количество статей
2668
Исследования

Анемия при хронической сердечной недостаточности: прогностическое значение, причины, возможности лечения

Ускач Т.М
Терещенко С.Н. (д.м.н., проф.)
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова
РК НПК Минздравсоцразвития РФ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о важной роли гемоглобина в патогенезе, прогнозе и осложнениях сердечно-сосудистых заболеваний. В последнее десятилетие активно изучаются возможности лечения анемии у больных ХСН [1].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, анемия, сердечная недостаточность
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о важной роли гемоглобина в патогенезе, прогнозе и осложнениях сердечно-сосудистых заболеваний. В последнее десятилетие активно изучаются возможности лечения анемии у больных ХСН [1].
У больных с ХСН анемия встречается чаще, чем в популяции в целом, и ее распространенность, по данным различных авторов, колеблется от 15 до 61% [2–4]. Снижение уровня гемоглобина является независимым фактором, повышающим смертность и частоту госпитализаций у пациентов с острой и хронической сердечной недостаточностью [5–7]. По данным ретроспективного анализа исследования Val-HeFT, у пациентов со снижением уровня гемоглобина в течение 12 месяцев наблюдения отмечалась более высокая частота повторных госпитализаций, осложнений и смерти по сравнению с пациентами без снижения уровня гемоглобина. Также было показано, что увеличение гемоглобина приводило к снижению смертности в обеих группах [8].

По данным исследования PRAISE, снижение уровня гематокрита на 1% приводило к увеличению риска смерти пациентов с ХСН на 11% [9]. По результатам анализа, проведенного в Канаде у обследованных 12 065 пациентов, анемия была выявлена в 17% случаев [10], при этом коэффициент риска смерти у пациентов с анемией в этом исследовании составил 1,34. Частота анемии у 2653 пациентов, рандомизированных в исследование CHARM в Канаде и США, составила 27% у пациентов с сохраненной и 25% у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка [11]. По данным метаанализа связи анемии и смертности пациентов с ХСН, проведенного в 2008 г., в который вошло всего 34 исследования, включавших 153 180 пациентов [12], распространенность анемии у пациентов с ХСН составила 37,2%.

В исследовании конечных точек у пациентов с анемией и ХСН, проведенном M. Kosiborod и соавт. [13], риск смерти оказался еще более высоким. У пациентов со снижением уровня гематокрита менее 24% риск смерти увеличивался на 51%, а риск повторных госпитализаций возрастал на 17%. Развитие анемии у больных с ХСН ассоциировано с усугублением тяжести течения заболевания, ухудшением функционального класса сердечной недостаточности, увеличением массы миокарда левого желудочка и частоты осложнений [11]. S.G. Alan и соавт. в 2006 г. была прослежена связь уровня гемоглобина с количеством осложнений у пациентов с ХСН [6]. Было обследовано 59 772 пациента. Пациенты делились на группы по уровню гемоглобина с шагом в 10 г/л. Было выявлено, что уже начиная со 130 г/л количество осложнений и повторных госпитализаций увеличивается, также высоким оказался риск осложнений у пациентов с уровнем гемоглобина более 170 г/л.

При изучении смертности у госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка среди 210 больных анемия была выявлена у 46%. Продолжительность госпитализации пациентов с анемией оказалась достоверно выше, а риск смерти выше в 2,7 раза [14]. В исследовании, проведенном среди амбулаторных больных [7], частота анемии при ХСН составила 17,2%. Больные с исходной анемией имели значительно худший 3-летний прогноз, чем лица без анемии: общая смертность составила 47% и 26% соответственно (р < 0,001).


Причины развития анемии у пациентов с ХСН

Этиология анемии у пациентов с ХСН довольно разнообразна. Возможные патогенетические механизмы развития анемии у пациентов с ХСН [15]:
  • гемодилюция;
  • нарушение функции почек и снижение продукции эритропоэтина;
  • активация цитокинов;
  • мальнутриция;
  • дисфункция костного мозга;
  • дефицит железа;
  • эффекты лекарственных препаратов;
  • анемия хронических заболеваний.
Снижение концентрации гемоглобина может быть следствием гемодилюции [16]. Повышение объема циркулирующей плазмы нередко обусловлено активизацией РААС и системы вазопрессина, ведущей к задержке Na+ и воды. Результатом гемодилюции является псевдоанемия, которая по своему прогнозу хуже, чем истинная анемия [17]. В то же время задержка жидкости в организме больного нередко протекает бессимптомно. В исследовании, проведенном A.S. Androne и соавт. [16], смертность у пациентов с гемодилюцией более чем в два раза превышала таковую у больных с другими причинами анемии при ХСН. ХСН часто сочетается с различной степени выраженности хронической почечной недостаточностью (ХПН), которая развивается вследствие почечной вазоконстрикции и ишемии и также может приводить к развитию анемии вследствие уменьшения секреции почками эритропоэтина (ЭПО) [18]. Кардиоренальный синдром развивается вследствие активации симпатической нервной системы РААС и воздействия медиаторов воспаления в ответ на структурное поражение сердечной мышцы при ХСН, что приводит к сужению почечных сосудов, ишемии и в конечном итоге снижению скорости клубочковой фильтрации [19]. Снижение почечного кровотока и усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах у пациентов с ХСН также способствует, как известно, увеличению объема плазмы и гемодилюции, что, в свою очередь, может приводить к снижению гематокрита и анемии.
 
Одной из причин анемии при ХСН является дефицит железа [20, 21]. Обычно подобная анемия связана со снижением потребления пищи (сердечной кахексией) [22], синдромом мальабсорбции [23], использованием аспирина в профилактических целях [24, 25]. Дефицит железа при ХСН может быть истинным и функциональным. При истинном дефиците имеет место снижение сатурации трансферрина и ферритина. Функциональный дефицит железа, описанный впервые Eschbach и соавт. в 1987 г., расценивается как состояние, при котором железо высвобождается недостаточно быстро для обеспечения возросших потребностей костного мозга в процессе эритропоэза, несмотря на адекватные общие запасы железа в организме [26], при этом сатурация трансферрина снижается, а уровень ферритина остается нормальным или даже повышенным. Для хронического течения анемии характерны плохая утилизация железа, сниженный синтез эритропоэтина и выраженная активация цитокинов, что встречается у 57% пациентов [10, 27]. Так, развитию анемии способствует повышение уровня фактора некроза опухоли у пациентов с ХСН, которое коррелирует с тяжестью анемии [28]. Ряд исследований доказывает, что у пациентов с ХСН быстро повышается уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), который, в свою очередь, частично ингибирует эритропоэз [29–31].

У пациентов с ХСН уровень провоспалительных цитокинов увеличивается по мере прогрессирования заболевания и является предиктором неблагоприятного исхода заболевания. Фактор некроза опухоли, интерлeйкин-1 и интерлeйкин-6 оказывают прямое влияние на функцию костного мозга и способствуют развитию анемии хронических заболеваний [4]. Активация ФНО также снижает чувствительность рецепторов к эритропоэтину, нарушает высвобождение и утилизацию железа [29, 32, 33]. A. Bolger и соавт., изучая популяцию больных с тяжелой сердечной недостаточностью, продемонстрировали в своей работе тесную взаимосвязь уровня циркулирующего ФНО, рецепторов ФНО-1, ФНО-2 и других цитокинов с уровнем гемоглобина [34]. Аналогичные соотношения выявлены в результате анализа данных исследования VEST [35]. Кроме того, при развитии анемии у пациентов с ХСН наблюдается увеличение уровня мозгового натрийуретического пептида и C-реактивного белка [8, 36], которые являются маркерами дисфункции левого желудочка и воспалительного статуса соответственно.
 
Терапия ингибиторами АПФ может уменьшить концентрацию гемоглобина посредством снижения почечной секреции эритропоэтина [4]. По опыту исследователей программы SOLVD Prevention [37], применение эналаприла повышает риск развития новых случаев анемии у лиц с ХСН в течение 1 года лечения на 56%, причем как у тяжелых больных, так и у пациентов с бессимптомно протекающей дисфункцией левого желудочка. Наиболее часто при ХСН встречается нормоцитарная анемия – до 71% случаев [27], которая у трети больных обусловлена дисфункцией почек с последующим снижением ими секреции эритропоэтина [38], продуцируемого корковым слоем почек, который регулирует синтез эритроцитов и периферическую оксигенацию [39, 40]. Показано, что у больных ХСН снижение уровня данного гормона связано с нарастанием симптомов недостаточности кровообращения [41, 42].
 
Оптимальное лечение анемии должно основываться на знании механизмов ее развития, однако лишь небольшое количество исследований было посвящено изучению причин анемии у пациентов с сердечной недостаточностью. Одним из них было исследование, проведенное в Греции, в котором изучались причины развития анемии у больных в терминальной стадии ХСН, которым требовалась инотропная поддержка [43]. Было обследовано 37 больных с уровнем гемоглобина ≤ 12 г/л у мужчин и ≤ 11,5 г/л у женщин. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в анализ. У 73% пациентов была выявлена железодефицитная анемия, у 5,4% – гемодилюция, у 1 пациента (2,7%) анемия была вызвана приемом эналаприла, и у 18,9% пациентов анемия была классифицирована как анемия хронических заболеваний. Следует отметить, что в данном исследовании гемодилюция признавалась причиной снижения гемоглобина только у пациентов с отсутствием других факторов развития анемии, а в целом в исследовании гемодилюция была выявлена у 33% больных.

В исследовании, проведенном Opasich и соавт. [27], распределение пациентов с анемией и ХСН по причинам анемии было следующим: 24% – почечная дисфункция, 5% – дефицит железа, 5% – дефицит фолиевой кислоты, 3% – гемодилюция, 5% – талассемия и 57% – анемия хронических заболеваний. По данным Ezekowitz и соавт., среди 2085 пациентов с ХСН и анемией дефицит железа был выявлен в 21% [10], частота анемии хронических заболеваний составила 58%. В одном из ретроспективных анализов [44], проведенном в нашей стране, было выявлено 23,5% пациентов с железодефицитной анемией, 3,9% пациентов с В12-дефицитной анемией, 3,9% с анемией другого генеза, а у 68,6% пациентов генез анемии не был уточнен. В целом эпидемиологические данные об основных причинах анемии у пациентов с ХСН достаточно сильно отличаются в зависимости от выбранных критериев и методов обследования.


Возможности коррекции анемии при ХСН

В настоящее время врачи располагают большим арсеналом лекарственных средств для терапии больных с ХСН. Несмотря на это, уровень смертности и повторных госпитализаций этой категории пациентов остается достаточно высоким. Имеются предположения, что резистентность к лечению во многом обуславливает наличие у пациентов анемии, которая в большинстве случаев остается неоткорригированной [45]. Согласно европейским рекомендациям по лечению сердечной недостаточности [46], применение гемотрансфузий нецелесообразно для лечения анемии при ХСН, терапия препаратами эритропоэтина в сочетании с железом является возможным методом лечения. Проведенные в последние годы исследования показали, что коррекция низкого уровня гемоглобина препаратами эритропоэтина может значительно улучшить сердечную и почечную функции и сокращает количество госпитализаций [1, 47, 48]. В нескольких исследованиях, проведенных европейскими учеными, показано значительное положительное влияние терапии эритропоэтином в сочетании с внутривенным введением железа на течение хронической сердечной недостаточности (снижение частоты госпитализаций, улучшение ФК ХСН, увеличение фракции выброса), что подтверждалось снижением таких лабораторных показателей, как фактор некроза опухоли, мозговой натрийуретический пептид и ИЛ-6 [49–51].
 
Несмотря на возможные побочные явления, такие как гипертония и вероятность эритропоэтинорезистентности, многие проведенные ранее исследования у пациентов с ХСН и анемией подтверждают эффективность терапии эритропоэтином в снижении гипертрофии левого желудочка и нарастании фракции выброса [52], также у пациентов уменьшалась дисфункция почек и потребность в диуретиках [1, 47, 53]. Эти результаты достигались, несмотря на незначительное увеличение уровня гемоглобина. В большинстве исследований по коррекции анемии участвовали пациенты с выраженными нарушениями функции почек [54]. В наиболее авторитетных исследованиях CHOIR [55] и CREATE [56] приводятся противоречивые результаты. По данным A.K. Singh и соавт. [55], при назначении эпоэтина у пациентов с ХСН с сопутствующей дисфункцией почек при достижении целевого уровня Hb 13,5 г/л повышался риск смерти, ОИМ и инсультов, госпитализаций вследствие ухудшения течения ХСН (CHOIR), чего не было в исследовании CREATE. Не доказана эффективность препаратов эритропоэтина на клинические исходы и в ряде других программ [54, 57]. Так, в крупном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании STAMINA-HeFT не подтвердилась положительная роль дарбопоэтина альфа в улучшении течения ХСН. Было включено 319 пациентов, имеющих симптоматический систолический CHF (ФВ < 40%) и анемию (гемоглобин 9,0–12,5 г/дл), 167 из которых получали дарбопоэтин альфа и 157 – плацебо в виде подкожных инъекций каждые две недели в течение одного года. Уровень гемоглобина существенно вырос, но в отношении клинического состояния, функционального класса ХСН, качества жизни результаты не отличались по сравнению с группой плацебо [57].

Для предотвращения развития функционального дефицита железа в процессе лечения эритропоэтином используют препараты железа для парентерального введения. Оказалось, что применение препаратов железа для внутривенного введения вместе с эритропоэтином производит дополнительный эффект, повышая уровень гемоглобина в большей степени, чем при применении одного эритропоэтина, и одновременно позволяет снизить дозу последнего [58]. Применение низких доз эритропоэтина уменьшает вероятность развития гипертензии и позволяет снизить стоимость лечения [59]. Комбинированная терапия эритропоэтином и препаратами железа обеспечивает улучшение сердечной функции, клинической симптоматики и пикового потребления кислорода у пациентов с ХСН и анемией [1, 60]. В то же время лечение только внутривенными препаратами железа способно повышать и поддерживать уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями почек [61]. Есть данные, что пациенты с ХСН во многих случаях имеют повышенный уровень эритропоэтина [41] и поэтому, возможно, нет необходимости в назначении им эритропоэтина. Получены данные о связи увеличения уровня EPO плазмы с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ХСН независимо от уровней гемоглобина [62]. В связи с этим возникает вопрос: с чем связан успех комбинации эритропоэтина с препаратами железа – с эффектом эритропоэтина или с внутривенным введением железа?

К сожалению, крупных рандомизированных исследований по изучению эффективности препаратов железа в качестве монотерапии при анемии у пациентов с хронической кардиальной патологией не проводилось. По результатам менее крупных и нерандомизированных исследований можно сделать вывод о том, что пероральные формы железа для коррекции данного состояния малоэффективны [58]. Поскольку при пероральном приеме железо не может преодолеть ретикулоэндотелиальный блок [63], внутривенное введение железа может быть более эффективным для лечения пациентов с ХСН. В 2006 г. было проведено первое проспективное исследование использования внутривенного железа без эритропоэтина у пациентов [64] с систолической сердечной недостаточностью и уровнем гемоглобина ≤ 12 г/дл и дефицитом железа [65]. Пациентам вводился препарат железа внутривенно болюсно в амбулаторных условиях. Период наблюдения составил 92 ± 6 дней. По результатам исследования наблюдалось увеличение уровня гемоглобина с 11,2 ± 0,7 до 12,6 ± 1,2 г/дл (р = 0,0007), сывороточного железа с 9,2 ± 4,4 до 13,7 ± 4,8 мкмоль/л (р = 0,009), ферритина с 87 ± 113 до 217 ± 185 нг/мл (р = 0,004) и сатурации трансферрина с 16 ± 9,5 до 24,6 ± 8,4% (р = 0,009). По окончании исследования наблюдалось снижение функционального класса сердечной недостаточности, средняя длительность дистанции в 6-минутном тесте увеличилась с 242 ± 78 до 286 ± 72 м (р = 0,01), ФВЛЖ увеличилась с 26 ± 13 до 27 ± 12%.

Данное исследование продемонстрировало, что внутривенное введение железа у пациентов с ХСН приводит к значимому увеличению уровня гемоглобина, уменьшению клинической симптоматики и повышению толерантности к физической нагрузке. Эти эффекты были достигнуты без применения препаратов эритропоэтина. Аргентинскими учеными было проведено исследование влияния терапии внутривенным железом на динамику уровней мозгового натрийуретического пептида, С-реактивного белка и качества жизни пациентов с ХСН и железодефицитной анемией [66]. Сорок пациентов с гемоглобином менее 12,5 г/дл, сатурацией трансферрина < 20%, ферритином < 100 нг/мл, клиренсом креатинина < 90 мл/мин и ФВЛЖ ≤ 35% были рандомизированы в 2 группы (по 20 в каждой). В течение 5 недель одна группа получала внутривенно железо 200 мг еженедельно, другая – изотонический раствор. Всем пациентам проводилась оценка качества жизни по Миннесотскому опроснику и 6-минутному тесту ходьбы. После 6 месяцев наблюдения в группе, получавшей терапию железом, было достигнуто достоверное снижение уровня мозгового натрийуретического пептида и С-реактивного белка, улучшение показателей фракции выброса, теста 6-минутной ходьбы и качества жизни, также у этих пациентов в течение 6 месяцев достоверно ниже было количество повторных госпитализаций (0 из 20 против 5 из 20 в группе не получавших железо, p < 0,01; относительный риск = 2,33).

В основе переносимости физической нагрузки пациентов с ХСН лежат многочисленные механизмы, не связанные с нарушением гемодинамики. Среди них несоответствие доставки кислорода и снижение его использования скелетной мускулатурой при выраженной клинической симптоматике ХСН [67, 68]. Признано, что пациенты с ХСН могут быть склонны к развитию железодефицита вследствие истощения запасов железа, нарушения абсорбции и снижения биодоступности в ретикулоэндотелиальной системе [27, 43]. При железодефицитной анемии снижается доставка кислорода тканям и окислительная способность, в результате уменьшается пиковое потребление кислорода (pVO2) [69–72]. Даже в отсутствие анемии дефицит железа может уменьшать эти показатели [73, 74]. И у пациентов со сниженным гемоглобином, и в отсутствие анемии при железодефиците введение железа корректирует функциональный дефицит. При этом положительное влияние препаратов железа часто превосходит влияние эритропоэтина [69–71, 74, 75].
 
В исследование FERRIC-HF [76], проведенное в Великобритании и Польше, были включены пациенты II–III ФК ХСН, ФВ ≤ 48%, со сниженным пиковым потреблением кислорода и уровнем ферритина менее 100 нг/л или от 100 до 300 нг/л и сатурацией трансферрина менее 20%. Пациенты изучались в двух группах – с анемией, с уровнем гемоглобина < 12,5 г/дл и с нормальным гемоглобином от 12,5 до 14,5 г/дл. Результатом этого исследования явилось то, что у пациентов с ХСН и нарушением метаболизма железа (свидетельствующем о возможном железодефиците) внутривенное введение железа было связано со значительным увеличением пикового потребления кислорода и улучшением клинической симптоматики. Эффективность лечения была более выражена в группе пациентов с анемией. В этом исследовании лечения внутривенным железом пациентов с ХСН с функциональным дефицитом с анемией или без нее не было получено значительного увеличения уровня гемоглобина, однако в ответ на проводимую терапию улучшались ФК по NYHA и потребление кислорода [76].

Небольшое исследование внутривенного введения железа без терапии эритропоэтином было проведено и у пациентов с ХСН и хронической почечной недостаточностью [77]. 32 пациентам с III–IV ФК по NYHA и уровнем гемоглобина < 11 г/дл проводилась терапия внутривенным железом в течение 26 недель. Исследовались показатели гематологии, эхокардиографии и функции почек. По окончании лечения было получено увеличение уровня гемоглобина, наблюдалось значительное улучшение эхокардиографических показателей по окончании исследования, и в группе III ФК у 47,4% снизился ФК ХСН (p < 0,01), у пациентов IV ФК снижения не наблюдалось. В 2007–2008 гг. было проведено более масштабное рандомизированное исследование, в котором участвовали 459 пациентов [78] II–III ФК со сниженным уровнем ферритина и/или снижением сатурации трансферрина менее 20% и уровнем гемоглобина 95–135 г/л. Пациенты были рандомизированы на группы в соотношении 2 : 1, одна группа получала внутривенное железо, другая – плацебо. Первичными конечными точками являлись изменения самочувствия пациентов и улучшение функционального класса сердечной недостаточности через 24 недели. Достоверно больше пациентов отмечали среднее или значительное улучшение своего состояния в группе железа (50%) по сравнению с группой плацебо (28%), р < 0,001. У 47% пациентов в группе железа по окончании исследования наблюдался I или II ФК по сравнению с 30% в группе плацебо, р < 0,001. Достоверно лучше были в группе терапии железом показатели 6-минутного теста ходьбы и Канзасского опросника оценки качества жизни. В подгруппе без анемии (с уровнем гемоглобина более 120 г/л) эффект терапии был таким же, как и в остальной группе. В подгруппе без анемии не наблюдалось достоверного увеличения уровня гемоглобина на фоне лечения железом, в то время как у пациентов с исходной анемией уровень гемоглобина возрос значительно (в среднем на 9,1 ± 2,2 г/л, р < 0,001). Количество нежелательных явлений было сопоставимо в обеих группах. В результате проведенного исследования был сделан вывод об улучшении качества жизни и повышении толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХСН и дефицитом железа как у пациентов со сниженным гемоглобином, так и с нормальным.

М.В. Мельник, А.М. Шилов, И.Р. Ким и соавт. [79] обследовали 62 больных ХСН с железодефицитной анемией, которым на фоне стандартной терапии ХСН (ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, диуретики, сердечные гликозиды) проводилась коррекция дефицита железа путем внутривенного введения Венофера с последующим назначением пероральных препаратов железа. По окончании лечения у пациентов наблюдалось увеличение уровня сывороточного железа на 95,5%, уровня гемоглобина – на 9,8%, получено значительное снижение функционального класса ХСН, увеличение ФВЛЖ и толерантности к физической нагрузке. Можно предположить, что эффекты препаратов железа на сердечную деятельность могут быть связаны не только с увеличением оксигенации при повышении уровня гемоглобина, но также и непосредственно с влиянием на митохондрии и другие клеточные элементы, которым требуется железо, независимо от коррекции анемии.

Хотя истинный дефицит железа присутствует у небольшого количества пациентов с ХСН, функциональный железодефицит, который характеризуется снижением доступности железа из тканевых депо для эритропоэза, нередко встречается в популяции больных ХСН [80]. Так как истинный, или функциональный, железодефицит достаточно часто выявляется у пациентов с ХСН и анемией [27, 43], внутривенное введение железа без сопутствующей терапии эритропоэтином может являться простым и безопасным методом повышения уровня гемоглобина, улучшения клинической симптоматики и увеличения толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХСН и анемией. Данный относительно недорогой метод лечения может играть важную роль в коррекции анемии и/или железодефицита у больных с сердечной недостаточностью.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, анемия, сердечная недостаточность

1. Silverberg D.S., Wexler D., Sheps D. et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study // J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 1775–80.
2. Komajda M. Prevalence of anemia in patients with chronic heart failure and their clinical characteristics // J Card Fail. 2004; 10: S1–4.
3. Anand I.S. Pathogenesis of anemia in cardiorenal disease. Rev Cardiovasc Med. 2005; 6 Suppl 3: S13–21.
4. Tang Y.D., Katz S.D. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options // Circulation. 2006; 113: 2454–61.
5. Anand I., McMurray J.J., Whitmore J. et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure // Circulation. 2004; 110: 149–154.
6. Go A.S., Yang J., Ackerson L.M. et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) study // Circulation. 2006; 113: 2713–2723.
7. Tang W.H.W., Tong W., Jain A. et al. Evaluation and Long-Term Prognosis of New-Onset, Transient, and Persistent Anemia in Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure // J Am Coll Cardiol. February 5, 2008; 51: 569–76.
8. Anand I.S., Kuskowski M.A., Rector T.S. et al. Anemia and change in hemoglobin over time related to mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: results from Val-HeFT // Circulation. 2005; 23: 1121–7.
9. Mozaffarian D., Nye R., Levy W.C. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE) //J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1933–1939.
10. Ezekowitz J.A., McAlister F.A., Armstrong P.W. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure // Circulation. 2003 Jan 21; 107(2): 223–5.
11. O’Meara E., Clayton T., McEntegart M. et al. Clinical Correlates and Consequences of Anemia in a Broad Spectrum of Patients With Heart Failure Results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program // Circulation. 2006; 113: 986–994.
12. Hessel F. Groenveld, James L. Januzzi, Kevin Damman et al. Anemia and Mortality in Heart Failure Patients A Systematic Review and Meta-Analysis // J Am Coll Cardiol., 2008; 52: 818–827.
13. Kosiborod M., Curtis J.P., Wang Y. et al. Anemia and outcomes in patients with heart failure: a study from the National Heart Care Project // Arch Intern Med. 2005; 165: 2237–2244.
14. Grigorian Shamagian L., Varela R.A., Garcia-Acuna J.M., Mazon R.P., Virgos L.A., Gonzalez-Juanatey J.R. Anaemia is associated with higher mortality among patients with heart failure with preserved systolic function Heart. 2006; 92: 780–784.
15. William G. Anemia in Heart Failure .Time to Rethink Its Etiology and Treatment? // J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2490–2492.
16. Androne A.S., Katz S.D., Lund L. et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure // Circulation. 2003; 107: 226–229.
17. Osada N., Omiya K., Suzuki K. et al. Mild anemia as an indicator of functional impairment and worsened functional capacity in patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 2003; 24 (abstr. suppl): 182.
18. Anand I.S., Chuch S.S. Mechanisms and management of renal dysfunction in heart failure // Curr. Opin. Cardiol. 1997; 12: 251–258.
19. Sandhu A., Soman S., Hudson M., Besarab A. Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know? Vascular Health and Risk Management. 2010; 6: 237–252.
20. Cromie N., Lee C., Struthers A.D. Anemia in chronic heart failure: what is the frequency in the UK and its underlying causes? // Heart. 2002; 87: 377–378.
21. Witte K.K., Desilva R., Chattopadhyay S. et al. Are hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency // Clin. Chem. 2002; 48: 1066–1076.
22. Schwengel R., Gottlieb S., Fisher M. Protein-energy malnutrition in patients with ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy and congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1994; 73: 908–910.
23. King D., Smith M., Chapman T. et al. Fat malabsorption in elderly patients with cardiac cachexia // Age and Ageing. 1996; 25: 144–149.
24. Weil J., Colin J., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // BMJ. 1995; 310: 827–830.
25. Silagy C., McNeil J., Donnan G. et al. Adverse effects of low-dose aspirin in a healthy elderly population // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 84–89.
26. Eschbach J.W., Egrie J.C., Downing M.R. et al. Correction of the anemia of end–stage renal disease with recombinant human erythropoietin // N Engl J Med. 1987; 316: 73–8.
27. Opasich C., Cazzola M., Scelsi L. et al. Blunted erythropoietin production and defective iron supply for erythropoiesis as major causes of anaemia in patients with chronic heart failure // Eur Heart J. 2005; 26: 2232–2237.
28. Herrera–Garza E.H., Stetson S.J., Cubillos–Garzon A. et al. Tumor necrosis factor. A mediator of disease progression in the failing human heart. Chest. 1999; 115: 1170–1174.
29. Iversen P.O., Woldbaek P.R., Tonnessen T. et al. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 282: R166–R172.
30. Torre-Amione G., Bozkurt B., Deswal A. et al. An overview of tumor necrosis factor alpha and the failing human heart // Curr. Opin. Cardiol. 1999; 14: 206–210.
31. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure // Circulation. 2000; 102: 3060–3067.
32. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure // Eur Heart J. 1997; 18: 208–225.
33. Chatterjee B., Nydegger U.E., Mohacsi P. Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or AT(1) antagonists // Eur J Heart Fail. 2000; 2(4): 393–398.
34. Bolger A.P., Doehler W., Sharma R. et al. Anaemia in chronic heart failure: the relationship to inflammatory cytokine expression and prognostic importance // Circulation. 2002; 106(Suppl): II570–II571.
35. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST) // Circulation. 2001; 103: 2055–2059.
36. Brucks S., Little W.C., Chao T. et al. Relation of anemia to diastolic heart failure and the effect on outcome // Am J Cardiol. 2004; 15: 1055–7.
37. Ishani A., Weinhandl E., Zhao Z. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol., 2005; 45(3): 391–399.
38. Van Veldhusen D.J., Dickstein K., Cohen-Solal A. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of two dosing-regiments of darbepoetin-alfa on hemoglobin response and symptoms in patients with heart failure and anemia // J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 47(Suppl. A): 61A.
39. Bauer C., Kurtz A. Oxygen sensing in the kidney and its relation to erythropoietin production // Annu Rev Physiol. 1989; 51: 845–856.
40. Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter // Am J Kidney Dis. 2001; 38: 415–425.
41. Volpi M., Tritto C., Testa U. et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles // Am J Cardiol. 1994; 74: 473.
42. Pham I., Andrivet P., Sediame S. et al. Increased erythropoietin synthesis in patients with COLD or left heart failure is related to alterations in renal haemodynamics // Eur J Clin Invest. 2001; 31: 103–109.
43. Nanas J.N., Matsouka C., Karageorgopoulos D. et al. Etiology of anemia in patients with advanced heart failure // J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2485–2489.
44. Напалков Д.А., Панферов А.С., Воронкина А.В., Авдеева Т.И., Белоусов С.Р., Сулимов В.А. Распространенность и структура анемий у пациентов с ХСН в терапевтическом стационаре // Кардиология. 2009; 4: 37–39.
45. Wexler D., Silverberg D.S., Sheps D., Iaina A. The importance of correction of anemia with erythropoietin and intravenous iron in severe resistant congestive heart failure // Eur. J. Heart. Fail. 2003; 5(Suppl. 2): 225–230.
46. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 // Eur Heart J. 2008; 29: 2388–2442.
47. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M. et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations // J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1737–44.
48. Ponikowski P., Anker S.D., Szachniewicz J. et al. Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 753–62.
49. Comin-Cole J., Ruiz, Rizzo M. et al. Influence on neurohormonal activation and outcome of correction of mild anemia with intravenous iron and erythropoietin in patients with chronic heart failure and cardio-renal-anemia syndrome // Eur. Heart J. 2007; 28(Abstr. Suppl.): 269.
50. Okhonko D.O., Marley S.B., Crosato M. et al. Anaemia of indeterminate origin in patients with chronic heart failure is a consequence of immune-orchestrated suppression of erythropoiesis and erythropoietin resistance. Eur. Heart J. 2007; 28(Abstr. Suppl.): 269.
51. Korea K., Parissis J.T., Panou F. et al. Effects of darbepoetin-alpha on immune activation and quality of life in patients with chronic heart failure and anemia // Eur. Heart J. 2007; 28(Abstr. Suppl.): 269.
52. Manolis A.S., Tzeis S., Triantafyllou K. et al. Erythropoietin in heart failure and other cardiovascular diseases: hematopoietic and pleiotropic effects. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005; 5(5): 355–375.
53. Silverberg D.S., Wexler D., Blum M., Tchebiner J.Z., Sheps D., Keren G., Schwartz D., Baruch R., Yachnin T., Shaked M., Schwartz I., Steinbruch S., Iaina A. The effect of correction of anemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 141–6.
54. Van Veldhuisen D.J., McMurray J.J.V. Are erythropoietin stimulating proteins safe and efficacious in heart failure? Why we need an adequately powered randomized outcome trial // Eur. J. Heart Fail. 2007; 9(2): 110–112.
55. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L. et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2085–2098.
56. Drűeke T.B., Locatelli F., Clyne N. et al. Normalization of haemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia // N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2071–2084.
57. Jalal K., Ghali I., Anand S. et al. Study of Anemia in Heart Failure Trial (STAMINA-HeFT) // Circulation. 2008; 117: 526–35.
58. Macdougall I., Tucker B., Thompson J. et al. A randomized controlled study of iron supplementation in patients treated with erythropoietin. Kidney Int., 1996; 50: 1694–1699.
59. Maschino G. Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant. 1995; 10, Suppl 2: 74–9.
60. Mancini D.M., Katz S.D., Lang C.C., LaManca J., Hudaihed A., Androne A.S. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure // Circulation. 2003; 107: 294–9.
61. Silverberg D.S., Iaina A., Peer G. et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of the anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis // Am J Kidney Dis. 1996; 27: 234–8.
62. van der Meer P., Voors A.A., Lipsic E., Smilde T.D.J., van Gilst W.H., van Veldhuisen D.J. Prognostic value of plasma erythropoietin on mortality in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 63–67.
63. Martini A., Ravelli A., Di Fuccia G., Rosti V., Cazzola M., Barosi G. Intravenous iron therapy for severe anemia in systemic-onset juvenile chronic arthritis // Lancet. 1994; 344: 1052–4.
64. Bolger A.P., Bartlett F.R., Penston H.S. et al. Intravenous iron alone for the treatment of anemia in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 1225–7.
65. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease // N Engl J Med. 2005; 352: 1011–23.
66. Toblli J.E., Lombrana A., Duarte P., Di Gennaro F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency // J Am Coll Cardiol. 2007; 50: 1657–1665.
67. Clark A.L., Poole-Wilson P.A., Coats A.J. Exercise limitation in chronic heart failure: central role of the periphery // J Am Coll Cardiol. 1996; 28: 1092–1102.
68. Massie B.M., Conway M., Rajagopalan B. et al. Skeletal muscle metabolism during exercise under ischemic conditions in congestive heart failure: evidence for abnormalities unrelated to blood flow // Circulation. 1988; 78: 320–326.
69. Davies K.J., Maguire J.J., Brooks G.A., Dallman P.R., Packer L. Musclemitochondrial bioenergetics, oxygen supply, and work capacity duringdietary iron deficiency and repletion // Am J Physiol. 1982; 242: E418–27.
70. Maguire J.J., Davies K.J., Dallman P.R., Packer L. Effects of dietary iron deficiency of iron-sulfur proteins and bioenergetic functions of skeletal muscle mitochondria. Biochim Biophys Acta. 1982; 679: 210–20.
71. Ohira Y., Edgerton V.R., Gardner G.W., Senewiratne B., Barnard R.J., Simpson D.R. Work capacity, heart rate and blood lactate responses to iron treatment // Br J Haematol. 1979; 41: 365–72.
72. Davies C.T., Chukweumeka A.C., Van Haaren J.P. Iron-deficiency anaemia: its effect on maximum aerobic power and responses to exercise in African males aged 17–40 years // Clin Sci. 1973; 44: 555–62.
73. Zhu Y.I., Haas J.D. Altered metabolic response of iron-depleted nonanemic women during a 15-km time trial // J Appl Physiol. 1998; 84: 1768–75.
74. Brownlie T., Utermohlen V., Hinton P.S., Haas J.D. Tissue iron deficiency without anemia impairs adaptation in endurance capacity after aerobic training in previously untrained women // Am J Clin Nutr. 2004; 79: 437–43.
75. Verdon F., Burnand B., Stubi C.L. et al. Iron supplementation for unexplained fatigue in nonanaemic women: double blind randomized placebo controlled trial // Br Med J. 2003; 326: 1124.
76. Okonko D.O., Grzeslo A., Witkowski T. et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial // J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 103–112.
77. Usmanov R.I., Zueva E.B., Silverberg D.S., Shaked M. Intravenous iron without erythropoietin for the treatment of iron deficiency anemia in patients with moderate to severe congestive heart failure and chronic kidney insufficiency // J Nephrol. 2008; 21: 236–242.
78. Anker S.D., Colet J.C., Filippatos G. et al. Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency // N Engl J Med. 2009; 361: 2436–2448.
79. Мельник М.В., Шилов А.М., Ким И.Р., Ретивых О.Н., Сарычева А.А. Хроническая сердечная недостаточность и железодефицитная анемия // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007; №1: 9–14.
80. Cavill I. Intravenous iron as adjuvant therapy: a two-edged sword? // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18 (Suppl 8): 24–28.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?