количество статей
2727
Исследования

Амарил® М: возможность эффективного и надежного контроля гликемии

Бирюкова Е.В. (д.м.н., проф.)
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №6 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Важнейшей задачей лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа является оптимальный контроль уровня гликемии в течение всего срока заболевания. 

Исследования последних лет показывают, что комбинированная сахароснижающая терапия обеспечивает лучший контроль гликемии по сравнению с монотерапией, а также способствует замедлению прогрессирования осложнений СД 2 типа.

В статье рассматриваются преимущества применения фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов, приведены результаты сравнительных исследований эффективности препарата Амарил М (глимепирид 2 мг/метформин 500 мг) и других комбинаций.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахароснижающая терапия, гликемия, эндокринология
Важнейшей задачей лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа является оптимальный контроль уровня гликемии в течение всего срока заболевания. 

Исследования последних лет показывают, что комбинированная сахароснижающая терапия обеспечивает лучший контроль гликемии по сравнению с монотерапией, а также способствует замедлению прогрессирования осложнений СД 2 типа.

В статье рассматриваются преимущества применения фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов, приведены результаты сравнительных исследований эффективности препарата Амарил М (глимепирид 2 мг/метформин 500 мг) и других комбинаций.

Эффективность терапии сахарного диабета (СД) 2 типа остается актуальным вопросом эндокринологии, поскольку число больных в России, как и в других странах мира, растет эпидемическими темпами [1, 2]. В настоящее время в РФ, по данным Государственного регистра больных СД на январь 2011 г., насчитывается 3,357 млн больных, среди которых пациенты с СД 2 типа составляют 90% [3]. Следует признать, что на сегодняшний день как в России, так и во многих других странах остаются нерешенными многие проблемы, в первую очередь связанные с достижением целевого уровня метаболического контроля: 2/3 пациентов с СД 2 типа не достигают рекомендованных целей терапии [1, 4, 5]. В связи с высоким уровнем инвалидизации и смертности из-за сосудистых осложнений СД чрезвычайно важным вопросом является эффективное лечение гипергликемии – основного фактора риска развития хронических осложнений заболевания [6, 7]. К моменту установления диагноза у половины больных СД 2 типа выявляются два и более осложнений диабета [8]. Так, по данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), различные осложнения имели 59% пациентов с СД 2 типа, причем у 23% было два и у 3% – три осложнения. Сердечно-сосудистая и цереброваскулярная патология была обнаружена у 43% и 12% пациентов соответственно [9]. В связи с этим принципиально важно осуществлять оптимальный контроль гликемии начиная с дебюта заболевания и поддерживать его в течение всей жизни пациента.

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при условии четкого понимания его патогенеза. Медикаментозное снижение гипергликемии достигается назначением препаратов, влияющих на основные патогенетические механизмы: инсулинорезистентность (ИР) и прогрессирующее нарушение функции β-клеток поджелудочной железы [1, 5, 10]. Ключевую роль как в развитии заболевания, так и в ответе на все виды терапии играет функциональная активность β-клеток поджелудочной железы [11]. К сожалению, прогрессирующее нарушение секреции инсулина нельзя остановить даже с помощью фармакотерапии, его можно лишь замедлить.

За последние годы тактика лечения СД 2 типа значительно изменилась. Все чаще и все раньше применяются комбинации нескольких препаратов [4, 5, 6]. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было убедительно продемонстрировано: через три года после установления диагноза «сахарный диабет 2 типа» в комбинированной терапии нуждаются 45% пациентов, через девять лет эта цифра достигает уже 75% [12]. Поскольку разные препараты воздействуют на различные патофизиологические механизмы развития заболевания, комбинированная терапия обеспечивает лучший результат, чем монотерапия, и, кроме того, способствует замедлению прогрессирования осложнений СД 2 типа [13, 14].


Когда начинать комбинированную терапию?  Какую комбинацию сахароснижающих препаратов предпочесть?

Если при постановке диагноза «СД 2 типа» исходный уровень HbA1c составляет 7,6–9,0%, рекомендуется начинать лечение с назначения комбинации двух сахароснижающих препаратов. В других клинических ситуациях к комбинированной терапии прибегают, если на фоне монотерапии через 6 месяцев снижение уровня HbA1c составляет менее 0,5% или не достигнута индивидуальная цель терапии [3]. Согласно результатам исследований, эффективность тех или иных комбинаций сахароснижающих препаратов различается по влиянию на HbA1c (табл. 1) [15]. Наиболее выраженный сахароснижающий эффект оказывает комбинация метформина и препарата сульфонилмочевины (ПСМ). Комбинация метформина и ПСМ обоснована с точки зрения воздействия на фундаментальные механизмы развития СД 2 типа (дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность, гиперпродукция глюкозы печенью) и зарекомендовала себя как высокоэффективная (сахароснижающие эффекты суммируются) терапия с хорошей переносимостью [4, 6, 14, 16].

Препараты сульфонилмочевины являются одними из наиболее известных и широко применяемых в терапии СД 2 типа, они с успехом применяются уже более полувека. Важнейшее патогенетическое звено заболевания – это секреторный дефект β-клетки и, прежде всего, утрата ранней фазы секреции инсулина [5, 6, 17, 18]. Механизм действия препаратов сульфонилмочевины, которые относятся к группе секретагогов, основан на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы [6]. Наличие в островках Лангерганса достаточного количества функционально активных β-клеток является необходимым условием для проявления фармакологического эффекта ПСМ. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие ПСМ, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии, снижением глюкозотоксичности, что приводит к угнетению продукции глюкозы печенью и улучшению утилизации глюкозы периферическими тканями; собственные экстрапанкретические эффекты убедительно не доказаны [5]. Следует отметить, что ПСМ позволяют быстро снизить уровень гликемии у больных СД 2 типа.

Исследования последних лет позволили изучить механизмы взаимодействия различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы и объяснить наблюдаемые различия их клинического действия. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами SUR1, являющимися субъединицей АТФ-зависимых К+-каналов [4, 19, 20]. После взаимодействия ПСМ с рецептором развивается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К+-каналов, прекращение трансмембранного потока ионов калия и деполяризация мембраны [21]. Последнее событие активирует вольтаж-зависимые кальциевые каналы, запускается механизм притока кальция внутрь β-клеток. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует сокращению внутриклеточных миофибрилл, движению инсулин-содержащих гранул через мембрану β-клеток и собственно секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [20]. 

Однако при низкой концентрации глюкозы в крови и АТФ внутри β-клеток канал транспорта ионов калия открыт, за счет его функционирования создается мембранный потенциал, который препятствует проникновению внутрь β-клеток ионов кальция, необходимых для движения гранул, содержащих инсулин, через мембрану β-клеток и секреции гормона в кровоток. В целом ПСМ активируют физиологический механизм, посредством которого глюкоза стимулирует продукцию инсулина. Есть данные, что ПСМ усиливают чувствительность β-клеток к глюкозе и другим стимуляторам секреции инсулина [6]. Детальное изучение ПСМ показало, что при общем механизме действия каждый из препаратов обладает фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями, а также оказывает дополнительные эффекты, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД 2 типа [6, 17, 19]. 

Основными характеристиками разных ПСМ, имеющими клиническое значение, можно считать следующие: селективность взаимодействия с АТФ-зависимыми К+-каналами β-клеток, связь/диссоциация с β-клеточными рецепторами, длительность действия, путь выведения из организма и свойства метаболитов. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность [19]. Чем выше степень сродства препарата к рецептору, тем дольше будет его подавляющее влияние на АТФ-зависимые К+-каналы, а значит, тем сильнее стимуляция эндогенной секреции инсулина за счет поступления в β-клетки ионов кальция [19, 22]. Однако чрезмерная, длительная стимуляция секреции инсулина, вызываемая некоторыми ПСМ, может способствовать преждевременному истощению функциональной активности β-клеток, увеличению риска гипогликемий и прибавке массы тела. В этой связи принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ должен основываться на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности препарата для пациента.

Одним из эффективных ПСМ является глимепирид (Амарил), который характеризуется 100%-ной биодоступностью [17, 22]. Глимепирид имеет общий для всех ПСМ механизм действия, но при этом обладает рядом важных преимуществ. Показано, что, в отличие от других ПСМ, глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины SUR1 (с молекулярной массой 140 кДа), а с другим белком субъединицы АТФ-зависимых К+-каналов β-клетки с молекулярной массой в 65 кДа – SURX [22]. Это обусловливает особенности фармакологического действия препарата: глимепирид в 2,5–3 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с глибенкламидом, иначе говоря, обладает быстрым началом действия.

Отдельного внимания заслуживает свойство глимепирида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, характерную для физиологического ответа β-клеток на прием пищи [17]. Кроме того, скорость диссоциации комплекса «глимепирид – белок» в 8–9 раз выше по сравнению с комплексом «глибенкламид – белок», что обеспечивает менее выраженное повышение концентрации инсулина в крови и снижение риска развития гипогликемий, в том числе на фоне физической нагрузки. Известно, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут быть длительными и сопровождаться высокой смертностью, особенно в группе больных СД 2 типа пожилого возраста. Так, в исследовании UKPDS гипогликемические состояния были отмечены в течение первого года лечения примерно у трети больных, получавших глибенкламид [7].

Еще один принципиально важный момент: необходимо учесть, что использование эквивалентных по гипогликемизирующей активности доз препаратов ПСМ сопровождается различным соотношением «инсулин – глюкоза». В ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro установлено, что этот показатель был самым низким у глимепирида. Так, соотношение общего прироста инсулина в плазме и общего снижения глюкозы в крови составило для глимепирида 0,03; для гликлазида – 0,11, а для глибенкламида – 0,16. Это означает, что при минимальной секреции инсулина, стимулированной глимепиридом, достигается максимально эффективное снижение уровня гликемии [17]. Амарил является одним из немногих ПСМ с доказанным внепанкреатическим действием. Это действие заключается в повышении активности инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне. Экстрапанкреатические эффекты также включают ингибирование глюконеогенеза в печени, антиатерогенное действие, повышение уровня эндогенного α-токоферола и активности антиоксидантных ферментов, что способствует снижению выраженности окислительного стресса [17, 22].

Следует отметить, что фармакокинетика глимепирида у лиц пожилого и преклонного возраста и молодых людей практически одинакова [22]. Препарат полностью метаболизируется в печени и имеет двойной путь выведения: 60% с мочой и 40% через желудочно-кишечный тракт, что позволяет использовать его у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Известно, что сердечно-сосудистая патология, особенно ИБС, является основной причиной смертности больных СД 2 типа [8]. Веским аргументом в пользу широкого применения глимепирида является более высокая селективность действия препарата. Глимепирид обладает слабым сродством к АТФ-чувствительным калиевым каналам кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяризации) и, таким образом, не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии, что свидетельствует о несомненных преимуществах препарата для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [6, 17, 21]. 

Изучение гемодинамических показателей при применении различных ПСМ в эксперименте на животных моделях продемонстрировало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных двадцатиминутной окклюзией коронарной артерии [23]. Однако глимепирид достоверно снижал как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Препарат также угнетает повышенную агрегационную активность тромбоцитов, снижая риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 2 типа [17, 22]. Результаты проведенного недавно двойного слепого проспективного многоцентрового исследования, включавшего пациентов с СД 2 типа, не достигших компенсации на монотерапии метформином (2000 мг) или глибенкламидом (20 мг), продемонстрировали, что фиксированная комбинация (ФК) глимепирид/метформин по эффективности превосходит известную ФК глибенкламид/метформин (рис. 1). 

Более того, в группе лиц, получавших ФК глимепирид/метформин, в 1,7 раз больше пациентов достигли целевого уровня HbA1c (44,6% в группе глимепирида/метформина против 26,8% в группе глибенкламида/метформина). Важно отметить, что доля пациентов с гипогликемическими состояниями легкой и средней тяжести была более чем вдвое меньше в группе ФК глимепирид/метформин, чем в группе ФК глибенкламид/метформин (рис. 2). Эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечалось в обеих группах [13]. В настоящее время мы располагаем результатами исследования R.D. Shimpi и соавт., в котором также сравнивали эффективность и безопасность различных сахароснижающих комбинаций (глимепирид/метформин против глибенкламид/метформин). Результаты, полученные через 12 недель терапии, продемонстрировали: снижение уровня HbA1c составило 1,4% и 1,2% соответственно (р = 0,05). Улучшение контроля гликемии сопровождалось достоверными различиями (в пользу ФК глимепирид/метформин) таких показателей, как гликемия натощак, общий холестерин, триглицериды, ХС ЛПНП [10].


В чем преимущества фиксированных комбинаций?

Сахарный диабет 2 типа является хроническим заболеванием; его лечение представляет длительный, пожизненный процесс. При этом необходимым условием успеха лечения является высокая степень приверженности пациента терапии и строгое соблюдение всех рекомендаций врача (табл. 2) [24], отчего напрямую зависит прогноз заболевания [25]. Важным преимуществом применения комбинированных сахароснижающих препаратов с фиксированными дозами является улучшение соблюдения предписанного режима терапии больными, получающими лекарственные средства длительное время [26]. Повышение приверженности терапии при использовании ФК сахароснижающих средств сопровождается улучшением гликемического контроля, что было отчетливо продемонстрировано в исследовании S. Thayer и соавт., в котором снижение уровня HbA1c составило 1,08% при переводе с монотерапии на ФК против 0,77% при переводе на двойную терапию. В 2011 г. в РФ была зарегистрирована фиксированная комбинация глимепирид/метформин (Амарил М: глимепирид (2 мг)/метформин (500 мг)). Невысокая доза метформина (500 мг) в составе препарата позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, связанных с приемом метформина.


Кому показан препарат Амарил М?

Амарил М показан, в первую очередь, пациентам с СД 2 типа, у которых не достигается компенсация на монотерапии метформином. Другая клиническая ситуация – пациенты, не достигающие индивидуальных целевых показателей на монотерапии глимепиридом, и, наконец, – пациенты, получавшие терапию глимепирид/метформин в виде свободной комбинации. Амарил М принимают 1 или 2 раза в сутки до еды или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного приема глимепирида и метформина Амарил М назначают с учетом доз, которые уже принимал больной. В заключение следует отметить, что Амарил М как представитель современного поколения сахароснижающих препаратов обладает целым рядом несомненных достоинств: высокая эффективность, достигаемая за счет воздействия на оба патогенетических звена СД 2 типа, низкий риск побочных эффектов. У многих больных СД 2 типа лечение Амарилом М более эффективно, чем терапия каждым из его компонентов в отдельности.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахароснижающая терапия, гликемия, эндокринология

1. Adeghate E., Schatiner P., Dunn E. An update on the etiology and epidemiology of diabetes mellitus // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1084. P. 1–29.
2. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 5. P. 1047–1053.
3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М., 2011.
4. Kimmel B., Inzucchi E.M. Oral agents for type 2 diabetes. An update // Clin. Diabetes. 2005. Vol. 23. № 2. P. 64–76.
5. Nyenwe E.A., Jerkins T.W., Umpierrez G.E., Kitabchi A.E. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes // Metabolism. 2011. Vol. 60. № 1. P. 1–23.
6. Schmitz O., Lund S., Andersen P.H., Jønler M., Pørksen N. Optimizing insulin secretagogue therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized double-blind study with repaglinide // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 2. P. 342–346.
7. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321. № 7258. P. 405–412.
8. Ruigómez A., García Rodríguez L.A. Presence of diabetes related complication at the time of NIDDM diagnosis: an important prognostic factor // Eur. J. Epidemiol. 1998. Vol. 14. № 5. P. 439–445.
9. Liebl A., Neiss A., Spannheimer A., Reitberger U., Wieseler B., Stammer H., Goertz A. Complications, co-morbidity, and blood glucose control in type 2 diabetes mellitus patients in Germany – results from the CODE-2 study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2002. Vol. 110. № 1. P. 10–16.
10. Shimpi R.D., Patil P.H., Kuchake V.G., Ingle P.V., Surana S.J., Dighore P.N. Comparison of effect of metformin in combination with glimepiride and glibenclamide on glycaemic control in patient with type 2 diabetes mellitus // Inter. J. Pharm. Tech. Res. 2009. Vol. 1. № 1. P. 50–61.
11. Shim W.S., Kim S.K., Kim H.J., Kang E.S., Ahn C.W., Lim S.K., Lee H.C., Cha B.S. Decrement of postprandial insulin secretion determines the progressive nature of type-2 diabetes // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. № 4. P. 615–622.
12. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. 1999. Vol. 281. № 21. P. 2005–2012.
13. González-Ortiz M., Guerrero-Romero J.F., Violante-Ortiz R., Wacher-Rodarte N., Martínez-Abundis E., Aguilar-Salinas C., Islas-Andrade S., Arechavaleta-Granell R., González-Canudas J., Rodríguez-Morán M., Zavala-Suárez E., Ramos-Zavala M.G., Metha R., Revilla-Monsalve C., Beltrán-Jaramillo T.J. Efficacy of glimepiride/metformin combination versus glibenclamide/metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. 2009. Vol. 23. № 6. P. 376–379.
14. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes // Diabetologia. 2003. Vol. 46. № 1. P. 3–19.
15. Rodbard H.W., Blonde L., Braithwaite S.S., Brett E.M., Cobin R.H., Handelsman Y., Hellman R., Jellinger P.S., Jovanovic L.G., Levy P., Mechanick J.I., Zangeneh F.; AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus // Endocr. Pract. 2007. Vol. 13. Suppl. 1. P. 1–68.
16. Scarpello J.H. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2001. Vol. 1. № 28–36.
17. Campbell R.K. Glimepiride: role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Ann. Pharmacother. 1998. Vol. 32. № 10. P. 1044–1052.
18. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2006. Vol. 55. № 5. Suppl. 1. P. S20–S27.
19. Aguilar-Bryan L., Nichols C.G., Wechsler S.W., Clement J.P. 4th, Boyd A.E. 3rd, González G., Herrera-Sosa H., Nguy K., Bryan J., Nelson D.A. Cloning of the beta cell high-affinity sulfonylurea receptor: a regulator of insulin secretion // Science. 1995. Vol. 268. № 5209. P. 423–426.
20. Siconolfi-Baez L., Banerji M.A., Lebovitz H.E. Characterization and significance of sulfonylurea receptors // Diabetes Care. 1990. Vol. 13. Suppl. 3. P. 2–8.
21. Seino S., Miki T. Physiological and pathophysiological roles of ATP-sensitive K+ channels // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2003. Vol. 81. № 2. P. 133–176.
22. Kramer W., Müller G., Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at beta-cells // Horm. Metab. Res. 1996. Vol. 28. № 9. P. 464–468.
23. Tentolouris N., Matsagura M., Psallas M., Chatzizacharias A., Fotia M., Arvanitis M., Katsilambros N. Relationship between antidiabetic treatment with QT dispersion during acute coronary syndromes in type 2 diabetes: comparison between patients receiving sulfonylureas and insulin // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2005. Vol. 113. № 5. P. 298–301.
24. Ho P.M., Rumsfeld J.S., Masoudi F.A., McClure D.L., Plomondon M.E., Steiner J.F., Magid D.J. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. № 17. P. 1836–1841.
25. Grant R.W., Devita N.G., Singer D.E., Meigs J.B. Polypharmacy and medication adherence in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 5. P. 1408–1412.
26. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M., Chang E. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy // Clin. Ther. 2002. Vol. 24. № 3. P. 460–467.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео