Аденурик (фебуксостат) в лечении подагрического артрита: акцент на эффективности и профиле безопасности

Синтез, промежуточные и конечные этапы окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, контролируемые ксантиноксидазой

Подагра – хроническое системное метаболическое заболевание. Патология вызвана нарушением пуринового обмена, что приводит к гиперурикемии. Основными клиническими проявлениями заболевания являются острый артрит и тофусы.

В течение длительного периода времени возможности терапии подагры были ограничены. Лечение преимущественно сводилось к купированию основных симптомов.

Первый патогенетический препарат – аллопуринол появился только 50 лет назад. Аллопуринол оказывает уратснижающий эффект, что достигается ингибированием ксантиноксидазы. До недавнего времени это был единственный препарат с указанным механизмом действия, способный полностью контролировать заболевание. Не случайно он признан основным лекарственным средством при подагре.

Однако аллопуринол, как любой другой препарат, имеет противопоказания к применению, побочные эффекты и свое терапевтическое окно. Это необходимо учитывать, особенно в условиях изменившейся стратегии лечения – контроль уровня мочевой кислоты в течение всей жизни, что позволит предотвратить приступы артрита [1, 2]. В ряде случаев альтернативой аллопуринолу может стать фебуксостат (Аденурик®).

Причины развития

Среди причин, приводящих к накоплению уратов в организме, прежде всего указывают повышение биосинтеза мочевой кислоты и снижение ее экскреции почками.

В норме в организме содержится 1000 мг мочевой кислоты при скорости обновления 650 мг/сут. Ее источником являются пуриновые соединения, поступающие с пищей, а также образующиеся в организме в процессе обмена нуклеотидов. Мочевая кислота образуется из гуанина и ксантина под влиянием ксантиноксидазы. Этот процесс происходит преимущественно в печени. Синтез и катаболизм пуринов контролируются системой ферментных реакций. Синтез, промежуточные и конечные этапы окисления гипоксантина до ксантина и далее до мочевой кислоты представлены на рисунке [3, 4].

Нарушение одного из этапов обмена пуринов приводит к избыточному содержанию мочевой кислоты в сыворотке крови – гиперурикемии [4].

В организме мочевая кислота представлена в форме урата натрия. Именно урат натрия выводится почками и откладывается в тканях. Необходимо отметить, что патогенетическое значение имеют лишь отложения мочевой кислоты в виде кристаллов. Растворенная мочевая кислота не оказывает повреждающего воздействия на организм. Растворимость мочевой кислоты зависит от рН мочи. Так, при снижении рН до 5,75 она становится недиссоциированной.

У большинства пациентов с подагрой нарушена экскреция не только мочевой кислоты, но и ее предшественников. Об этом свидетельствует тот факт, что у страдающих подагрой уровень гипоксантина и ксантина повышен в плазме крови и снижен в моче [5]. Кроме того, выявлена положительная корреляция между почечным клиренсом мочевой кислоты, гипоксантином и ксантином.

Патогенетическое лечение

Выбор терапии при подагре представляет сложную задачу. Важно обеспечить непрерывное, длительное, часто пожизненное применение соответствующих препаратов [6].

Как было отмечено ранее, уратснижающие препараты влияют на продукцию мочевой кислоты посредством воздействия на ксантиндегидрогеназу. Данный фермент участвует в расщеплении пуринов: оксидации гипоксантина до ксантина, а ксантина до мочевой кислоты [7].

Первым ингибитором ксантиндегидрогеназы, который применяли для коррекции гиперурикемии при подагре, стал аллопуринол. Однако на фоне его использования отмечались серьезные побочные эффекты. Речь, в частности, идет об аллергических реакциях (зуде, кожных высыпаниях, отеке Квинке, васкулите), диспептических явлениях, повышении температуры тела, острой почечной недостаточности, агранулоцитозе, синдроме Стивенса – Джонсона.

Аллопуринол противопоказан лицам с выраженными нарушениями функции печени, гемохроматозом, беременным, детям. Исключение составляют пациенты со злокачественными новообразованиями [8].

Получены также данные о клинически значимых лекарственных взаимодействиях аллопуринола. Так, сочетанное применение аллопуринола и циклофосфамида может приводить к cупрессии костного мозга. Одновременный прием аллопуринола и ампициллина ассоциируется с увеличением частоты кожных высыпаний.

Кроме того, у ряда пациентов с подагрой аллопуринол может быть неэффективен даже при назначении в максимальных дозах [7–9].

Сказанное выше стало основанием для разработки новых патогенетических препаратов.

В 1998 г. в лаборатории Teijin (Япония) был синтезирован фебуксостат [10]. В апреле 2008 г. препарат одобрен экспертами Европейской антиревматической лиги и ему было присвоено торговое название Аденурик® (Adenuric®). В феврале 2009 г. Аденурик® был выведен на фармацевтический рынок США. Препарат рекомендован больным подагрой, у которых аллопуринол оказался неэффективным или имелись противопоказания к его применению [10, 11]. В 2017 г. Аденурик® прошел регистрацию в Российской Федерации.

Аденурик® (фебуксостат) – мощный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Его константа ингибирования in vitro составляет < 1 нМ. Фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. Это достигается за счет образования высокоаффинных связей. Аллопуринол связывается только с одной формой фермента, и эта связь значительно слабее. Кроме того, фебуксостат в отличие от аллопуринола практически не влияет на активность других ферментов пуринового и пиримидинового метаболизма [11–13].

После приема Аденурик® абсорбируется быстро и в большом объеме – от 82 до 86%. При этом на скорость всасывания и показатели концентрации вещества в плазме крови не влияет как прием пищи, так и одновременное применение антацидов.

Период полувыведения Аденурика составляет от пяти до восьми часов и зависит от дозы. До 50% препарата выводится с мочой в связанном виде [13].

Связывание активного вещества препарата с белками крови составляет практически 100%.

Метаболизм осуществляется преимущественно в гепатоцитах благодаря связыванию с глюкуронозилтрансфе­­разой и в незначительной степени с цитохромом Р450.

Фармакокинетика фебуксостата не изменяется у пациентов с легкой или средней степенью почечной дисфункции.

Начальная терапевтическая доза препарата Аденурик® составляет 80 мг/сут. Если в течение месяца уровень мочевой кислоты в крови не снизился до целевых значений (˂ 0,360 ммоль/л), дозу увеличивают до 120 мг/сут. Важно отметить, что лечение фебуксостатом в отличие от приема аллопуринола не приводит к прогрессированию хронической болезни почек, поэтому титрации дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Противопоказаниями для назначения Аденурика являются индивидуальная непереносимость активного вещества или любого из вспомогательных, а также хроническая сердечная недостаточность. Из побочных реакций такой терапии следует отметить головокружение, тошноту, диарею, головную боль.

Терапевтический эффект наступает через четыре-пять недель, полное нивелирование симптомов подагры – через три-четыре месяца.

Лекарственное взаимодействие Аденурика клинически незначимо. Ибупрофен и варфарин не снижают способность фебуксостата связываться с белками плазмы [3]. Взаимодействие фебуксостата с колхицином, напроксеном, индометацином не зарегистрировано [7]. Одновременный прием фебуксостата 80 мг и гидрохлортиазида 50 мг в течение семи дней не влияет на фармакокинетику первого, однако приводит к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [8].

Исследование эффективности и безопасности

Эффективность и безопасность фебуксостата оценивались в исследованиях FACT, APEX и CONFIRMS, а также FOCUS и EXCEL.

Так, в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании фазы III FACT сравнивали эффективность и безопасность разных доз фебуксостата и аллопуринола. Длительность наблюдения составляла 52 недели, количество участников – 760 [14]. В исследование не включали больных, применявших антигипер­урикемические препараты, а также препараты, влияющие на уровень мочевой кислоты (азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиазидные диуретики, аспирин, салицилаты), преднизолон более 10 мг/сут, лиц, которым в течение последних трех месяцев была изменена заместительная гормональная или противозачаточная терапия. Причинами невключения в исследование также являлись ксантинурия в анамнезе, признаки почечной недостаточности (уровень креатинина в крови > 133 мкмоль/л, клиренс креатинина < 50 мл/мин), беременность и период лактации, индекс массы тела > 50 кг/м², заболевания печени, а также регулярный прием алкоголя > 14 условных единиц в неделю.

Большинство пациентов составляли мужчины, средний возраст – 50 лет, длительность подагры – около 12 лет.

У 24% больных диагностированы подкожные тофусы, у 16% – уролитиаз. Средний уровень мочевой кислоты достигал 583 мкмоль/л. Терапию аллопуринолом ранее получали 44% пациентов.

У 35% больных отмечалось легкое и умеренное нарушение почечной функции. У 44% участников зафиксирована артериальная гипертензия, у 34% – гиперлипидемия, у 10% – атеросклеротические кардиоваскулярные болезни, у 62% – ожирение (индекс массы тела ≥ 30 кг/м²).

Целевой уровень мочевой кислоты (< 360 мкмоль/л) в трех измерениях был достигнут у 53% принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, у 62% – фебуксостат в дозе 120 мг, у 21% – аллопуринол в дозе 300 мг (p < 0,001 при сопоставлении фебуксостата в любой дозе с аллопуринолом).

В первые восемь недель для предупреждения развития острых приступов артрита пациенты получали напроксен или колхицин. Необходимо отметить, что в группе фебуксостата 120 мг количество обострений было выше (р < 0,001). Они могли быть обусловлены более выраженным снижением уровня мочевой кислоты.

К концу исследования во всех группах отмечалось сокращение частоты атак артрита. Важно подчеркнуть, что острый артрит реже развивался у пациентов, достигавших целевого уровня мочевой кислоты, чем у больных с более высокими ее значениями, – 6 и 14% соответственно (р = 0,005).

У всех пациентов также зафиксировано уменьшение количества и размера тофусов.

Частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах. Лечение из-за развития побочных реакций и обострения артрита прекратили 88 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, 98 получавших фебуксостат в дозе 120 мг и 66 пациентов, принимавших аллопуринол. Наиболее часто отмечалось повышение уровня трансаминаз: у пяти пациентов из группы фебуксостата 80 мг, у семи – из группы фебуксостата 120 мг и у одного пациента из группы аллопуринола (р = 0,04 при сопоставлении данных двух последних групп).

Таким образом, фебуксостат оказался эффективнее аллопуринола при сопоставимой безопасности.

В другом крупном исследовании фазы III APEX оценивали эффективность и безопасность разных доз фебуксостата по сравнению с плацебо и аллопуринолом [15]. В нем приняли участие 1067 пациентов с подагрой. Уровень мочевой кислоты у больных превышал 480 мкмоль/л. В исследование также были включены 40 лиц с умеренными нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина – от 1,6 до 2,0 мг/дл).

Пациентов рандомизировали на несколько групп терапии: плацебо, фебуксостат в дозах 80, 120 и 240 мг или аллопуринол. Длительность лечения составляла 28 недель. В группах фебуксостата коррекции дозы в зависимости от функции почек не проводилось. В группах аллопуринола доза препарата определялась исходя из уровня креатинина. Так, при значениях креатинина ≤ 1,5 мг/дл препарат назначали в дозе 300 мг/сут, от 1,6 до 2,0 мг/дл – 100 мг/сут.

В группах фебуксостата 80, 120, 240 мг, аллопуринола 300, 100 мг и плацебо при последующих трех визитах целевой уровень мочевой кислоты был достигнут у 48, 65, 69, 22 и 0% пациентов соответственно (p < 0,05 для всех групп фебуксостата по сравнению с группами аллопуринола и плацебо). Среди пациентов с умеренным нарушением функции почек таковых было 44, 45, 60, 0 и 0% соответственно.

К концу исследования целевой уровень мочевой кислоты отмечен у 76–94% получавших фебуксостат (в зависимости от дозы) и только у 41 и 1% принимавших аллопуринол и плацебо (p < 0,05 для всех групп фебуксостата по сравнению с группами аллопуринола и плацебо).

Частота и спектр нежелательных явлений в группах терапии не различались. У пациентов с нарушением функции почек прием фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышала рекомендованную максимальную суточную дозу) не приводил к увеличению частоты побочных эффектов. Авторы исследования сделали вывод, что фебуксостат превосходит аллопуринол и плацебо по способности снижать и поддерживать уровень мочевой кислоты, а также хорошо переносится в любой дозе.     

Продолжением исследований FACT и APEX стало исследование EXCEL [16]. В нем приняли участие 1086 пациентов с подагрой, завершивших исследования FACT и APEX. Длительность предварительного приема фебуксостата 80 мг составляла 492 дня, 120 мг – 428 дней, аллопуринола 300, 100 мг (в зависимости от почечной функции) – 271 день.

В первый год лечения частота приступов артрита в среднем достигла 1,4, 1,72 и 1,49 соответственно. Во второй год зафиксировано многократное снижение количества таких случаев: на фоне приема аллопуринола – 0,11, фебуксостата 80 мг – 0,19, фебуксостата 120 мг – 0,0.

Нежелательные явления возникали редко и еще реже служили причиной отмены препаратов.

В 2008 г. на заседании Американской коллегии ревматологов были представлены результаты 26-недельного мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования фазы III CONFIRMS, в котором сравнивали эффективность и безопасность фебуксостата и аллопуринола у 2269 больных подагрой [17]. Пациенты получали фебуксостат 40 или 80 мг/сут либо аллопуринол 200 или 300 мг/сут (в зависимости от функции почек). В частности, больные со скоростью клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73м² принимали аллопуринол в дозе 200 мг.

Средний уровень мочевой кислоты составлял 9,6 мг/дл. У 1483 больных диагностировано нарушение функции почек.

На фоне лечения достижение нормоурикемии (сывороточный уровень мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл) зафиксировано у 45% пациентов группы аллопуринола 300 мг и фебуксостата 40 мг. Среди получавших фебуксостат в дозе 80 мг таковых было 67%.

Аналогичные результаты зафиксированы и у пациентов с почечной недостаточностью. Так, целевого уровня мочевой кислоты достигли 72% получавших фебуксостат в дозе 80 мг. В группах фебуксостата 40 мг и аллопуринола таких больных было 50 и 42% соответственно.

Не получено статистически достоверных различий между группами в отношении частоты развития побочных эффектов, в том числе сердечно-сосудистых катастроф. По одному летальному исходу зарегистрировано в каждой группе фебуксостата и три – в группе аллопуринола.

Таким образом, результаты исследования CONFIRMS подтвердили данные исследований FACT и APEX: фебуксостат эффективнее аллопуринола в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Особый интерес представляют результаты исследования FOCUS [18]. В течение четырех лет 61 больной подагрой получал лечение фебуксостатом.

В первый год терапии целевой уровень мочевой кислоты был достигнут в 78% случаев, во второй – в 76%, в третий – в 84%, в четвертый – в 90% случаев. Кроме того, в течение первых двух лет наблюдалось снижение потребности в противовоспалительной терапии обострений.

Через четыре года у 20 из 26 больных с тофусами констатировано их полное рассасывание.

FOCUS – наиболее длительное исследование, доказавшее эффективность фебуксостата в отношении основных проявлений подагры – гиперурикемии, артритов и тофусов.

Необходимо отметить, что результаты исследований фазы III и данные постмаркетингового использования фебуксостата стали основанием предположить, что данная терапия способна повышать сердечно-сосудистый риск. Так, в объединенных исследованиях FACT и APEX частота инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистого заболевания в группе фебуксостата была выше. Однако эти результаты не получили статистической значимости и не были подтверждены в исследовании CONFIRMS. Тем не менее в Европе фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам с ишемической болезнью сердца или хронической сердечной недостаточностью.

Дополнительные эффекты

Фебуксостат способен воздействовать на инсулинорезистентность, экспрессию высокочувствительного С-реактивного белка, что немаловажно для лечения такого метаболического заболевания, как подагра. Данные эффекты были выявлены J. Meng и соавт. [19]. Основную группу в исследовании составили 42 пациента с подагрой, контрольную – 20 лиц соответствующего возраста и пола.

У включенных в исследование определяли уровень инсулина, глюкозы натощак и высокочувствительного С-реактивного белка. Выраженность инсулинорезистентности оценивали с помощью индекса HOMA-IR.

В основной группе выявлены более высокие показатели мочевой кислоты, инсулина, индекса HOMA-IR и высокочувствительного С-реактивного белка, чем в группе контроля (р < 0,05).

После четырех, 12 и 24 недель лечения фебуксостатом концентрация мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка оказалась существенно ниже исходной (р < 0,05).

Уровень инсулина и значения индекса HOMA-IR незначительно снизились через четыре недели терапии и значительно – через 12 и 24 недель.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с подагрой фебуксостат не только эффективно контролирует уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, но и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Заключение

В настоящее время фебуксостат под торговым названием Adenuric® одобрен экспертами Европейского агентства лекарственных средств. Препарат показан для лечения пациентов с хронической гиперурикемией, при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита.

Фебуксостат (Аденурик®) превосходит аллопуринол в отношении снижения уровня мочевой кислоты. Кроме того, он обладает хорошим профилем безопасности и лучшей переносимостью.

Немаловажно, что при лечении препаратом Аденурик® не требуется коррекция дозы у пациентов пожилого возраста. Данное лекарственное средство не противопоказано лицам с хронической почечной недостаточностью.

Многочисленные научные и клинические данные позволяют рекомендовать препарат Аденурик® для эффективной терапии подагрического артрита.