количество статей
4350
вход
Медицинский форум

Актуальные вопросы гиперпролактинемии в гинекологической практике. Репродуктивное здоровье женщины. Эндокринный фактор

Медфорум
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №5-6. 2010 | 2010
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
9–11 сентября 2010 года в г. Сочи состоялся общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». В рамках мероприятия прошел ряд симпозиумов, посвященных различным вопросам репродуктивного здоровья женщины. В частности, были освещены эндокринные нарушения, негативно влияющие на женскую репродуктивную систему, в докладах М.Б. Хамошиной, д.м.н., профессора кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, и Е.Н. Андреевой, д.м.н., профессора кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета, заведующей отделением эндокринной гинекологии ФГУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздравсоцразвития РФ.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: репродуктивное здоровье, дисфункция, гиперпролактинемия, инфаркт миокарда, хирургические вмешательства, простатит, цирроз, домперидон
9–11 сентября 2010 года в г. Сочи состоялся общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии». В рамках мероприятия прошел ряд симпозиумов, посвященных различным вопросам репродуктивного здоровья женщины. В частности, были освещены эндокринные нарушения, негативно влияющие на женскую репродуктивную систему, в докладах М.Б. Хамошиной, д.м.н., профессора кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, и Е.Н. Андреевой, д.м.н., профессора кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета, заведующей отделением эндокринной гинекологии ФГУ «Эндокринологический Научный Центр» Минздравсоцразвития РФ.
М.Б. Хамошина, д.м.н., профессор
М.Б. Хамошина, д.м.н., профессор
Регистрация гостей мероприятия
Регистрация гостей мероприятия
Е.Н. Андреева,  М.Б. Хамошина
Е.Н. Андреева, М.Б. Хамошина
Слушатели на симпозиуме
Слушатели на симпозиуме
Е.Н. Андреева, д.м.н., профессор
Е.Н. Андреева, д.м.н., профессор
Рис. 1. Исход беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом
Рис. 1. Исход беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом

Актуальные вопросы гиперпролактинемии в гинекологической практике

Гиперпролактинемия – одно из наиболее частых проявлений гипоталамо-гипофизарной дисфункции.

Повышение содержания пролактина имеет различную этиологию, но все его варианты могут быть разделены на три основные категории: физиологическую, патологическую и фармакологическую (ятрогенную) гиперпролактинемию. Секреция пролактина у человека имеет пульсирующий характер (около 10 пиков секреции в течение дня) с постоянным повышением во время сна, независимо от того, когда это происходит – днем или ночью. В связи с этим забор крови для определения уровня этого гормона следует проводить не менее чем через час после пробуждения. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста подъем пролактина наблюдается в периовуляторный период и в лютеиновую фазу цикла, поэтому для минимизации возможной ошибки целесообразно исследовать пролактин в середине первой фазы менструального цикла (5–8 день).

Во время беременности содержание пролактина значительно и прогрессивно возрастает (в десятки раз). Такая гиперпролактинемия является физиологической, поскольку основной функцией пролактина в этот период является подготовка молочных желез к лактации и приоритетной регуляции этой функции в послеродовом периоде. Исследовать уровень пролактина и ориентироваться на референтное значение во время беременности в широкой практике нецелесообразно, четких критериев нормы для этого показателя во время беременности на сегодняшний день нет. По той же причине контроль уровня пролактина во время беременности при наличии пролактин-секретирующей аденомы гипофиза также не оправдан, тем более что корреляции между уровнем пролактина и ростом опухоли до настоящего времени не обнаружено. Относительно информативным может быть лишь динамика его­ уровня. После родов базальная секреция пролактина быстро снижается в течение 3–4 недель до уровня, предшествующего беременности. При грудном вскармливании базальные уровни пролактина дольше остаются повышенными: акт сосания активирует афферентные нейрональные пути, вызывая увеличение секреции пролактина, длящееся около 30–45 минут после акта сосания. Со временем рефлекторный ответ нивелируется, и уровень пролактина между кормлениями возвращается к норме.

Помимо беременности, лактации и сна физиологическими причинами гиперпролактинемии являются различные стрессы (медицинские манипуляции, гипогликемия, острый инфаркт миокарда, половой акт, хирургические вмешательства). На секрецию пролактина существенно влияют различные фармакологические препараты, в том числе весьма распространенные (метоклопрамид, домперидон, различные антидепрессанты, эстрогены, опиаты и ряд других), что необходимо учитывать при выяснении причин повышенного содержания пролактина. Патологическими причинами гиперпролактинемии, наряду с пролактиномами и рядом других заболеваний гипофиза и гипоталамуса, могут служить первичный гипотиреоз (в 40% случаев), синдром поликистозных яичников (в 25–60% случаев), хронический простатит, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, рак шейки матки и ряд других состояний.

Основные клинические проявления гиперпролактинемии развиваются в результате влияния гиперпролактинемии на репродуктивную систему на различных ее уровнях, включая подавление выработки гонадотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе, с последующей потерей пульсирующего характера секреции и преовуляторного пика лютеинизирующего гормона на уровне гипофиза. На уровне яичников гиперпролактинемия приводит к блокаде фолликулогенеза, ингибируя ароматазную активность в клетках гранулезы, подавляя яичниковый стероидогенез, что в конечном итоге способствует развитию гипоэстрогении и ановуляции. Клинически у женщин это проявляется нарушением менструального цикла (по типу олиго-, аменореи), снижением либидо, галактореей и/или бесплодием.

Метаболические эффекты гиперпролактинемии разнообразны. В период лактации они направлены на ее поддержание и ответственны за качество молока: под влиянием пролактина увеличиваются всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и мобилизация его из костной ткани. Пролактин также оказывает прямое стимулирующее влияние на β-клетки поджелудочной железы (инсулин содействует синтезу белка и жира в молоке). Центральные эффекты пролактина определяют формирование материнского поведения и стимуляцию аппетита. Описанные выше механизмы, являющиеся целесообразными в период лактации, при хронической гиперпролактинемии ассоциированы с развитием остеопороза и инсулинорезистентности – у 40–60% пациентов с гиперпролактинемией имеет место ожирение различной степени.

При обнаружении повышенного уровня пролактина для исключения спонтанных и/или связанных со стрессом подъемов необходимо повторить анализ дважды в разные дни. Кроме того, следует исключить возможные причины симптоматической гиперпролактинемии путем уточнения анамнеза, общеклинического обследования, биохимического анализа крови, определения уровня ТТГ и исключения влияния фармакологических факторов. Также следует помнить о феномене макропролактинемии. Определение макропролактина целесообразно при отсутствии эффекта от условно адекватной терапии, а также у пациентов с незначительной гиперпролактинемией при отсутствии выраженной симптоматики.

В настоящее время методом выбора в лечении гиперпролактинемии является медикаментозная терапия агонистами дофамина. Для врачей акушеров-гинекологов наиболее актуален вопрос планирования и ведения беременности у пациенток с гиперпролактинемией. Когда женщина репродуктивного возраста впервые начинает прием агонистов дофамина, она должна быть информирована о том, что беременность может наступить незамедлительно (даже до восстановления менструального цикла). Восстановление овуляции и/или наступление беременности в течение полугода регистрируется у 52% пациенток с синдромом гиперпролактинемии при терапии агонистом дофамина I поколения – бромокриптином и у 72% пациенток – на фоне лечения агонистом дофамина III поколения – каберголином (Достинекс). При увеличении продолжительности терапии каберголином до 10 месяцев восстановление фертильности наблюдается уже у 90% больных. Аксиомой для врача является планирование беременности на фоне подтвержденной нормопролактинемии. Во время беременности угрозу для женщины представляет не сам по себе феномен увеличения пролактина, а риск роста опухоли. У больных с пролактиномами, в том числе микроаденомами гипофиза, терапия агонистами дофамина должна быть продолжена даже после достижения нормопролактинемии в поддерживающей дозировке в течение 12 месяцев, после чего на фоне лечения агонистами дофамина (бромокриптином и каберголином) разрешают зачатие. Сразу после установления диагноза беременности препараты отменяют. В настоящее время появились данные о безопасности применения каберголина до и во время беременности, но эти данные касаются только Достинекса. Возможность зачатия на фоне терапии бромокриптином и каберголином и отмены медикаментозной терапии при подтверждении беременности (то есть препараты не нужно отменять заранее) подтверждается актуальными в настоящее время  рекомендациями по диагностике и лечению пролактином Общества гипофизарных заболеваний (Guidelines of the Pituitary Soсiety for the diagnosis and management of prolactinomas)1.

Клиническое обследование пациенток с органической гиперпролактинемией в период беременности показано один раз в триместр, с обязательной оценкой полей зрения и состояния глазного дна во втором и третьем триместрах беременности. Риск роста опухоли не превышает 2–3%. Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) у лиц с микроаденомами целесообразно после родов. У больных с макропролактиномами риск роста опухоли выше (15–30%), поэтому необходимо добиться нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли и продолжать терапию агонистами дофамина в течение не менее 1–2 лет до зачатия. При наступлении беременности у таких пациенток необходимость медикаментозной терапии агонистами дофамина и МРТ определяется в индивидуальном порядке. Обязательным для этой группы больных являются ежемесячное клиническое обследование, исследование полей зрения и состояния глазного дна. При наличии признаков роста опухоли, сужении полей зрения показана медикаментозная терапия агонистами дофамина.

Дисгормональная гиперплазия молочных желез. Патогенетическая коррекция

Дисплазия молочной железы или фиброзно-кистозная мастопатия представляет собой группу гетерогенных заболеваний, характеризующихся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани молочной железы с нарушенным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. Согласно действующей в России клинико-рентгенологической классификации мастопатии, существуют диффузная и узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии. Диффузная форма в свою очередь делится на диффузную мастопатию с преобладанием кистозного компонента, диффузную мастопатию с преобладанием фиброзного компонента, диффузную мастопатию с преобладанием железистого компонента и смешанную форму. Причины возникновения заболеваний молочных желез у женщин самые разные – от отягощенной наследственности, эндокринных и острых воспалительных заболеваний до неблагоприятной экологической обстановки и отсутствия государственных программ ранней диагностики и профилактики заболеваний молочной железы. К неблагоприятным факторам репродуктивного анамнеза относятся раннее наступление менархе; позднее наступление менопаузы; отсутствие беременности и родов; прерывание беременности; отсутствие полноценной лактации. К неблагоприятным факторам гинекологического анамнеза относятся все прогестерон-дефицитные состояния и опухоли яичников. Такие эндокринные заболевания, как нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет типа 1 и 2, метаболический синдром, синдром поликистозных яичников и врожденная дисфункция коры надпочечников, также являются факторами риска диспластических заболеваний молочных желез. В формировании и развитии молочной железы участвует целый ряд гормонов. Самые известные – эстрогены, прогестерон и пролактин. Однако немаловажную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы играют также гормоны щитовидной железы; инсулин действует на клетки молочной железы опосредованно через инсулиноподобные факторы роста; кортизол способствует образованию рецепторов пролактина в молочных железах и стимулирует рост эпителиальных клеток в синергизме с пролактином.

Но решающая роль в заболевании молочных желез отводится прогестерон-дефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов (относительная или абсолютная гиперэстрогения) приводит к пролиферации эпителия альвеол, протоков, усилению активности фибробластов и вызывает пролиферацию соединительной ткани молочной железы. Остановимся на таких составляющих метаболического синдрома, как инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, которые являются факторами развития диспластических заболеваний молочных желез. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия характерны для сахарного диабета типа 2. Они приводят к стимуляции инсулиноподобных факторов роста, взаимодействию их с рецепторами IGF-I в тканях молочных желез, усилению процессов клеточной пролиферации и развитию мастопатии. А вот сахарный диабет типа 1 – это аутоиммунное заболевание. При длительно существующем сахарном диабете типа 1 в молочных железах развивается «диабетическая» мастопатия (склеротический лимфоцитарный лобулит), имеющая аутоиммунную природу. У пациенток, страдающих сахарным диабетом типа 1, выявляют «диабетическую» мастопатию в 70% случаев. Лечение мастопатии без компенсации основного заболевания (нормализации уровня сахара в крови) неэффективно. Для синдрома поликистозных яичников характерны два патогенетических механизма развития мастопатии. Первый механизм – ановуляция, которая приводит к относительной гиперэстрогении и прогестерон-дефицитным состояниям, стимуляции клеточной пролиферации в тканях органов-мишеней и, в конечном итоге, к мастопатии. Второй механизм – наличие инсулинорезистентности и гиперинсулинемии обусловливает развитие мастопатии по той же схеме, что и у больных сахарным диабетом типа 2. Клиническая картина мастопатии у эндокринологических больных не имеет специфических проявлений. В основном, это боли в молочных железах, усиливающиеся перед менструацией; боли различного характера, отдающие в подмышечную область, в плечо, утихающие после окончания менструации; в редких случаях нарушения сна; канцерофобия. Что касается щитовидной железы, изменения в молочной железе чаще всего происходят при гипотиреозе. Гипофункция щитовидной железы повышает риск возникновения дисплазий молочных желез по сравнению со здоровыми женщинами в 3,8 раза. Лечение больных должно проводиться с учетом возраста, формы заболевания, характера нарушений менструального цикла, заинтересованности в сохранении репродуктивной функции или, наоборот, необходимости контрацепции, наличия соответствующих эндокринных, гинекологических заболеваний или экстрагенитальной патологии. В лечении диффузной формы мастопатии следует обратить особое внимание на компенсацию основного заболевания, сочетанное применение витамино- и энзимотерапии, иммуномодулирующих средств, нейролептиков, фито- и гормонотерапии. При гормональной терапии мастопатии наиболее патогенетически обосновано применение препаратов гестагенового ряда. При оральном пути введения наименьшими побочными влияниями обладают натуральный прогестерон, синтетический гестаген дигидрогестерон, а также синтетические гестагены нового поколения – дезогестрел, гестоден, дроспиренон, входящие в состав оральных контрацептивов, а также гестагены с трансдермальным способом введения. Однако назначать препараты следует индивидуально и с учетом детального предварительного обследования.

При гиперпролактинемии гиперпластические процессы в молочных железах отмечаются у 52% женщин. С одной стороны, повышение уровня пролактина может быть только маркером центральных нарушений в системе регуляции репродуктивной функции, с другой стороны, пролактин оказывает прямое стимулирующее влияние на развитие пролиферативных процессов в молочных железах. Как известно, частота всех форм гиперпролактинемии варьирует от 0,15 до 1,6% среди взрослой популяции. Причем в 80% случаев заболевание отмечается у женщин 25–40 лет, то есть самого репродуктивного возраста. В Эндокринологическом научном центре проводилось исследование влияния агонистов дофамина и, в том числе, влияния препарата III поколения Достинекса на структуру молочной железы с гиперпролактинемией. Наблюдение велось за 77 пациентками, которых лечили агонистами дофамина (и Достинексом – в дозе 0,5–3,5 мг в неделю в 2 приема) в течение 11–16 месяцев. Результаты исследования показали, что нормализация пролактина была достигнута у 72 пациенток. Существуют данные 2008 г. об исходах беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом. Цифры весьма позитивны: из 329 беременностей 258 (они были желанными) закончились родами. Частота спонтанного прерывания беременностей, индуцированных Достинексом, составила 9,1%, что соответствует средним показателям в популяции (10–15%). Полученные данные также свидетельствовали о том, что Достинекс не обладает тератогенным эффектом и не оказывает негативного влияния на здоровье матери. Несколько рекомендаций от эндокринологов. Для индукции овуляции у больных гиперпролактинемией рекомендуется использовать агонисты дофамина, которые следует отменить при наступлении беременности. Наличие ПРЛ-секретирующей аденомы не является показанием к искусственному прерыванию беременности, а всем беременным с гиперпролактинемией в анамнезе показано применение терапии гестагенами с момента диагностики беременности и до окончания первого триместра. Беременным с пролактиномами показано нейроофтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца. Роды у больных с гиперпролактинемией следует вести через родовые пути, наличие аденомы гипофиза не является показанием к кесареву сечению. Синдром гиперпролактинемии, независимо от генеза, не является показанием для подавления лактации. Пациентки с этим синдромом после родов должны находиться под систематическим наблюдением гинеколога и эндокринолога, им следует проводить магнитно-резонансную томографию головного мозга, а также необходимые гормональные исследования с определением уровня пролактина в сыворотке крови.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: репродуктивное здоровье, дисфункция, гиперпролактинемия, инфаркт миокарда, хирургические вмешательства, простатит, цирроз, домперидон

1. Felipe F. Casanueva, Mark E. Molitch et. al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clinical Endocrinology. 2006. 65. P. 265–273.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео