количество статей
2727
Теория

Алгоритм индивидуального выбора нового перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий на основе имеющейся доказательной базы

Д.А. Напалков
А.А. Соколова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Адрес для переписки: Дмитрий Александрович Напалков, dminap@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и ангиология" №2 (34) | 53
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В данной статье подводится базис под стратегию персонифицированного выбора нового перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий на основе ключевых исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, в которых дабигатран, ривароксабан и апиксабан соответственно сравнивали с варфарином. Авторы предлагают «портретные» характеристики пациентов в качестве ключевого детерминирующего фактора.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, инсульт, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, Прадакса
В данной статье подводится базис под стратегию персонифицированного выбора нового перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий на основе ключевых исследований RE-LY, ROCKET AF и ARISTOTLE, в которых дабигатран, ривароксабан и апиксабан соответственно сравнивали с варфарином. Авторы предлагают «портретные» характеристики пациентов в качестве ключевого детерминирующего фактора.
Таблица 1. Снижение риска различных видов инсульта в ключевых исследованиях НОАК в сравнении с варфарином (только достоверные различия)
Таблица 1. Снижение риска различных видов инсульта в ключевых исследованиях НОАК в сравнении с варфарином (только достоверные различия)
Таблица 2. Снижение риска крупных геморрагических событий в ключевых исследованиях НОАК в сравнении с варфарином (только достоверные различия)
Таблица 2. Снижение риска крупных геморрагических событий в ключевых исследованиях НОАК в сравнении с варфарином (только достоверные различия)
Таблица 3. Преимущества в эффективности и безопасности НОАК перед варфарином у пациентов со сниженной СКФ в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 3. Преимущества в эффективности и безопасности НОАК перед варфарином у пациентов со сниженной СКФ в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 4. Преимущества в эффективности НОАК перед варфарином у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки, в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 4. Преимущества в эффективности НОАК перед варфарином у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки, в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 5. Преимущества в безопасности НОАК перед варфарином у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки, в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 5. Преимущества в безопасности НОАК перед варфарином у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки, в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 6. Преимущества в эффективности и безопасности НОАК перед варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий старше 75 лет в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 6. Преимущества в эффективности и безопасности НОАК перед варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий старше 75 лет в ключевых исследованиях (только достоверные различия)
Таблица 7. Сравнительная желудочно-кишечная безопасность новых пероральных антикоагулянтов и варфарина
Таблица 7. Сравнительная желудочно-кишечная безопасность новых пероральных антикоагулянтов и варфарина
Рисунок. Алгоритм индивидуального подбора нового перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (Напалков Д.А., 2015)
Рисунок. Алгоритм индивидуального подбора нового перорального антикоагулянта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (Напалков Д.А., 2015)

В последнее время вокруг класса новых (или, как чаще упоминается в англоязычной литературе, прямых) пероральных антикоагулянтов часто разворачиваются ожесточенные дискуссии. Какой из препаратов лучше для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП)? Дело в том, что исследования с прямыми сравнениями отсутствуют. В то же время логика ряда авторов вполне ясна: поскольку в качестве препарата сравнения применяли варфарин с хорошим контролем международного нормализованного отношения (55–67% времени пребывания в целевом диапазоне), с определенными допущениями подобные сравнения возможны.

Если сегодня анализировать популяцию пациентов с ФП в целом, можно сделать лишь несколько очевидных выводов. Все новые оральные антикоагулянты (НОАК) превосходят варфарин по снижению риска геморрагических инсультов – общее и значимое преимущество класса. Дабигатран и апиксабан достоверно снижают риск инсультов и системных эмболий по сравнению с варфарином, и только дабигатран снижает риск ишемических и неуточненных инсультов (табл. 1). В максимальной дозе 150 мг два раза в сутки (снижение риска на 25%; отношение рисков (ОР) 0,75; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,97) дабигатран – единственный НОАК, снижающий риск ишемических (в подавляющем большинстве кардиоэмболических) инсультов [1]. Таким образом, по всем трем оцениваемым позициям единственным препаратом с достоверным преимуществом перед варфарином по эффективности оказывается дабигатран [2]. На этом можно было бы поставить точку в дискуссии о предпочтении в выборе, но антикоагулянтная терапия представляет собой баланс эффективности и безопасности. И здесь возникают сложности.

Только в исследовании ARISTOTLE число крупных кровотечений на фоне применения апиксабана оказалось достоверно ниже, чем при использовании варфарина. В отличие от варфарина на фоне применения дабигатрана (относится преимущественно к максимальной дозе 150 мг) и ривароксабана существенно чаще регистрировались желудочно-кишечные кровотечения (табл. 2). Это не вполне понятно, поскольку ни один НОАК не обладает ульцерогенным действием в отношении слизистой оболочки желудка и кишечника. Данные подлежат тщательному анализу, необходима оценка приема сопутствующих препаратов, поскольку и в ряде крупных наблюдательных исследований в меньшей степени (на 25–27%), но частота данного геморрагического осложнения была выше при использовании дабигатрана и ривароксабана. Однако это не перечеркивает другие преимущества НОАК. Например, такой класс-эффект, как снижение риска внутричерепного кровоизлияния, присущ всем НОАК [2].

Вероятно, анализ «портретных» характеристик пациентов – ключ к подбору персонифицированной терапии. Тем не менее надо с осторожностью оценивать имеющиеся данные, поскольку в литературе уже встречаются спекуляции на эту тему. Долгое время, особенно после публикации метаанализа S. Chatterjee и соавт. [3], антикоагулянтом выбора у пациентов с ФП и сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) считался ривароксабан. В метаанализ были включены данные исследований ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS TIMI 46, Einstein-DVT, Einstein-PE, RECORD 1, RECORD 2, RECORD 3, RECORD 4 и ROCKET AF. Если рассматривать исследования в отдельности, только в ATLAS ACS 2-TIMI 51 продемонстрировано достоверное снижение числа инфарктов на 17%. Те, кто пытается экстраполировать эти данные на популяцию с ФП (в отличие от авторов данного метаанализа, которые констатируют только факт и воздерживаются от подобных суждений), забывают, что в данное исследование пациенты с ФП не включались (это был критерий исключения). Кроме того, в исследовании ROCKET AF (единственное из приведенных выше, в котором участвовали пациенты с ФП и ИБС) не продемонстрировано достоверных различий между группами ривароксабана и варфарина. К сожалению, до сих пор практикующие врачи, основываясь на подобных интерпретациях, считают ривароксабан препаратом выбора при ФП и ИБС, что абсолютно безосновательно. В ключевых рекомендациях все три препарата – дабигатран, ривароксабан и апиксабан могут применяться у пациентов с повышенным коронарным риском, а также после перенесенного острого коронарного синдрома и/или имплантации стентов, когда возможно назначение НОАК в качестве монотерапии.

Остановимся на «портретных» характеристиках пациентов с ФП и подгрупп, отвечающих этим признакам, взятых только из ключевых исследований НОАК: ARISTOTLE (апиксабан), RE-LY (дабигатран) и ROCKET AF (ривароксабан).

Фибрилляция предсердий и нарушение функции почек (СКФ < 50 мл/мин)

Как видно из табл. 3, в данной подгруппе пациентов достоверными преимуществами перед варфарином характеризуются дабигатран и апиксабан. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки достоверно эффективнее, а апиксабан достоверно безопаснее варфарина. Однако не стоит забывать, что согласно инструкции у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений (3 балла и выше по шкале HAS-BLED) исходно должна быть назначена сниженная доза дабигатрана 110 мг, которая этим преимуществом уже не обладает (табл. 3).

Преимуществу дабигатрана перед варфарином у пациентов с нарушенной функцией почек с позиции ее прогрессирующего ухудшения посвящен субанализ M. Böhm и соавт., проведенный на основании данных исследования RE-LY [4]. Оказалось, что в данной когорте пациентов (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин) за 2,5 года наблюдения прогрессирующее ухудшение функции почек отмечалось достоверно в меньшей степени в группе дабигатрана 150 мг (-2,46 ± 0,23 мл/мин; р = 0,0002) и в группе дабигатрана 110 мг (-2,57 ± 0,24 мл/мин; р = 0,0009) по сравнению с группой варфарина (-3,68 ± 0,24 мл/мин). При этом особенно выраженный нефропротективный эффект дабигатрана проявился у пациентов с сахарным диабетом (СД): на фоне приема обеих доз дабигатрана снижение СКФ происходило достоверно медленнее, чем на фоне применения варфарина (p < 0,005). Авторы статьи объясняют это тем, что антагонисты витамина K неизбирательно блокируют такой белок, как матриксная гамма-карбоксиглутамиловая кислота. В результате нивелируется ее ингибирующее действие в отношении атеросклеротического поражения стенок сосудов, в частности почечных. Как следствие – у пациентов со сниженной СКФ, особенно с СД, терапия варфарином способна усугублять почечную функцию. Между тем дабигатран, прицельно ингибируя тромбин, этим свойством не обладает. В настоящее время нет информации об аналогичных находках в исследованиях ривароксабана (ROCKET AF) и апиксабана (ARISTOTLE). Поэтому у пациентов с ФП, сниженной СКФ и СД дабигатран (причем и в максимальной дозе 150 мг, и в сниженной дозе 110 мг) может рассматриваться как препарат с доказательной базой при­менения.

Фибрилляция предсердий и перенесенное цереброваскулярное событие (транзиторная ишемическая атака или инсульт)

Ведущие неврологи, такие как профессор Ханс-Кристоф Динер (Hans-Christoph Diener) из Германии, считают назначение НОАК приоритетным по сравнению с назначением варфарина на основании общей тенденции «эффективность/безопасность» в исследованиях НОАК [5]. У пациентов с ФП, имеющих в анамнезе цереброваскулярные события, апиксабан и дабигатран в обеих дозах снижали риск развития геморрагического инсульта. И только дабигатран в дозе 110 мг среди всех НОАК по сравнению с варфарином уменьшал сердечно-сосудистую и общую смертность в данной когорте пациентов (табл. 4 и 5) [6]. Необходимо также отметить, что в рекомендациях Российского кардиологического общества, Всесоюзного научного общества аритмологов и Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов высказано следующее экспертное мнение. Поскольку дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки приводит к достоверному снижению частоты как ишемического, так и геморрагического инсульта, при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана (ни один из этих препаратов в соответствующих исследованиях не обеспечивал достоверного снижения частоты ишемического инсульта в сравнении с варфарином) врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки [7].

Пациенты с фибрилляцией предсердий старше 75 лет

Достаточно уязвимая, но очень обширная группа пациентов, которым только в силу возраста при наличии ФП обязательно показаны антикоагулянты. Ситуация двойственная. В ключевых исследованиях НОАК эффективность дабигатрана в максимальной дозе 150 мг два раза в сутки достоверно превзошла таковую варфарина, но в данной возрастной группе безопасность дабигатрана сопоставима с безопасностью вар­фарина.

Не стоит забывать, что согласно инструкции пациентам в возрасте 80 лет и старше дабигатран должен назначаться в сниженной (110 мг) дозе, при которой его указанное преимущество утрачивается. Поэтому у пациентов старше 80 лет препаратом выбора можно считать апиксабан, который имеет преимущества перед варфарином как по эффективности, так и по безопасности (табл. 6).

Пациенты с фибрилляцией предсердий, имеющие в анамнезе кровотечение из ЖКТ или его повышенный риск

Как известно, сами антикоагулянты не вызывают эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Различия в частоте кровотечений из ЖКТ четко показаны в ключевых исследованиях, но далеко не все можно объяснить. Некоторые факты пока приходится принимать как данность. У пациентов этой уязвимой когорты препаратом выбора среди НОАК можно считать апиксабан, на фоне применения которого кровотечения происходят с такой же частотой, как и при использовании варфарина. Что касается дабигатрана и ривароксабана, эти препараты повышают риск геморрагических осложнений со стороны ЖКТ, но по-разному (табл. 7). При использовании дабигатрана достоверно чаще, чем на фоне приема варфарина, возникают кровотечения из нижних отделов ЖКТ, то есть в основном геморроидальные. Частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ при применении дабигатрана и варфарина в исследовании RE-LY была сопоставимой. На фоне применения ривароксабана наблюдалась обратная картина: одинаковое число кровотечений по сравнению с варфарином из нижних отделов ЖКТ и достоверно большее из верхних отделов.

С точки зрения клинициста, геморроидальное кровотечение (к тому же обычно типичное для пациента) распознать можно быстрее, и правильно ориентированный пациент, самостоятельно отменяющий дабигатран в такой ситуации, сам способен справиться с проблемой. Кровотечения же из желудка и двенадцатиперстной кишки могут долгое время протекать латентно на фоне продолжающегося приема ривароксабана. Поэтому с позиции безопасности со стороны ЖКТ препараты следует расположить так: варфарин = апиксабан, далее – дабигатран, на последнем месте ривароксабан.

В практике работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии, созданного на базе УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, на основе всего изложенного мы предложили алгоритм персонифицированного подбора НОАК в зависимости от конкретных характеристик пациентов (см. рисунок). Отсутствие у ривароксабана преимуществ перед варфарином, за исключением более низкой частоты геморрагических инсультов, в исследовании ROCKET AF не позволило ему занять более широкую нишу. Тем не менее в одной из регистровых публикаций – анализе данных крупнейшей базы врачебных назначений США Symphony Health Solutions’ (SHS) Patient Transactional Datasets (май 2011 г. – июль 2012 г.) сказано, что при назначении пациентам с ФП ривароксабана в дозе 20 мг в сутки отмечались аналогичные варфарину эффективность (ОР 0,77; 95%-ный ДИ 0,55–1,09) и безопасность (ОР 1,08; 95%-ный ДИ 0,71–1,64). Однако число венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен (ТГВ) + тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)) оказалось на 64% ниже, чем при использовании варфарина (ОР 0,36; 95%-ный ДИ 0,24–0,54; р < 0,001) [8]. Это позволяет рассматривать ривароксабан как препарат выбора при риске ТЭО как в артериальном (ФП), так и венозном (ТГВ + ТЭЛА) русле. В результате применения данной схемы за 2,5 года наблюдения более чем 100 пациентов, принимавших НОАК, не зафиксировано ни одного тромбоэмболического события. Наблюдалось лишь одно крупное кровотечение.

В настоящее время мы, как и большинство экспертов, склоняемся к двукратному режиму дозирования пероральных антикоагулянтов. Кажущееся удобство однократного приема может быть существенным недостатком из-за того, что в реальной жизни пропуски дозы при однократном приеме дают гораздо большие «окна» без антикоагулянтной терапии [9]. Тем не менее необходимо продолжать анализ данных по применению НОАК в рутинной клинической практике, чтобы не упустить потенциальные сигналы безопасности.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, инсульт, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, Прадакса

1. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. № 12. P. 1139–1151.
2. Rao M.P., Pokorney S.D., Granger C.B. Atrial fibrillation: a review of recent studies with a focus on those from the duke clinical research institute // Scientifica (Cairo). 2014. [Epub 2014. Aug. 19].
3. Chatterjee S., Sharma A., Uchino K. et al. Rivaroxaban and risk of myocardial infarction: insights from a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials // Coron. Artery Dis. 2013. Vol. 24. № 8. P. 628–635.
4. Böhm M., Ezekowitz M.D., Connolly S.J. et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2015. Vol. 65. № 23. P. 2481–2493.
5. Diener H.C. Pro: ‘The novel oral anticoagulants should be used as 1st choice for secondary prevention in patients with atrial fibrillation’ // Thromb. Haemost. 2013. Vol. 110. № 3. P. 493–495.
6. Ntaios G., Papavasileiou V., Diener H.C. et al. Nonvitamin-K-antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Stroke. 2012. Vol. 43. № 12. P. 3298–3304.
7. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ // Российский кардиологический журнал. 2013. № 4 (102). Приложение 3.
8. Laliberté F., Cloutier M., Nelson W.W. et al. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients // Curr. Med. Res. Opin. 2014. Vol. 30. № 7. P. 1317–1325.
9. Vrijens B., Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once- vs. twice-daily regimens and their potential impact on medication adhe­rence // Europace. 2015. Vol. 17. № 4. P. 514–523.
An Algorithm of Individualized Selection of Novel Oral Anticoagulant in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation According to Available Evidence-Based Medicine

D.A. Napalkov, A.A. Sokolova

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

Contact person: Dmitry Aleksandrovich Napalkov, dminap@mail.ru

Here we provide a background for a strategy on individualized selection of a novel oral anticoagulant in patients with non-valvular atrial fibrillation according to the crucial studies RE-LY, ROCKET AF and ARISTOTLE comparing dabigatran, rivaroxaban and apixaban with warfarin. ‘Signature’ characteristics of patients to be used as a key determination factor are proposed.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео