Анализ применения средств для лечения анемии у беременных в условиях женской консультации: фармакоэпидемиология, фармакоэкономика и комплаентность терапии

Таблица 1. Данные для расчета CER по препаратам сравнения (Сорбифер Дурулес и Тотема) с учетом результатов лечения беременных со всеми формами анемии

Таблица 2. Стоимость терапии анемии разной степени тяжести препаратами Сорбифер Дурулес и Тотема исходя из расчетной стоимости 1 единицы эффективности (CER), руб.

Таблица 3. Данные для расчета CER по препаратам сравнения (Сорбифер Дурулес и Тотема) с учетом результатов лечения беременных с легкой формой анемии

Введение

Одна из задач современной системы здравоохранения – регулярная переоценка применяемых методов лечения с точки зрения эффективности, безопасности и стоимости. Объективная сложность такой трехмерной оценки, помноженная на личные взгляды врачей, субъективное восприятие пациента и значимую роль комплаентности терапии, может приводить участников процесса лечения к неправильным выводам, в результате которых предпочтение отдается не самым экономически выгодным методам лечения.

Железодефицитные состояния и беременность. Препараты железа

Железодефицитные состояния (предлатентный, латентный и манифестный дефицит железа) вызываются нарушениями метаболизма железа вследствие его дефицита в организме и характеризуются клиническими и лабораторными признаками, выраженность которых зависит от стадии дефицита железа [1, 2]. Самое тяжелое железодефицитное состояние – анемия.

Железодефицитная анемия (ЖДА) определяется как клинико-гематологический синдром, который характеризуется нарушением синтеза гемоглобина в результате дефицита железа, развивающегося на фоне различных патологических (физиологических) процессов, и проявляется признаками анемии и сидеропении [3].

В основе диагностики ЖДА – обнаружение изолированного снижения гемоглобина и/или эритроцитов в общем анализе крови. Может быть выявлено уменьшение среднего объема эритроцита (Mean Cell Volume – MCV) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (Mean Corpuscular Hemoglobin) (микроцитоз). Однако MCV при нормально протекающей беременности несколько увеличивается, поэтому остается в пределах нормы при нетяжелых формах железодефицита у беременных.

Диагноз устанавливается при снижении гемоглобина в общем анализе крови (менее 110 г/л) и ферритина сыворотки (менее 30 мг/дл) [4]. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нижним пределом для уровня гемоглобина у беременных считается < 110 г/л в первом и третьем триместрах, < 105 г/л во втором триместре, < 100 г/л в послеродовом периоде [5]. У большинства пациенток дефицит железа, постепенно нарастая, наблюдается в конце беременности.

Частота анемий по уровню гемоглобина в крови колеблется в пределах 21–80% (от 18–20% в развитых до 35–75% в развивающихся странах), а по уровню сывороточного железа – от 49 до 99%. Число пациентов с диагнозом «анемия», по данным ряда авторов, за последнее десятилетие увеличилось более чем в пять раз [6]. В последние десять лет рост числа беременных с ЖДА отмечен также в СНГ и России [7].

Последствиями ЖДА могут быть не только ухудшение самочувствия и качества жизни беременной, но и негативное влияние на развитие плода и как следствие разнообразные неблагоприятные исходы беременности [8]. Исследования последних лет показали, что анемия – ведущий предиктор инфекционно-воспалительных заболеваний и фетоплацентарной недостаточности. Анемия осложняет течение беременности и родов, влияет на развитие плода. У 40–50% беременных с анемией может развиться гестоз, преимущественно отечно-протеинурической формы. ЖДА в период беременности часто сопровождается невынашиванием беременности (15–42%), гипоксией плода (35%), гипотрофией плода (25%), гипоплазией и отслойкой плаценты с кровотечением (10%), слабостью родовой деятельности (10–15%), гнойно-септическими осложнениями (10–12%) [7, 9, 10].

Как предотвратить и лечить ЖДА? За последние десятилетия эта проблема неоднократно поднималась и обсуждалась исследователями, организаторами здравоохранения, медицинскими работниками многих стран мира. Вырабатывались практические рекомендации по профилактике ЖДА и даже программы для отдельных регионов, предусматривающие обогащение железом рациона беременных и женщин репродуктивного возраста. В регионах, где проблема была наиболее актуальной, в качестве протоколов лечения предлагались различные схемы пероральной и внутривенной терапии. Так, до недавнего времени в соответствии с рекомендациями ВОЗ по лечению и профилактике ЖДА все женщины во время беременности и первые шесть месяцев лактации должны были получать препараты железа [11]. В ряде регионов не отказались от этой практики до настоящего времени, оценив ее как крайне эффективную меру по предупреждению ЖДА.

Тем не менее сегодня консенсуса в отношении протоколов лечения ЖДА нет – они существенно отличаются в разных странах. Отсутствие единого стандарта терапии, а также должного внимания к проблеме, особенно в развитых странах, где показатели ЖДА относительно невысоки, привело к тому, что данная патология (не сопровождающаяся острыми проявлениями, медленно нарастающая и распознаваемая нередко на поздней стадии) грозит приобрести характер эпидемии, представляя угрозу для общественного здравоохранения.

Сегодняшний фармацевтический рынок изобилует средствами для лечения ЖДА, среди них основу терапии составляют препараты железа. Принимаемые перорально, они сегодня назначаются повсеместно, их эффективность и безопасность в целом приемлемы. Однако различия между отдельными препаратами, несомненно, присутствуют, предпочтения врачей различаются, исследований реальной клинической практики недостаточно, необходимость в выполнении фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований велика.

Настоящее исследование призвано внести свой вклад в решение этой социально значимой проблемы.

Методы исследования

Были изучены амбулаторные карты беременных, родивших в четвертом квартале 2015 г. и в 2016 г., из пяти районных женских консультаций города Волгограда. После оценки фармакоэпидемиологической картины были выбраны пациент­ки, принимавшие один из двух препаратов: Тотема (исследуемый препарат) и Сорбифер Дурулес (контрольный препарат). Всего было отобрано 195 амбулаторных карт беременных, из них 150 пациенток получали с целью восполнения дефицита железа (лечение подтвержденной лабораторно ЖДА) препарат Сорбифер Дурулес, 45 пациенток – препарат Тотема. В рамках исследования применялась классификация ЖДА по степени тяжести (содержание гемоглобина от 110 до 90 г/л – легкая, от 89 до 70 г/л – средней тяжести и менее 70 г/л – тяжелая анемия) [12].

Из амбулаторных карт были получены общие данные о беременности и беременной, информация о жалобах (в динамике), лечении, назначениях, переносимости терапии, результатах лабораторных исследований, причинах госпитализаций, краткая информация о новорожденных.

Для уточнения ряда вопросов, оценки представлений и предпочтений врачей (акушеров-гинекологов и терапевтов) была применена методика фокус-групп. В состав фокус-групп вошли 32 акушера-гинеколога из пяти женских консультаций (пяти административных районов) г. Волгограда. Эти врачи вели беременных с ЖДА, чья медицинская документация была изучена в ходе исследования. Модераторами выступили преподаватели медицинского университета (два специалиста), имеющие ученую степень кандидата наук и более чем десятилетний опыт проведения исследований в области медицины и фармацевтики, интерактивов, семинаров и тренингов.

Цель обсуждения – оценка назначения врачами препаратов железа беременным в реальной клинической практике. В ходе обсуждения решался ряд задач.

1. Определение предпочтений среди препаратов железа.
2. Оценка личного опыта назначения лекарственных препаратов железа у беременных.
3. Оценка эффективности лекарственных препаратов железа у беременных исходя из личного опыта.
4. Оценка безопасности (переносимости) лекарственных препаратов железа у беременных исходя из личного опыта.
5. Выяснение причин замены одного препарата на другой (медицинские, немедицинские показания).
6. Выяснение мнения врачей относительно изучаемых препаратов (прямой вопрос с названием препарата).
7. Выяснение, когда и каким пациенткам назначались изучаемые препараты.

Анализ данных фокус-групп

Большинство врачей, участвовавших в обсуждении, имели стаж работы более десяти лет (18 из 32 респондентов), при этом средний стаж составил 15,2 года. Врачей со стажем работы от 0 до 5 лет, а также от 6 до 10 лет оказалось по семь человек, со стажем от 11 до 20 и более 20 лет – по девять человек. Почти все врачи были акушерами-гинекологами (29 из 32), только трое – терапевтами женских консультаций.

Все суждения врачей о безопасности, скорости и интенсивности терапевтического эффекта, полученные в фокус-группах, субъективны и передают их личное представление о препаратах железа и опыте их применения в своей работе.

Все врачи отмечали высокую значимость применения препаратов железа с целью лечения анемии у беременных.

Комплаентность терапии препаратами железа в период беременности, по мнению врачей, достигала весьма высокого уровня (88,97%).

По мнению всех опрошенных специалистов, препараты железа беременным показаны при уровне гемоглобина ниже 110 г/л. При этом 6,25% врачей отмечали, что назначают терапию и при более высоких показателях, если наблюдаются выраженные клинические признаки анемии. 15,63% врачей сочли необходимым назначать препараты железа уже при уровне гемоглобина ниже 115 г/л, если эти значения получены в первом триместре, указывая на очевидное его снижение у таких пациенток при дальнейшем развитии беременности.

О том, кто должен назначать препараты железа беременным, мнения врачей разделились. Так, 43,75% отметили, что этим должен заниматься терапевт, но фактически заняты и терапевт, и гинеколог. 34,38% врачей ответили, что оба специалиста в равной мере участвуют в выборе. 18,75% согласились, что именно терапевт должен назначать препараты железа. Отметим, что во всех случаях врачи признавали, что участие в процессе назначения препаратов железа акушера-гинеколога всегда связано с недоступностью терапевта для оперативной консультации. При этом только один врач посчитал, что назначение препаратов железа – прерогатива акушера-гинеколога. Заметим, что, согласно приложению 5 приказа № 572н, диагностику и лечение ЖДА может проводить как врач-гинеколог, так и терапевт. При этом терапевты в консультациях занимаются лечением анемии среднетяжелых и тяжелых стадий. При легкой степени лечение назначает преимущественно гинеколог.

Врачей попросили перечислить наименования наиболее часто применяемых препаратов железа. Чаще всего упоминался Сорбифер Дурулес (93,75%) и далее по убывающей: Феррум Лек (75%), Мальтофер (71,88%), Тотема (50%), Ферретаб комп (46,88%). Крайне редко назывались Актиферрин (6,25%), Фенюльс (3,13%).

По данным опроса, общепризнанным критерием эффективности лечения был рост уровня гемоглобина в крови. При этом 3,13% респондентов отмечали, что обращают также внимание на рост числа эритроцитов, а 9,38% помимо эритроцитов ориентируются на число ретикулоцитов. Другие показатели общего анализа крови врачами не упоминались и не анализировались применительно к обсуждаемой теме анемии беременных.

Говоря о препаратах сравнения, необходимо отметить, что практически все специалисты имели достаточный опыт их применения, поэтому их суждения были признаны равно значимыми при интерпретации результатов.

При просьбе оценить эффективность (способность препарата остановить снижение и обеспечить повышение уровня гемоглобина до нормальных или субнормальных величин) по шестибалльной оценочной шкале (от 0 до 5) врачи оценили препарат Сорбифер Дурулес на 3,44 балла, а препарат Тотема – на 4,81 балла. При этом специалисты отмечали существенные различия в скорости развития лечебного эффекта при применении данных препаратов. Так, средний срок достижения эффекта (достижение нормальных или субнормальных величин уровня гемоглобина) у Сорбифера Дурулеса оценивался в 40,31 ± 16,75 суток (медиана 30 суток), а у Тотемы – в 13,06 ± 2,12 суток (медиана 12 суток).

Среди побочных эффектов лечения препаратом Сорбифер Дурулес 37,5% врачей отметили периодические запор или диарею (менее чем у 10% пациенток), 9,38% назвали у препарата Тотема тошноту, встречаемую не более чем у 5% пациенток.

Замену препаратов железа специалисты проводили прежде всего по медицинским показаниям: при их неэффективности (84,38%) и возникновении вышеназванных побочных эффектов (65,63%). Среди немедицинских показаний к замене препаратов железа специалисты выделяют дороговизну (75%), а также возникающую возможность выписки бесплатных препаратов (28,13%).

Важно отметить, что в ходе исследования были выявлены существенные различия в индивидуальных предпочтениях врачей в таком вопросе, как выбор перорального препарата железа у беременных. Этот выбор в значительной степени определялся фактом работы в конкретной женской консультации. Объяснить такие предпочтения, скорее всего, можно влиянием опинион-лидера – заведующей женской консультацией, терапевта женской консультации.

Анализ карт пациенток. Характеристика групп

Исследуемые группы были однородны. Структура больных в группе, применявших Тотему, следующая: до 20 лет – 4,03%, 21–30 лет – 58,39%, 31–40 лет – 35,57%, более 40 лет – 2,01%, для Сорбифера Дурулеса – 15,56, 48,89, 33,33 и 2,22% соответственно. Средний возраст – 27,47 ± 4,09 года для группы Сорбифера Дурулеса и 27,33 ± 4,44 года для группы Тотемы.

Средний срок наступления родов составил 39,38 ± 0,93 и 38,61 ± 1,44 недели для групп Сорбифера Дурулеса и Тотемы соответственно. Половина пациенток готовилась ко вторым или третьим родам (51,72% в группе Сорбифера Дурулеса, 42,55% в группе Тотемы), то есть имели опыт успешной беременности, применения и оценки эффективности препаратов железа. Видно, что Тотема значимо чаще назначалась женщинам с количеством родов более трех (3,45% в группе Сорбифера Дурулеса против 12,77% в группе Тотемы).

Среднее время постановки на учет в женские консультации составило 10,48 ± 2,88 и 11,8 ± 4,73 недели для Сорбифера Дурулеса и Тотемы соответственно.

В структуре групп по степени тяжести пациенток с анемией наблюдалась следующая закономерность – в группе Тотемы было значительно больше число женщин с тяжелой (2,22% в группе Тотемы и 0% в группе Сорбифера Дурулеса) и среднетяжелой (26,67 против 4,67% в группе Сорбифера Дурулеса) анемией.

Данное положение подтверждает тезис, отмеченный врачами на фокус-группах, – препарат Тотема чаще использовали в тех ситуациях, когда уровень гемоглобина низкий, иначе говоря, состояние беременной тяжелее.

Среднее число таблеток Сорбифера Дурулеса в сутки, прописываемых врачами, составило 2,16 ± 0,63, среднее число ампул в сутки для Тотемы – 2,53 ± 0,45 (медианы 2 и 3 соответственно). При этом средняя длительность терапии Сорбифером Дурулесом – 57,18 ± 28,04 дня, Тотемой – 30,6 ± 14,19 дня (медианы 50 и 25 соответственно).

Далее был проведен корреляционный анализ зависимостей, имеющихся в полученных данных. В ходе выполнения корреляционного анализа и поиска значимых закономерностей между исследуемыми величинами дополнительных данных получено не было. Исследование проводилось с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена, T-критерия Вилкоксона [13].

Фармакоэкономический анализ методом «затраты – эффективность»

На следующем этапе исследования был проведен фармакоэкономический анализ по методу «затраты – эффективность» (Cost-Effectiveness Ratio – CER) [14, 15]. В качестве критерия эффективности терапии была выбрана величина и скорость увеличения уровня изначально сниженного гемоглобина в крови пациентов, что продиктовано результатами статистического анализа и данными фокус-групп. В затратах были учтены расходы на госпитализацию пациенток, медикаментозную коррекцию побочных эффектов и курс лечения препаратами сравнения.

Опрошенные врачи указывали на многофакторность причин госпитализации беременных, поэтому определить вклад анемии в каждом факте госпитализации не представляется возможным. Однако роль госпитализации при оценке фармакоэкономических показателей настолько велика, что невозможно исключить этот фактор из расчетов в нашем исследовании. По данным исследования, среднее число дней госпитализации составило для группы Сорбифера Дурулеса 0,9, Тотемы – 1,24. Расчет названного параметра проводился путем суммирования числа дней госпитализации всех беременных соответствующей группы с последующим делением полученного значения на число пациенток в этой группе. Говоря о возможных причинах, определивших разницу в продолжительности госпитализации, отметим, что состояние пациенток, принимавших Сорбифер Дурулес, согласно результатам нашего анализа, было легче, чем у принимавших Тотему. Так, в группе Тотемы число пациенток со среднетяжелой и тяжелой формами составляло 26,67 и 2,22% против 4,67 и 0% соответственно в группе больных, принимавших Сорбифер Дурулес. Данные о стоимости нахождения в стационаре получены из тарифов Территориального фонда обязательного медицинского страхования Волгоградской области, где стоимость койко-дня в отделении терапевтического профиля составила 1050,1 руб. [16].

Частота побочных эффектов была принята за 10% для Сорбифера Дурулеса, 5% для Тотемы (по данным фокус-групп). Для расчета стоимости коррекции тошноты и рвоты у беременных, применявших Тотему, был взят препарат Церукал (во втором и третьем триместрах его применение разрешено), а для коррекции запора, возникшего на фоне приема Сорбифера Дурулеса, – Дюфалак. В соответствии с инструкциями были определены дозы Церукала – не более 60 мг, Дюфалака – не более 45 мл. Цена упаковки Церукала № 50 составила 121,5 руб., а Дюфалака 200 мл – 268 руб. Таким образом, стоимость терапии побочных эффектов усредненно составила 6,03 руб. для Сорбифера Дурулеса и 0,73 руб. для Тотемы. Терапия в обоих случаях проводилась в течение одних суток.

Цены доз (таблетки Сорбифера Дурулеса и ампулы Тотемы) были рассчитаны на основе данных открытых источников (электронный прайс-лист, сайт apteka.ru на дату проведения расчета 01.11.16) и составили 9,36 и 21,69 руб. соответствен­но.

Перед началом анализа были введены некоторые ограничения и допущения. Так, основываясь на данных фармакоэпидемиологического исследования, было принято, что для достижения эффекта препарат Сорбифер Дурулес необходимо принимать в течение 50 дней по две дозы в сутки, а Тотема – по три дозы, но в течение 25 дней (медианы соответствующих показателей). Отметим, что указанные дозы используются, как правило, у пациентов со среднетяжелым и тяжелым состоянием.

Выбор препарата для коррекции побочных эффектов от применения препаратов сравнения, длительность курса и дозировки в обоих случаях также являются допущением исследования.

Для проведения фармакоэкономической оценки был использован метод CER, рассчитываемый как отношение стоимости к эффективности (чем он ниже, тем препарат более экономически предпочтителен).

Показатель CER рассчитывался  по следующей формуле на основании данных табл. 1: CER = (Сost1 + (Сost2.1 × Сost2.1 × Сost2.3) + Сost4) / Ef. В результате были получены такие  данные: CERСорбифер Дурулес = 229,64; CERТотема = 238,23. Таким образом, при лечении анемии беременных препаратом Сорбифер Дурулес стоимость увеличения уровня гемоглобина в крови больной на 1 единицу составляет 229,64 руб., в то время как достижение того же эффекта с помощью Тотемы – 238,23 руб.

Напомним, что в рамках исследования применялась следующая классификация ЖДА по степени тяжести: содержание гемоглобина от 110 до 90 г/л – легкая (до нормы 20 ед.), от 89 до 70 г/л (до нормы 40 ед.) – средней тяжести и менее 70 г/л (до нормы 60 ед.) – тяжелая анемия. Из табл. 2 видно, что разница в стоимости терапии составляла во всех случаях 3,74%.

Отдельно были рассмотрены результаты, полученные среди пациенток с легкой ЖДА. Медиана числа доз в выборной совокупности больных, получавших препарат Тотема, равна 2 (в общей выборке – 3). Изменение уровня гемоглобина за период лечения составило 11,63 и 8,09 г/л для Тотемы и Сорбифера Дурулеса соответственно, а стоимость госпитализации на курс терапии – 1120,11 и 854,08 руб. соответственно (табл. 3). Статистически значимой зависимости между фактом госпитализации и тяжестью анемии среди больных выявлено не было.

При пересчете стоимости CER для пациенток с ЖДА легкой степени для препарата Тотема составила 189,57 руб., Сорбифера Дурулеса – 221,94 руб.

Применение препарата Тотема у беременных с анемией легкой степени обходится на 17,08% дешевле, чем применение препарата Сорбифер Дурулес. В некоторых источниках отмечаются тенденции, описанные в данной работе [17, 18].

Выводы и рекомендации

В настоящее время врачи акушеры-гинекологи, работающие в женских консультациях, воспринимают препарат Тотема как эффективное средство для быстрого подъема уровня гемоглобина у беременных с анемией.

Применение препарата Тотема у беременных с анемией легкой степени тяжести обходится дешевле на 17,08%, чем применение препарата Сорбифер Дурулес, при условии, что Сорбифер Дурулес принимается в дозировке 200 мг/сут (согласно инструкции по медицинскому применению), а Тотема – 100 мг/сут. При этом таблетка Сорбифера Дурулеса не делится, а таблетка препарата Тотема позволяет оптимизировать дозу, выбирая между лечебной (100–200 мг/сут) и профилактической (50 мг/сут).

Основными побочными эффектами для Сорбифера Дурулеса являются запоры (до 10% пациентов), изредка диарея, для Тотемы – тошнота (не более чем у 5% пациентов).

Полученные данные обосновывают целесообразность включения препарата Тотема для закупок лечебными учреждениями (в том числе амбулаторного звена) с целью его использования в качестве препарата выбора для беременных с различной тяжестью анемии.

Лечение анемии беременных легкой степени препаратом Тотема фармакоэкономически обоснованно.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации. Все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.