количество статей
2727
Исследования

Антимикробная терапия острого цистита в условиях роста антибиотикорезистености уропатогенов к фторхинолонам

Рафальский В.В. (д.м.н., проф.), ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия РОСЗДРАВА
Галкин В.В., ОГУЗ Калужская областная больница
Довгань Е.В., ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия РОСЗДРАВА
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Известно, что инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают второе место по частоте обращений пациентов в амбулаторные лечебные учреждения после инфекций респираторного тракта. 

Самой распространенной формой ИМП является острый цистит (ОЦ), заболеваемость которым среди женщин 18–40 лет достигает 500–700 случаев на 1000 человек в год [1].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания мочевыводящих путей, цистит, антимикробные препараты, урология
Известно, что инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают второе место по частоте обращений пациентов в амбулаторные лечебные учреждения после инфекций респираторного тракта. 

Самой распространенной формой ИМП является острый цистит (ОЦ), заболеваемость которым среди женщин 18–40 лет достигает 500–700 случаев на 1000 человек в год [1].

Социально-экономическое значение острого цистита обусловлено не только его широкой распространенностью, но и прямыми и непрямыми затратами на лечение, а также снижением качества жизни пациенток. Установлено, что около 15% всех назначений антимикробных препаратов в амбулаторных условиях – это назначения по поводу ИМП [2]. В США ежегодно расходуется более 1 млрд долларов на терапию ИМП [3]. Рациональный выбор антибактериальной терапии во многом определяет эффективность лечения ОЦ, приводит к быстрому исчезновению клинических и лабораторных симптомов заболевания и снижает риск рецидивов цистита в последующем.

Наряду с фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами при выборе препарата для терапии ОЦ важно учитывать не только его стоимость, но и соотношение «затраты/эффективность», а также то обстоятельство, что лечение ОЦ проводят преимущественно в амбулаторных условиях. В связи с этим препарат для лечения данной инфекции должен обладать благоприятным профилем безопасности и выпускаться в пероральной форме. Помимо вышеперечисленного, препарат выбора для лечения ОЦ должен иметь удобный режим дозирования для приема 1 или 2 раза в сутки – это позволяет достигать высокой приверженности пациентов к терапии, что является важным фактором ее эффективности.

Одной из отличительных особенностей антимикробных препаратов является изменение их активности с течением времени, обусловленное формированием у микроорганизмов устойчивости к ним. На сегодняшний день во многих странах отмечается рост резистентности уропатогенных микроорганизмов к фторхинолонам – препаратам выбора при лечении ОЦ. Так, по данным различных авторов, в США распространенность фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенной Escherichia coli, выделенных от амбулаторных пациентов, варьирует в пределах 6,8–25,4% [4]. В ряде европейских стран наблюдается высокая распространенность штаммов уропатогенной E.coli, устойчивых к фторхинолонам, например, в Италии и Великобритании она составляет 11,7% и 9,3%, соответственно [5]. Высокая распространенность фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенной E.coli зарегистрирована в Индии (31%) и Японии (26,4%) [6].

Тенденция роста резистентности уропатогенов к фторхинолонам, наблюдаемая в зарубежных странах, характерна и для некоторых регионов РФ. В ряде областей Центрального федерального округа к ципрофлоксацину устойчивы 10% выделенных штаммов уропатогенной E.coli [7]. В исследовании V. Vorobieva (2007) было показано, что в Архангельской области распространенность фторхинолонрезистентных штаммов уропатогенной E.coli, выделенных от амбулаторных пациентов с ИМП, составляет 17% (табл. 1) [8]. Высокий уровень резистентности основных уропатогенных микроорганизмов к фторхинолонам вызывает необходимость поиска альтернативных препаратов для терапии ИМП.

На сегодняшний день одной из перспективных групп антибиотиков для терапии ИМП являются цефалоспорины III поколения, которые обладают высокой активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей амбулаторных ИМП – представителей семейства Enterobacteriacea. Антибиотики данной группы включены в большинство международных и национальных рекомендаций по лечению ИМП, а в ряде случаев они являются препаратами выбора [9]. Значительного роста резистентности внебольничных уропатогенов к цефалоспоринам III поколения не наблюдается, в отличие от фторхинолонов. Резистентность уропатогенной E.coli к цефиксиму в Европе варьирует в пределах 2,6–4,2% [10]. Низкий уровень резистентности к цефиксиму штаммов уропатогенной E.coli, выделенных от пациентов с неосложненными ИМП, был выявлен в исследовании отечественных ученых [7]. Так было показано, что МПК90 (минимальная подавляющая концентрация для 90% бактерий) для цефиксима составила 0,5 мг/л, МПК50  – 0,125  мг/л. (табл. 2). Также было установлено, что у пациентов с неосложненными ИМП не выделено ни одного штамма, резистентного к цефиксиму. Доля умеренно резистентных штаммов была низкой и составила 1,1% от общего количества исследованных бактерий (один штамм) (табл. 2).

Следует отметить, что наиболее существенной угрозой для широкого применения цефалоспоринов III поколения при лечении ИМП может стать распространение штаммов грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Обзор данных зарубежной литературы позволяет сделать вывод о невысокой частоте выделения продуцентов БЛРС у пациентов с неосложненными ИМП – от 1,7% в Испании до 7% в Гон-Конге [11]. По данным многоцентрового исследования UTIAP-III (2005 г.), в котором не было выявлено штаммов E.coli со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам II и III поколений, можно судить об отсутствии и крайне невысоком уровне продуцентов БЛРС при внебольничных неосложненных ИМП в России [12]. Правомерность этого заключения подтверждают данные исследования ARESC, в ходе которого установлено, что в настоящее время в Европе распространенность штаммов уропатогенной E.coli, продуцирующих БЛРС, составляет 1,7% [13].

Рациональный выбор препарата для терапии ИМП не может осуществляться без учета его фармакокинетических особенностей. Прежде всего, он должен обеспечивать высокие концентрации действующего вещества в моче, тканях и органах мочевого тракта [14]. На сегодняшний день количество пероральных препаратов, обладающих приемлемыми фармакокинетическими параметрами, ограничено. Для лечения ИМП наиболее подходящими являются амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин, фторхинолоны с высокой почечной экскрецией (ципро-, офло-, пефло-, левофлоксацин), пероральные цефалоспорины III (цефиксим, цефтибутен), фосфомицина трометамол. В таблице 3 представлены основные фармакокинетические параметры антибиотиков для перорального приема [15].

Из представленных пероральных β-лактамных антибиотиков лишь цефиксим и цефтибутен могут назначаться 1 раз в сутки, что в большинстве случаев позволяет достигнуть высокой комплаентности при лечении ИМП. Цефиксим создает высокие концентрации в моче, достигающие 164 мг/л (табл. 4) [16], и обладает наиболее длительным из пероральных цефалоспоринов III поколения периодом полувыведения (3,5 ч); наряду с этим уропатогены in vitro сохраняют высокую чувствительность к цефиксиму [7]. Следует отметить, что в серии клинических исследований была продемонстрирована высокая (> 90%) микробиологическая и клиническая эффективность цефиксима, назначаемого в дозе 400 мг 1 раз в сутки при лечении неосложненных ИМП [17]. Рациональный выбор антибиотика для терапии ИМП невозможен без оценки данных клинических исследований. Так, было показано, что наибольшей микробиологической эффективностью в лечении неосложненных ИМП среди β-лактамных антибиотиков обладают цефиксим и ко-амоксиклав (табл. 4).

Нами проведено сравнение безопасности и эффективности коротких курсов перорального цефалоспорина цефиксима (Супракс, «Гедеон Рихтер», Венгрия) и ципрофлоксацина (Ципролет, «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд», Индия) при остром неосложненном цистите (ОНЦ). Проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование, в котором участвовали женщины в возрасте 18-55 лет с клиническими проявлениями ОНЦ и бактериологическим подтверждением инфекции (микробное число > 105 КОЕ/мл). Пациенты, соответствующие критериям включения, были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы. Пациенты 1-й группы получали цефиксим в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, пациенты 2-й группы – ципрофлоксацин в дозе 250 мг на первом этапе (до проведения промежуточного статистического анализа) и 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на втором этапе (после проведения промежуточного статистического анализа). На 2-м (8-й день) и 3-м (28-й день) визите пациентам проводили физикальное исследование, оценивали жалобы, сведения о нежелательных явлениях, выполняли общеклинический и бактериологический анализы мочи. Бактериологическое исследование мочи проводили с использованием тест-системы Uricult TrioTM (Orion Diagnostica, Финляндия).

Всего в исследование было включено 104 пациента, из них 49 рандомизированы в группу 1 (терапия цефиксимом), 55 в группу 2 (терапия ципрофлоксацином). В рамках исследования проводился промежуточный статистический анализ сравнительной бактериологической эффективности изучаемых режимов терапии после достижения популяции включенных пациентов в количестве 42 человек. В ходе этого анализа достоверно установлена более низкая бактериологическая эффективность ципрофлоксацина 250 мг 2 раза в сутки по сравнению с таковой цефиксима 400 мг 1 раз в сутки. Частота эрадикации составила соответственно 55,6% и 100% в группах пациентов, получавших ципрофлоксацин и цефиксим, различия были статистически достоверны (p < 0,05). В связи с выявлением низкой микробиологической эффективности терапии ОНЦ ципрофлоксацином в стандартной дозе 250 мг 2 раза в сутки и достоверных различий в ранней микробиологической эффективности препаратов было принято решение увеличить разовую дозу ципрофлоксацина до 500 мг.

Выздоровление (полное исчезновение всех симптомов, регистрируемых на 1-м визите, ко 2-му визиту) наблюдалось у 55,1% пациентов 1-й группы (цефиксим 400 мг) и у 37,3% пациентов 2-й группы (ципрофлоксацин 250-500 мг) (p = 0,96), а улучшение – в 75,5% и 58,1%, соответственно (p = 0,08) (рис. 1). Эрадикация возбудителя (элиминация возбудителя, выделенного во время 1-го визита, при проведении исследования во время 2-го визита в отсутствии других клинически значимых возбудителей) отмечалась у 95,9% пациентов 1-й группы и 66% пациентов 2-й группы (разница статистически достоверна, p = 0,0002) (рис. 2). Отдаленные результаты терапии при бактериологической оценке не различались – стойкий бактериологический ответ у пациенток с эрадикацией возбудителя отмечался в 100% в обеих группах.

В ходе исследования зафиксировано 2 случая нежелательных явлений в виде бактериального вагиноза у пациенток, получавших цефиксим, и 11 случаев в группе пациенток, получавших ципрофлоксацин, – в виде крапивницы, диареи (n = 7), бактериального вагиноза (n = 2) и пиелонефрита (p = 0,02). Реакции, которые исследователи связывают с приемом препарата, послужили причиной отмены ципрофлоксацина (в случае возникновения крапивницы), а также госпитализации пациента в стационар (пиелонефрит). В нашем исследовании была выявлена неожиданно невысокая микробиологическая эффективность ципрофлоксацина, назначаемого в дозе 250 мг 2 раза в сутки, в лечении ОНЦ – частота эрадикации уропатогенов составила 55,6% против 100% при терапии цефиксимом. В связи с этим после проведения промежуточного статистистического анализа было принято решение о повышении дозы ципрофлоксацина в два раза. Таким образом, пациенты с рандомизационного номера 43 и далее получали ципрофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Длительность курса терапии осталась без изменений. 

Аналогичные данные о недостаточно высокой эффективности ципрофлоксацина при ИМП были получены в ряде других исследований. В одном из них было показано, что микробиологическая эффективность ципрофлоксацина, назначаемого в дозировке 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток, при лечении неосложненной ИМП составляла 78%, что обусловлено высокой частотой встречаемости штаммов фторхинолонорезистентной E.coli, выявленной у 59% пациентов [26]. Следует отметить, что в настоящее время чувствительность уропатогенных микроорганизмов к фторхинолонам значительно варьирует в зависимости от региона (от 1,6% в Австрии до 4,2-12,9% в России) [5, 27, 28]. Нельзя исключить, что низкая эффективность ципрофлоксацина в нашем исследовании была обусловлена расширением распространенности уропатогенов, резистентных к фторхинолонам.

Необходимо учесть также тот факт, что в большинстве зарубежных исследований, в которых была отмечена высокая эффективность ципрофлоксацина, применялся оригинальный препарат. В нашем исследовании был использован наиболее распространенный в РФ генерик ципрофлоксацина [29]. Хотя формально считается, что оригинальный препарат и генерик (при условии их биоэквивалентности) не должны различаться по своей эффективности и безопасности, такой подход не лишен недостатков. Подтверждением тому являются требования проведения исследований клинической эквивалентности антибиотиков в ряде стран. Строго говоря, делать заключение о низкой эффективности ципрофлоксацина при лечении ОНЦ мы можем только по отношению к препарату конкретного производителя, использованному в нашем исследовании. Нельзя исключить, что эффективность оригинального ципрофлоксацина или генериков других производителей будет отличаться. Данные о высокой микробиологической эффективности цефиксима, полученные в нашем исследовании, согласуются с результатами зарубежных исследований, в которых было показано, что микробиологическая эффективность цефиксима, назначаемого при неосложненных ИМП в дозировке 400 мг 1 раз в сутки в течение 1–10 дней, варьирует в пределах 89,4–100% [24].


Заключение

В условиях роста устойчивости уропатогенной кишечной палочки к фторхинолонам отмечается снижение бактериологической эффективности ципрофлоксацина при ИМП. Назначение ципрофлоксацина в дозировке 250 и 500 мг 2 раза в сутки позволяет достичь эрадикации только в 55,6% и 66% случаев соответственно. В то же время назначение цефиксима в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней является эффективным и безопасным режимом терапии ОНЦ, позволяющим в 95,9% случаев достичь эрадикации патогена, что сопровождается стойким бактериологическим ответом (отсутствием рецидива и реинфекции на 28-й день после завершения терапии у всех пациентов).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания мочевыводящих путей, цистит, антимикробные препараты, урология

1. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И., Страчунский Л.С., Рафальский В.В. и др. Антибактериальная терапия неосложненного острого цистита и пиелонефрита у взрослых. пособие для врачей // клиническая микро- биология и антимикробная химиотерапия. 2000. № 1. с. 69-76.
2. Nicolle L. Epidemiology of urinary tract infections // Clinical Microbiology Newsletter. 2002. № 24. С. 135-140.
3. Grabe M., Bjerklund-Johansen T., Botto H., Naber K., Bishop M. Guidelines on urological infections. European Association of Urology, 2010.
4. Zhanel G.G., Hisanaga T.L., Laing N.M., DeCorby M.R., Nichol K.A., Weshnoweski B., Johnson J., Noreddin A., Low D.E., Karlowsky J.A., Hoban D.J. Antibiotic resistance in escherichia coli outpatient urinary isolates: Final results from the north american urinary tract infection collaborative alliance (nautica) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. № 27. С. 468-475.
5. Naber K.G., Schito G., Botto H., Palou J., Mazzei T. Surveillance study in europe and brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (aresc): Implications for empiric therapy // Eur. Urol. 2008. № 54. С. 1164-1178.
6. Mathai E., Chandy S., Th omas K., Antoniswamy B., Joseph I., Mathai M., Sorensen T.L., Holloway K. Antimicrobial resistance surveillance among commensal escherichia coli in rural and urban areas in Southern India // Trop. Med. Int. Health. 2008. № 13. С. 41-45.
7. Рафальский В.В., Белокрысенко С.С., Малев И.В. и соавт. чувствитель- ность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в российской федерации к пероральному цефлоспорину III поколения цефиксиму // лечащий врач. 2008. № 8. С. 27-29.
8. Vorobieva V., Semenova N., Haldorsen B.C., Aasnaes B., Naseer U., Simonsen G., Sundsfj ord A. Clinical urinary tract isolates of enterobacteriaceae in the Arkhangelsk region, Russia: Antimicrobial resistance profi les and characterization of esbl-strains. 17th ECCMID/ 25th ICC March 31- April 3, 2007, Munich, Germany. 2007.
9. Andes D.R., Craig W.A. Cephalosporins. In: Infectious diseases. Eds. Cohen J., Powderly W.G. London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto, 2004. P. 294-307.
10. Hummers-Pradier E., Koch M., Ohse A.M., Heizmann W.R., Kochen M.M. Antibiotic resistance of urinary pathogens in female general practice patients // Scandinavian journal of infectious diseases. 2005. № 37. р. 256- 261.
11. Calbo E., Romani V., Xercavins M., Gomez L., Vidal C.G., Quintana S., Vila J., Garau J. Risk factors for community-onset urinary tract infections due to escherichia coli harboring extended-spectrum betalactamases // J. Antimicrob. Chemother. 2006. № 57. р. 780-783.
12. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А., Валенская В.С. и др. резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в россии // урология. 2006. № 5. С. 34-37.
13. Schito G.C., Naber K.G., Botto H., Palou J., Mazzei T., Gualco L., Marchese A. Th e ARESC study: An international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections // Int. J. Antimicrob. Agents. 2009. № 34. р. 407-413
14. Naber K., Bjerklund-Johansen T., Bishop M. Eau guidelines for the management of urinary and male genital tract infections: European Association of Urology, 2006.
15. Lin C., Lim J., Radwanski E., Marco A., Aff rime M. Pharmacokinetics and dose proportionality of ceft ibuten in men // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. № 39. р. 359-361.
16. Faulkner R.D., Bohaychuk W., Desjardings R.E., Look Z.M., Haynes J.D. et al. Pharmacokinetics of cefi xime aft er once-a-day and twice-a-day dosing to steady state // Journal of Clinical Pharmacology. 1987. № 27. р. 807-812.
17. Iravani A., Richard G., Johnson D., Bryant A. A double-blinding, multicenter comparative study of the safety and effi cacy of cefi xime versus amoxicillin in the treatment of acute urinary tract infections in adult patient // American Journal of Medicine. 1988. № 85. р. 17-25.
18. Raz R., Rottensterich E., Boger S., Potasman I. Comparison of single-dose administration and three-day course of amoxicillin with those of clavulanic acid for treatment of uncomplicated urinary tract infection in women // Antimicrob. Agents Chemother. 1991. № 35. р. 1688-1690.
19. Iravani A., Richard G.A. Amoxicillin-clavulanic acid versus cefaclor in the treatment of urinary tract infections and their eff ects on the urogenital and rectal fl ora // Antimicrob. Agents Chemother. 1986. № 29. р. 107-111.
20. Hooton T.M., Scholes D., Gupta K., Stapleton A.E., Roberts P.L., Stamm W.E. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: A randomized trial // JAMA. 2005. № 293. р. 949-955.
21. Williams K.J., Hebblethwaite E.M., Brown G.W., Cox D.M., Plested S.J. Cefuroxime axetil in the treatment of uncomplicated uti: A comparison with cefaclor and augmentin // Drugs Exp. Clin. Res. 1987. № 13. р. 95-99.
22. Naber K.G., Koch E.M. Cefuroxime axetil versus ofl oxacin for short-term therapy of acute uncomplicated lower urinary tract infections in women // Infection. 1993. № 21. р. 34-39.
23. Levenstein J., Summerfi eld P.J., Fourie S., Brink G., Michaelides B., Murray E., Naidoo N. Comparison of cefi xime and co-trimoxazole in acute uncomplicated urinary tract infection. A double-blind general practice study // South African medical journal (Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde). 1986. № 70. р. 455-460.
24. Asbach H.W. Single dose oral administration of cefi xime 400 mg in the treatment of acute uncomplicated cystitis and gonorrhoea // Drugs. 1991. № 42. р. 10-13.
25. Stein G.E., Christensen S., Mummaw N. Treatment of acute uncomplicated urinary tract infection with ceft ibuten // Infection. 1991. № 19. р. 124- 126.
26. Ceran N., Mert D., Kocdogan F.Y., Erdem I., Adalati R., Ozyurek S., Goktas P. A randomized comparative study of single-dose fosfomycin and 5-day ciprofl oxacin in female patients with uncomplicated lower urinary tract infections // J. Infect. Chemother.
27. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Бабкин П.А., Валенская В.С., Габбасова Л.А., Дмитриева О.Б., Емельянова И.В., Крупин В.Н., Малев И.В., Петров С.Б., Рохликов И.М., Фурлетова Н.М., Хайрул- лов А.С. резистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в россии // урология. 2006. С. 34-37.
28. Рафальский В.В., Белокрысенко С.С., Малев И.В., Деревицкий А.В., Галкин В.В., Остроумова М.В., Ляхова О.А. чувствительность воз- будителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в россий- ской федерации к пероральному цефалоспорину III поколения це- фиксиму // лечащий врач. 2008. С. 27-29.
29. URL: http://www.biorf.ru/catalog.aspx?cat_id=394&d_no=1593, 2010.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?