количество статей
2668
Исследования

Антибактериальная терапия: выбор у детей с расщелиной твердого нёба в предоперационном и постоперационном периодах

Савенкова М.С. (д.м.н., проф.), ГБОУ ВПО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России; НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
Притыко А.Г. (д.м.н., проф., акад. РАЕН), ГБОУ ВПО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России; НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
Гончаков Г.В. (д.м.н., проф.), ГБОУ ВПО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России; НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
Гончакова С.Г. (к.м.н.), ГБОУ ВПО "РНИМУ им. Н.И. Пирогова" Минздравсоцразвития России; НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
Печникова Ю.В., НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
Саидова Г.Б., НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Пульмонология и оториноларингология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
У детей с врожденной изолированной расщелиной губы и нёба были проведены микробиологические исследования мазков из зева для выбора рациональной антибиотикотерапии. Было выявлено преобладание грамотрицательной микрофлоры в полости рта. Для предупреждения развития интеркуррентных заболеваний и послеоперационных осложнений, по результатам исследования, в дооперационном и послеоперационном периодах должны использоваться парентеральные цефалоспорины III и IV поколения, перорально – цефиксим и защищенные аминопенициллины.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антибактериальная терапия, расщелина твердого нёба, педиатрия, хирургия, оториноларингология
У детей с врожденной изолированной расщелиной губы и нёба были проведены микробиологические исследования мазков из зева для выбора рациональной антибиотикотерапии. Было выявлено преобладание грамотрицательной микрофлоры в полости рта. Для предупреждения развития интеркуррентных заболеваний и послеоперационных осложнений, по результатам исследования, в дооперационном и послеоперационном периодах должны использоваться парентеральные цефалоспорины III и IV поколения, перорально – цефиксим и защищенные аминопенициллины.
Рис. 1. Ребенок с расщелиной твердого нёба
Рис. 1. Ребенок с расщелиной твердого нёба
Рис. 2. Результаты микробиологического обследования (48 штаммов)
Рис. 2. Результаты микробиологического обследования (48 штаммов)
Рис. 3. Основные возбудители
Рис. 3. Основные возбудители
Таблица 1. Нормоценоз ротоглотки
Таблица 1. Нормоценоз ротоглотки
Таблица 2. Чувствительность альфа-гемолитического Streptococcus к антибиотикам (17 штаммов)
Таблица 2. Чувствительность альфа-гемолитического Streptococcus к антибиотикам (17 штаммов)
Таблица 3. Чувствительность Neisseriae spp. к антибиотикам (17 штаммов)
Таблица 3. Чувствительность Neisseriae spp. к антибиотикам (17 штаммов)
Таблица 4. Чувствительность Klebsiella spp. к антибиотикам (12 штаммов)
Таблица 4. Чувствительность Klebsiella spp. к антибиотикам (12 штаммов)
Таблица 5. Сравнительная антимикробная активность антибиотиков
Таблица 5. Сравнительная антимикробная активность антибиотиков
Врожденная изолированная расщелина губы и нёба (ВРГН) относится к одним из наиболее частых челюстно-лицевых пороков у детей (около 90%) (рис. 1). В НПЦ неотложной помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы только в одном отделении челюстно-лицевой хирургии выполняется около 800–900 операций за год. Наблюдение за таким ребенком начинается с момента рождения, когда и устанавливаются этапы и сроки операции. Во многих случаях требуется выполнить ряд вмешательств в зависимости от сочетания, продолжительности и глубины поражения тканей. В хирургическое отделение ребенок госпитализируется 2–3 раза в течение первых двух лет жизни. Лечение детей довольно сложное, требующее объединения усилий челюстно-лицевого хирурга, педиатра, стоматолога, нередко и невролога, поскольку у детей данной группы имеет место разнообразная сочетанная патология. В настоящее время достигнуты значительные успехи в совершенствовании способов лечения и реабилитации больных с врожденными расщелинами твердого нёба [1, 2].

ВРГН – анатомический дефект, который влияет на одну из важных защитных функций иммунной системы, особенно если ребенок подвержен заболеваниям ЛОР-органов и верхних дыхательных путей. В норме лимфоглоточное кольцо с момента рождения защищает ребенка от респираторных вирусов, бактерий, грибов. Одним из первых ученых, который сформулировал и выдвинул теорию значения местного иммунитета ротовой полости в 1925 г., был А.М. Безредка. Он подчеркивал независимость механизмов местного иммунитета от системного и значение местных иммунных механизмов слизистых полости рта при развитии инфекционных заболеваний. Как видно из таблицы 1, в норме в полости рта содержатся условно-патогенные (и грамположительные, и грамотрицательные) микроорганизмы, большое значение имеет их количество по КОЕ. Ротовая полость у ребенка выполняет ряд неотъемлемых функций: сосательную, глотательную, пищеварительную, дыхательную, слюнообразовательную. К основным и необходимым относится также поддержание нормального состояния слизистой полости рта. Слюна содержит факторы специфической и неспецифической защиты. В качестве факторов специфической защиты выступают иммуноглобулины, Т- и В-лимфоциты. Барьерная функция иммуноглобулинов проявляется: 
  • обеспечением связывания и нейтрализации микроорганизмов, находящихся на поверхности слизистых;
  • ингибированием адгезии возбудителей и снижением риска проникновения в организм;
  • связыванием комплемента и предупреждением развития воспаления;
  • осуществлением взаимодействия антигенсвязывающих центров антител с эпитопами антигенов;
  • потенцированием активности факторов неспецифической защиты.
Факторы неспецифической защиты представлены: 
  • интерферонами (повышают противовирусную защиту клеток эпителия и активизируют натуральные киллеры и макрофаги);
  • лизоцимом (обладает бактерицидным эффектом, элиминирует возбудителей, блокирует транскриптазу вирусных частиц);
  • лактоферрином (снижает степень колонизации сидерофильных бактерий за счет их связывания с железом);
  • макрофагами, нейтрофилами и др.
Ротовая полость имеет мощную систему гуморального иммунитета, которая содержит секреторный иммуноглобулин А, обладающий широким спектром защитного действия (антимикробным, антивирусным, антитоксическим). Специфическую клеточную защиту осуществляют Т-лимфоциты подслизистой основы. Видовой состав микрофлоры полости рта довольно стабилен, однако количество микроорганизмов значительно изменяется в зависимости от характера пищи, состояния полости рта, тканей и наличия соматических заболеваний, кариеса зубов.В последние годы изучению иммунитета у детей при респираторной патологии уделялось большое внимание. Реснитчатый эпителий и мукоцилиарный клиренс способствуют выведению инородных частиц. В носовой полости также происходит согревание воздуха. В фолликулах миндалин формируются Т- и В-лимфоциты, макрофаги. Ранний возраст детей отличается своеобразием функции иммунной системы, высокой пролиферативной активностью лимфоцитов, преобладанием фракции недифференцированных лимфоцитов.

В этом возрасте происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные антигены с превалирования Th2-ответа, свойственного новорожденным и детям первых месяцев жизни, на Th1, свойственный взрослым [3]. Анатомический дефект лимфоглоточного кольца способствует дисфункции микробиоценоза и местного иммунитета слизистой рото- и носоглотки. Так, у детей с хронической формой аденоидита в назальном секрете и слюне было значительно снижено общее количество секреторного иммуноглобулина (sIgA), лизоцима, а также сывороточного IgA. Дефицит секреторного иммуноглобулина А, дисфункция нормальной микрофлоры, способствует развитию воспалительных заболеваний кожи и слизистых верхних дыхательных путей [4]. Дети с расщелиной нёба относятся к категории часто болеющих детей (ЧБД), так как начинают болеть респираторными заболеваниями практически с первых месяцев жизни. Такие заболевания, как ОРВИ, ОРЗ, ринит, бронхит, начинаясь с рождения, протекают волнообразно до периода операции.

У ЧБД выявляются также нарушения в системе продукции интерферона (ИФН). В исследовании, проведенном группой авторов, у часто болеющих детей в 80% случаев было показано снижение способности клеток к синтезу гамма-ИФН в 2 раза по сравнению с редко болеющими детьми. Учитывая дефект местной защиты, можно предположить, что в развитии частых воспалительных заболеваний рото- и носоглотки у данной группы детей будет иметь значение наличие патогенной микрофлоры, особенно грамотрицательной [5–7]. Для хирурга важным аспектом при проведении успешной операции является наличие нормальной микрофлоры полости зева. Нередко безупречно выполненная операция может иметь осложнения в результате размножения патогенной микрофлоры или развития респираторных заболеваний в послеоперационном периоде. Успех антибактериального лечения напрямую связан со своевременным выявлением микрофлоры полости рта ребенка, что позволяет назначить этиотропный антибиотик.

Согласно данным разных авторов, в качественном составе и количестве микрофлоры, взятой из расщелины, преобладают Candida spp. (74,7%), E. сoli (12,7%), Klebsiella spp. (18,7%) [8]. В этой ситуации неверно выбранный вначале антибиотик может послужить причиной неэффективности дальнейшей терапии, назначения повторных курсов терапии, что значительно увеличит не только количество койко-дней, но и стоимость всего лечения. Именно поэтому в последние годы уделяется большое внимание рациональному выбору антибактериальных средств, что предполагает не новизну препарата, а своевременное назначение этиотропной терапии с учетом бактериального агента, полученного в ходе проведения микробиологического исследования. У детей с расщелиной губы и нёба следует учитывать также факт неоднократной госпитализации, возможность формирования устойчивой госпитальной микрофлоры разных стационаров России. Кроме того, выбор антибиотиков, в особенности у детей первых месяцев и первых двух лет жизни, ограничен из-за токсичности многих препаратов (аминогликозидов, хлорамфеникола, сульфаниламидов, цефтриаксона, фторхинолонов). Антибактериальные препараты, используемые у детей, должны быть не только высокоэффективными, но и обладать минимальным риском развития дисбактериоза, токсических и аллергических реакций [9].


Материалы и методы

Нами было проведено микробиологическое обследование детей с ВРГН для выявления основных возбудителей и выбора адекватной антибактериальной терапии. В исследование были включены 20 детей (9 девочек и 11 мальчиков) преимущественно первых двух лет жизни (85%) с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. Из 20 детей 15 поступили в стационар из разных городов России, 5 – из Москвы. У 30% отмечались респираторные заболевания, бронхит и пневмония как в дооперационном, так и в послеоперационном периоде. Троим детям по этой причине не была проведена операция. Оценивая течение до- и послеоперационного периода у 17 оперированных детей, можно выделить 4 (23,5%) с благоприятным течением заболевания. Оказалось, что оперативное вмешательство у них проводилось в ранние сроки (3–8-й день госпитализации), осложнений не было, и выписка из стационара также осуществлялась в более ранние сроки (14–21-й день). У 13 детей (76,5%) сроки проведения операции были больше (16–31-й день госпитализации), соответственно, и выписка из стационара – на 25–48-й день.

Проведение операции в более поздние сроки было обусловлено респираторными заболеваниями (у 5 пациентов), бронхообструктивным синдромом и инфекцией мочевых путей (по 1 больному соответственно). Известно, что условием нормального течения послеоперационного периода является нормальный уровень гемоглобина. У трех детей сниженный гемоглобин стал причиной переноса оперативного вмешательства. В ранние сроки после проведения операции у трех детей было выявлено повышение внутричерепного давления. Анамнез показал, что они страдали гипертензионно-гидроцефальным синдромом с рождения, что следует учитывать. Таких детей желательно консультировать у невролога до операции.


Результаты и обсуждение

Микробиологическое обследование микрофлоры из носо- и ротоглотки проводилось до операции и исследовалось в ФБУН "МНИИЭМ им. Н.И. Габричевского" с определением чувствительности к наиболее часто применяемым на практике антибиотикам. После получения микробиологических результатов назначалось этиотропное антибактериальное лечение. Результаты микробиологического обследования представлены на рисунке 2. Из представленной диаграммы видно, что у всех обследованных детей выявлены следующие основные возбудители: Streptococcus pneumoniae, Neisseriae spp., Klebsiella pneumoniae, E. coli, Staphilococcus aureus, Candida. Грамотрицательная микрофлора составила 54,1%. На рисунке 3 представлены преобладающие возбудители у 20 обследованных детей. У 80% детей определялся Streptococcus pneumoniae, у 60% – Neisseriae spp. и Klebsiella pneumoniae, реже – E. coli, Staphilococcus aureus и Candida. Смешанная микрофлора имела место у 60% детей. При анализе сочетания различных возбудителей оказалось, что грамотрицательная микрофлора (Neisseriae spp., Klebsiella pneumoniae, E. coli) выделялась у всех детей (100%), в то же время грамположительная микрофлора (Streptococcus pneumoniae и Staphilococcus aureus) – у 60% детей. Очевидно, что для детей с ВРГН характерно преобладание грамотрицательной микрофлоры с раннего возраста из-за анатомического дефекта и соединения рото- и носоглотки. Нами была также проанализирована плотность возбудителей, превышающих их нормальное содержание в ротоглотке. Так, 75% штаммов альфа-гемолитического Streptococcus, 63,2% Neisseriae spp. и 33,3% Klebsiella pneumoniae выявлялось в концентрации, превышающей 107 КОЕ/мл.

Были определены чувствительность и резистентность основных возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Neisseriae spp., Klebsiella pneumoniae) к антибиотикам (табл. 2, 3, 4). Высокую чувствительность (88,3–100%) альфа-гемолитические Streptococcus pneumoniae проявили к цефиксиму, ципрофлоксацину и доксициклину, однако применение двух последних в педиатрической практике ограничено или не разрешено. Чуть меньшая чувствительность (82,4%) выявлена по отношению к амоксициллину, клиндамицину, гентамицину. Однако, как показали последние разработки в области химиотерапии, гентамицин практически не применяется в педиатрической практике из-за нефро- и ототоксического эффекта, особенно когда речь идет о новорожденных и детях первых месяцев жизни. Передозировка аминогликозидов может проявиться в угнетении центральной нервной системы (ЦНС), повышенной вялости, ступоре, угнетении дыхания и развитии комы. Из-за пониженной функции почек у детей раннего возраста преобладает более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению аминогликозидов и их токсическому действию [10]. Между тем большинство наблюдаемых нами больных – дети первого года жизни (65%) и дети с перинатальным поражением ЦНС (30%). Известно также, что большинство педиатров в своей практике активно применяют цефалоспорины I поколения и макролиды. К широко используемым в педиатрии препаратам, таким как азитромицин, рокситромицин, цефалексин, у детей изучаемой группы оказалась довольно низкая антибактериальная активность (соответственно 76,5%, 58,8%, 64,7%).

Neisseriae spp. относятся к грамотрицательным коккам, которые при определенных условиях и высокой их плотности могут вызывать различные воспалительные процессы носоглотки, ротоглотки, суставов, мочевых путей, легких. Оценивая чувствительность Neisseriae spp. к антибиотикам, можно выделить два основных высокочувствительных препарата – цефиксим и амоксициллин. У азитромицина и цефалексина – очень низкая антибактериальная активность, 94% штамма резистентны к клиндамицину. Сложно выбрать также нужный антибиотик для лечения инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae, поскольку большинство штаммов либо мало-чувствительны, либо резистентны. Антибиотиком выбора в этом случае является цефиксим. Умеренно чувствителен – азитромицин. Суммируя, таким образом, результаты антимикробной активности препаратов, нами была предложена таблица сравнительной антимикробной активности препаратов (табл. 5). При выборе антибиотика для лечения детей с преобладанием изолированной или смешанной грамположительной микрофлоры в тяжелых случаях следует ориентироваться на выбор цефалоспоринов I, II и III поколения и аминогликозидов II поколения [11].

Для перорального приема антибиотиками выбора могут быть цефиксим и амоксициллин. Для лечения грамотрицательной микрофлоры в тяжелых случаях предпочтительны цефалоспорины III и IV поколения, карбапенемы. При смешанной микрофлоре – грамположительной и грамотрицательной – следует руководствоваться этими же критериями. Результаты данного исследования следует учитывать в практике работы хирургического отделения, поскольку основным из наиболее часто назначаемых антибиотиков до настоящей работы был цефазолин (цефалоспорин I поколения). После проведения исследования были пересмотрены показания к назначению антибиотиков с учетом чувствительности основной микрофлоры. Одними из основных антибиотиков выбора в нашей работе являлись амоксициллин (кроме случаев с Klebsiella pneumoniae) и цефиксим. Амоксициллин – полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, угнетающий синтез бактериальной стенки. Механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к бета-лактамам связан с продукцией бета-лактамаз широкого спектра, разрушающих бета-лактамное кольцо. Бета-лактамное кольцо ингибитора бета-лактамаз обеспечивает возможность образования стабильного комплекса между ним и бета-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и предотвращению инактивации антибиотика [12].

Для преодоления резистентности в настоящее время используют комбинированные препараты, содержащие антибиотик и ингибитор бета-лактамаз, в том числе клавулановую кислоту. Клавулановая кислота является производным Streptomyces clavuligeris. Амоксициллин/клавуланат давно стал базовым препаратом в педиатрической практике для лечения таких заболеваний, как синусит, отит, тонзиллофарингит, пневмония [13]. Вместе с тем известны и нежелательные действия клавуланата на систему пищеварения, которые проявляются в виде диареи и диспептических расстройств. По данным ряда авторов, на долю таких явлений приходится от 18 до 20% [14]. Почему это происходит? Амоксициллин представляет собой слабое основание, и поэтому наиболее полное его всасывание происходит при щелочном значении рН в верхних отделах кишечника. Клавулановая кислота представляет собой слабую кислоту, поэтому абсорбция препарата будет неполной, а остаточные концентрации высокими [15]. Поэтому для предотвращения данных последствий в последние годы проводились разработки лекарственных форм по инновационной технологии, в основе которой лежит равномерная дисперсия частиц для уменьшения побочных явлений.

Согласно данной технологии происходит повышение всасывания клавулановой кислоты до 62–68%, а действующее вещество в неизмененном виде максимально всасывается в зоне воспаления [15]. Цефиксим – пероральный цефалоспорин III поколения – имеет широкий спектр действия на следующие возбудители: грамположительные Streptococcus spp., семейство Enterobacteriaceae, грамотрицательные Klebsiella pneumoniae, а также H. influenzae, Moraxella catarrhalis. В ранее проведенных исследованиях в России и за рубежом была показана клиническая эффективность цефиксима при заболеваниях ЛОР-органов: острых и хронических синуситах, отитах, тонзиллофарингитах, эпиглоттитах, заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевой системы [16–20]. Важно отметить, что препарат устойчив к действию бета-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефиксим в виде суспензии назначается детям с 6-месячного возраста до 12 лет (8 мг/кг в сутки) и в капсулах по 400 мг (6 штук в упаковке) детям старше 12 лет и взрослым. Благодаря пролонгированной фармакокинетике он создает эффективные концентрации в очаге воспаления, в крови, тканях и жидкостях организма. Отличительными особенностями цефиксима являются: однократный прием, приятные органолептические свойства (вкус клубники), возможность применения в стационаре и амбулаторной практике. Продолжительность курса лечения определяется исходя из ряда обстоятельств: тяжести, догоспитального приема антибиотиков, острого или хронического процесса, развития возможных бактериальных осложнений. Целесообразно "ступенчатое" назначение цефиксима, при котором в первые 3 дня цефалоспорины (II–IV поколения) вводятся в организм парентерально, а затем курс лечения продолжается цефиксимом еще 3–7 дней. В целом курс лечения цефалоспоринами может составлять в среднем 7–10 дней.

Кроме того, преимуществами назначения цефиксима в стационаре являются уменьшение нагрузки на медицинский персонал, возможность хранения без холодильника, независимость от приема пищи и, безусловно, отсутствие болевого фактора и психической травмы для ребенка. При приеме внутрь цефиксима отмечается хорошая его переносимость. Относительно редки нежелательные явления в виде диареи, тошноты, кожной сыпи. При взаимодействии с другими лекарственными средствами осложнений не выявлено. В рекомендациях 2007 г. [15] для лечения детей в отделениях челюстно-лицевой хирургии в качестве антибиотиков выбора были рекомендованы амоксициллин, линкомицин, клиндамицин, цефуроксим. Как показали наши исследования, большинство штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий были не чувствительны к линкомицину, клиндамицину и цефуроксиму. Благодаря проведенному исследованию, помимо амоксициллина, выбор пал на цефиксим, исходя из знания основных возбудителей и их резистентности у детей с ВРГН. По результатам проведенной работы рекомендован следующий алгоритм обследования ребенка:
  1. Мазок из зева на флору (для выявления преобладающей микрофлоры полости рото- и носоглотки). 
  2. Контроль общего анализа крови до поступления в стационар и в первые дни поступления для коррекции анемии. 
  3. Наличие данных нейросонографии или электроэнцефалографии (при указании на перенесенные перинатальные поражения ЦНС). 
Кроме того, следует обследовать мать на герпес и цитомегаловирус при подозрении на внутриутробные инфекции, для предупреждения инфицирования ребенка.


Заключение

Таким образом, дети с ВРГН – часто болеющие дети в основном первого года жизни (65%) со своеобразным преобладанием грамотрицательной микрофлоры в полости рта. Благоприятное течение послеоперационного периода возможно при проведении операции в ранние сроки – на 3–8-й день – и выписке на 14–21-й день госпитализации. Неблагоприятное течение и более длительные сроки пребывания в стационаре (до 48 дней) обусловлены развитием интеркуррентных (ОРЗ, бронхит, пневмония, ИМП) и сопутствующих (анемия, повышение внутричерепного давления) заболеваний. Для предупреждения развития интеркуррентных заболеваний и осложнений рекомендуется проводить микробиологическое исследование, общий анализ крови в ранние сроки – до поступления или в первые дни госпитализации. Антибиотиками выбора в дооперационном и послеоперационном периодах должны быть цефалоспорины III–IV поколения (парентерально) и цефиксим перорально, а также защищенные аминопенициллины. Успех лечения данной категории детей на практике во многом будет зависеть от вышеперечисленных условий обследования и лечения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антибактериальная терапия, расщелина твердого нёба, педиатрия, хирургия, оториноларингология

1. Гончакова С.Г., Бельченко В.А., Притыко А.Г., Кулаков А.А. Опыт хирургического лечения пациентов с обширными дефектами нёба и альвеолярного отростка верхней челюсти // 5-й Международный симпозиум "Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии". М., 2005. С. 21.
2. Гончаков Г.В., Притыко А.Г., Гончакова С.Г. Тактика оперативного лечения детей с врожденными двусторонними расщелинами верхней губы // 6-й Международный симпозиум "Актуальные вопросы черепно-челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии". М., 2008. С. 55.
3. Гриппи М. Патофизиология легких. 2-е изд. М.: Бином, 2005. 303 с.
4. Вавилова В.П., Перевощикова Н.К. Образовательная программа для педиатров и врачей общей практики "Реабилитация часто болеющих детей". М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2004. 24 с.
5. Балева Л.С., Балясинская Г.Л., Блистинова З.А. и др. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей. М., 2006. 46 с.
6. Ильенко Л.И., Холодова И.Н., Сырьева Т.Н. и др. Часто болеющий ребенок. Клинико-экспериментальное и экономическое обоснование новых технологий профилактических и восстановительных мероприятий в амбулаторно-поликлинических условиях (учебно-методическое пособие). М., 2008. 64 с.
7. Хелминская Н.М. Клиника, диагностика и методы хирургического лечения больных с орбитальным гипертелоризмом I–II степени: Дисс. … канд. мед. наук. М., 1993. 124 с.
8. Вологина М.В. Колонизационная резистентность полости рта у детей с врожденной расщелиной нёба до уранопластики: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Ростов, 2008. 23 с.
9. Постников С.С. Педиатрические аспекты клинической фармакологии // Фарматека. 2007. № 1. С. 18–25.
10. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2002. С. 382.
11. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антимикробная терапия // Consilium Medicum. 2007. Т. 9. № 1. С. 87.
12. Зайцев А.А., Колобанова Е.В., Синопальников А.И. Внебольничные инфекции дыхательных путей: место "защищенных" аминопенициллинов // Лечащий врач. 2008. № 5. С. 75–79.
13. Алексеева Е.И., Валиева С.И., Александров А.Е., Хмызова С.А. Эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении острой внебольничной пневмонии у детей // Педиатрическая фармакология. 2006. Т. 3. № 5. С. 60–63.
14. Белобородова Н.В., Блохин Б.М., Богомильский М.Р. и др. Современные режимы дозирования пероральных аминопенициллинов. Образовательный проект ЭРА (экспертные рекомендации по антибиотикотерапии) // Трудный пациент. 2004. Т. 2. № 9. С. 24–28.
15. Карпов О.И. Флемоклав Солютаб – новая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата в лечении синусита // Клин. фармакол. тер. 2006. Т. 15. № 4. С. 1–4.
16. Савенкова М.С. Значение и место оральных цефалоспоринов III поколения в педиатрической практике // Соnsilium Medicum. Педиатрия. Приложение. 2007. № 2. С. 62–66.
17. Савенкова М.С. Современные аспекты этиопатогенеза и тактики ведения детей с острым стенозирующим ларингитом // Педиатрия. 2008. Т. 87. № 1. С. 133–138.
18. Котлуков В.К., Кузьменко Л.Г. Рациональная антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторной практике педиатра // Педиатрия. 2008. Т. 86. № 6. С. 110–115.
19. Егорова О.А., Козлов С.Н. Цефиксим в терапии инфекций ЛОР-органов у детей // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. № 3. С. 54–59.
20. Савенкова М.С., Балясинская Г.Л., Бычков В.А. и др. Острый эпиглоттит у детей (этиопатогенез, диагностика, лечение) // Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. № 5. С. 91–97.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?