количество статей
4643
вход
Теория

Бета-адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковы?

Д.В. Небиеридзе
А.С. Сафарян
В.Д. Саргсян
Г.Р. Кулиева
Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины, Москва
Кардиологическая клиника «Гули», Тбилиси
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №3
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Начиная с 1960-х годов β-адреноблокаторы (БАБ) широко применяются в клинической практике при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме антигипертензивного действия, БАБ оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и снижают риск внезапной смерти у больных, перенесших ИМ, от жизнеугрожающих нарушений ритма сердца за счет повышения порога фибрилляции. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мета-анализ, плацебо, диуретики, спазм, микроциркуляция, бисопролол, Конкор
Начиная с 1960-х годов β-адреноблокаторы (БАБ) широко применяются в клинической практике при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме антигипертензивного действия, БАБ оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и снижают риск внезапной смерти у больных, перенесших ИМ, от жизнеугрожающих нарушений ритма сердца за счет повышения порога фибрилляции. 

В настоящее время назначение БАБ является обязательным при лечении больных с ХСН любой этиологии. Целесообразность использования БАБ при АГ, ИБС, сердечной недостаточности, а также при нарушениях ритма нашло отражение в соответствующих российских рекомендациях (1, 2, 3). Этому способствуют высокая эффективность, относительная дешевизна и доступность.

Однако в последние годы широко обсуждается вопрос отрицательных метаболических эффектов БАБ, которые дали возможность некоторым исследователям ставить вопрос об ограничении их применения.

Еще в начале 1990-х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в долгосрочной перспективе (4). В основу этого предположения лег мета-анализ плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности длительной терапии БАБ и диуретиков в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (5). Как известно, БАБ и диуретики были первыми из антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффективность не только в плане адекватного контроля АД, но и в плане снижения риска ССО. В то же время, указанный мета-анализ показал, что реальное снижение риска ССО было значительно ниже ожидаемого (рассчитанного на основании снижения уровня АД). Особенно это касалось ИБС. В группе лечения БАБ и диуретиками частота риска развития ИБС оказалась всего лишь на 14-16% ниже, чем в группе плацебо. Учитывая то, что ИБС является основным осложнением АГ, эффективность терапии БАБ и диуретиками была признана недостаточной. В числе основных причин этого явления рассматривались и отрицательные метаболические эффекты этих классов препаратов, которые могли нивелировать положительный эффект от снижения АД. К негативным эффектам БАБ и диуретиков относят усугубление инсулинорезистентности, ухудшение липидного профиля и снижение толерантности к глюкозе.

Таким образом, если положительный эффект от снижения АД конкурирует с проатерогенным и продиабетогенным эффектом антигипертензивной терапии, то возрастает риск развития СД, а в долгосрочной перспективе и ССО. Дальнейшие исследования показали, что другие классы препаратов – антагонисты кальция, ИАПФ, AРА являются, как минимум, метаболически нейтральными. Более того, в опубликованном в 2007 году мета-анализе 22 исследований, который включал более чем 160000 пациентов, было установлено, что применение БАБ и диуретиков ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем плацебо.
В этом же мета-анализе было выявлено, что наименьший риск развития СД имеют ИАПФ и АРА (6).

Тема отрицательных метаболических эффектов некоторых БАБ (в основном атенолола) настоящее время используется некоторыми учеными для ограничения их применения в клинической практике. Например, ряд авторов предлагают вообще изъять БАБ из арсенала лечения пациентов с неосложненной АГ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики (7). Дальше всех в этом отношении зашли эксперты Британских рекомендаций по лечению АГ, выпущенных в 2006 году. В этих рекомендациях советуется использовать БАБ для лечения АГ в качестве средств четвертой линии (8).

Как же быть практическому врачу в сложившейся ситуации? Появляющаяся в последнее время критика БАБ отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практического врача, который всегда должен задавать себе вопрос – о каких БАБ идет речь. Действительно, отдельные БАБ, особенно неселективные, обладают отрицательными метаболическими эффектами и в ряде клинических ситуаций не могут быть использованы (метаболические нарушения, ХОБЛ, периферический атеросклероз). Вместе с тем, современные суперселективные БАБ не обладают указанными отрицательными эффектами и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при неосложненной АГ.

Таким образом, относительно применения БАБ в клинической практике необходимо занять взвешенную позицию. Именно такой позиции придерживаются эксперты Российских рекомендаций по лечению АГ (1). В этом документе сказано, что отрицательные метаболические эффекты в меньшей степени распространяются на современные БАБ.

Одним из таких препаратов является бисопролол (название оригинального препарата – Конкор®, Никомед, Норвегия). Этот препарат имеет солидную доказательную базу в различных клинических ситуациях. Прежде чем кратко привести наиболее значимые исследования, связанные с Конкором, необходимо отметить метаболическую нейтральность данного препарата в плане отсутствия влияния на липидный и углеводный профиль (9, 10). В сравнительном недавнем рандомизированном исследовании 92 пациентов с АГ и компенсированным СД 2 типа биcопролол и каптоприл оказывали одинаковое нейтральное влияние на гликированный гемоглобин, сахар натощак и через 2 часа после ГТТ (11).

Антиангинальное действие Конкора было продемонстрировано в исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) (12). Было показано, что назначение бисопролола более эффективно в устранении эпизодов ишемии миокарда, чем использование нифедипина пролонгированного действия.

В исследовании CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) было показано, что добавление бисопролола к стандартному лечению больных с тяжелой СН III функционального класса согласно классификации Нью-йоркской ассоциации сердца (nyha) значительно снижало общую смертность больных; она составила 11,8% при добавлении бисопролола и 17,3% при добавлении плацебо, причем положительный эффект бисопролола не зависел от выраженности СН и ее этиологии (13). Конкор официально рекомендован в качестве препарата выбора в Российских рекомендациях у пациентов с сердечной недостаточностью (3).

Интерес вызывает исследование, в котором была продемонстрирована эффективность бисопролола у курящих пациентов с АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 94 пациентов с АГ (АД диастолическое в пределах 100-120 мм рт. ст.) эффективность бисопролола сравнивали с атенололом. Частота ответа на терапию составила для бисопролола 68%, для атенолола – 56%. Эффективность бисопролола особенно была выражена у курящих пациентов (14). Результаты данного исследования привлекают к себе внимание в свете имеющихся сведений о снижении эффективности антигипертензивной терапии у курящих пациентов с АГ. Например, применение b-адреноблокаторов позволило уменьшить число коронарных эпизодов у некурящих гипертоников, в то время как у курящих такой эффект отсутствовал (15). По результатам исследования с применением суточного мониторирования АД у больных АГ было обнаружено, что у курящих пациентов уровни систолического и диастолического АД достоверно выше, чем у некурящих больных. Авторы делают предположение, что данные результаты могут свидетельствовать о недолеченности курящих больных гипертонией (16).

Анализ национальной выборки леченных лиц с АГ в Швеции, в который было включено 4424 пациента, наблюдавшихся у 189 врачей, свидетельствует о снижении эффективности антигипертензивной терапии у курящих пациентов. Процент неадекватно леченных лиц в отношении ДАД (≥ 90 мм рт. ст) у курильщиков составил 32,7%, у некурящих – 25%, р < 0,01. Соответствующие цифры САД (≥ 140 мм рт. ст.) равны 72,8% и 68,9%, р < 0,01 (17).

В российском многоцентровом исследовании ПРОЛОГ в группе основного лечения эффективность снижения АД у курящих была достоверно меньше, чем у некурящих (18). Среди множества причин, снижающих эффективность сердечно-сосудистых препаратов у курящих пациентов, необходимо выделить две основных: активация симпатического отдела вегетативной нервной системы и развитие эндотелиальной дисфункции, приводящие к спазму периферических сосудов и ухудшению микроциркуляции. Активация симпатического отдела вегетативной нервной системы в результате возросшей концентрации катехоламинов, стимуляции высвобождения вазопрессина у курящих поддерживает повышенный уровень АД, повышает ЧСС. Что же касается дисфункции эндотелия, то она приводит к выраженному периферическому вазоспазму, снижению кровотока на уровне микроциркуляции с последующей ишемией органов и тканей. Ишемия органов и тканей, как известно, является универсальным механизмом, поддерживающим высокое АД. Поэтому можно предположить, что препараты, снижающие активность симпатической нервной системы и улучшающие микроциркуляцию, могли бы быть эффективны у курящих пациентов.

В этой связи заслуживает интереса собственное исследование относительно микроциркуляторных эффектов Конкора. В открытом исследовании у 25 пациентов с мягкой и умеренной АГ изучали микроциркуляторные эффекты Конкора (5-10 мг). Исследование микроциркуляции проводилось методом лазерной допплеровской флоуметрии на аппарате ЛАКК-01 НПО «Лазма», Россия. Лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) является простым и безопасным методом изучения микроциркуляции и косвенной оценки эндотелиальной функции. Метод позволяет исследовать изменения потока крови в микроциркуляторном русле при помощи лазерного излучения, используя эффект Допплера. Метод ЛДФ является обьективным, точным и дает воспроизводимые результаты (19).

Важнейшими показателями оценки состояния микроциркуляции являются показатель микроциркуляции (ПМ) и резерв капиллярного кровотока (РКК). ПМ формируется в результате отражения лазерного сигнала от эритроцитов, движущихся с различной скоростью в артериолярном, капиллярном и венулярном звеньях микроциркуляторного русла. Снижение ПМ происходит при спазме приносящих сосудов, снижении числа функционирующих капилляров и запустевании артериолярного звена микроциркуляции, либо при уменьшении скорости движения эритроцитов, т.е. при явлениях стаза. Увеличение ПМ происходит при снижении тонуса артериол и повышении кровенаполнения в системе микроциркуляции. ПМ рассчитывается в перфузионных единицах (перф. ед.). РКК рассчитывается по отношению ПМ максимального к ПМ исходному, выраженное в процентах. РКК отражает реактивность микрососудов. Снижение РКК наблюдается как при увеличении притока в артериолы и повышении числа функционирующих капилляров, так и при явлениях стаза и застоя. Увеличение РКК отмечается при спастических явлениях, когда исходно большая часть микрососудов находится в нефункционирующем состоянии, но сохраняет способность к расширению в ответ на стресс. По показателям ПМ и РКК определяется гемодинамический тип микроциркуляции, который является интегральным показателем для оценки функционирования системы микроциркуляции. Выделяют нормоциркуляторный, спастический, гиперемический и застойно-стазический гемодинамические типы микроциркуляции.

В группе пациентов со спастическим типом микроциркуляции (14 чел.) после терапии Конкором отмечалось выраженное повышение показателя микроциркуляции. ПМ до лечения составил 3,6 ± 0,3 , после лечения – 6,8 ± 0,8 перф. ед., p < 0,05. Это свидетельствует об улучшении притока крови в системе микроциркуляции. Об этом же свидетельствует и динамика РКК. В результате лечения исходно повышенный РКК снизился на 28,6% (p < 0,001). Эти изменения свидетельствуют об уменьшении спастических явлений, повышении числа функционирующих капилляров и улучшении перфузии тканей.

У пациентов с гиперемическим типом микроциркуляции (8 чел.) на фоне приема Конкора отмечалось снижение ПМ от 7,6 ± 1,1 перф. ед. до 4,2 ± 0,6 перф. ед., p < 0,05. В данном случае снижение ПМ можно расценивать как положительный момент, поскольку это свидетельствует об уменьшении явлений гиперемии. Кроме того, в этой группе пациентов отмечалось повышение исходно сниженного РКК на 32,8% (p < 0,001). Это может быть связано с уменьшением избыточного кровенаполнения в артериолярном звене микроциркуляторного сосудистого русла.

Таким образом, применение Конкора привело в целом к улучшению в системе микроциркуляции у пациентов с АГ. Возможно, с улучшением в системе микроциркуляции связана эффективность Конкора у курящих пациентов с АГ, о которой указывалось выше.

Заключение

Современную кардиологическую практику невозможно представить без b-блокаторов. Они обладают большими возможностями и используются во многих клинических ситуациях – АГ, ИБС, сердечная недостаточность, тахиаритмии. Критика b-блокаторов отдельными исследователями не должна вводить в заблуждение практического врача. Действительно, отдельные b-блокаторы, особенно неселективные, в ряде клинических ситуаций не могут быть использованы (метаболические нарушения, ХОБЛ, периферический атеросклероз), так как обладают отрицательными метаболическими эффектами. Вместе с тем, современные суперселективные b-блокаторы (к которым относится Конкор®) не обладают указанными отрицательными эффектами и могут широко использоваться в клинической практике, в том числе и при метаболическом синдроме и СД. Поэтому практическому врачу необходимо смелее назначать их в различных клинических ситуациях.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мета-анализ, плацебо, диуретики, спазм, микроциркуляция, бисопролол, Конкор

1. Третий пересмотр рекомендаций ВНОК и РМОАГ по диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 4 (3), Ч. 1: 105-120.
2. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика Приложение к журналу. 2004.
3. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2006; 8, №2: 1-35.
4. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press. London, 1994.
5. Collins R., Peto R., MacMahon S. et al: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II: Effects of short term-reductions of blood pressure – an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context // Lancet. 1990; 335: 827-838.
6. Elliot W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis // Lancet. 2007; 369: 210-207.
7. Beevers D.G. The end of beta-blockers for uncomplicated hypertension? // Lancet. 2005; 366: 1510-1512.
8. Hepertension: management of hypertension in adults in primary care. NICE/BHS. June 2006. www.nice.org.uk/CGO34.GL
9. Fritps G., Weiner L. Effects of bisoprolol, dosed once daily, on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987; 32: 77.
10. Janka H.U. et al. Influence of bisoprolol on blood glucose,glucosuria and hemoglobin A in nonn-insulin – dependent diabetics // Cardiovasc. Pharmacol. 1986; 8 (Suppl. 11): 110.
11. Wang B., Song W.H., Liu G.Z. Multi-center Cooperation Group of Bisoprolol. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus) Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2005 Jul; 44(7): 503-5. Chinese.
12. von Arnim T., TIBBS Investigators. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a mutticenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. JACC 1995; 25: 231-8.
13. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999; 353: 9-13.
14. Buhler F.R., Berglund G., Anderson O.K., Brunner H.R. et al. Double-blind comparison of the cardioselective beta-blockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS) // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986; 8 Suppl 11: S122-7.
15. Heyden S., Schneider K.A., Fodor J.G. Smoking habits and antihypertensive treatment. Nephron, 1987; 47, Suppl 1: 99-103.
16. Bang L.E., Buttenschon L., Kristensen K.S. et al. Do we undertreat hypertensive smokers? A comparison between smoking and non-smoking hypertensives. Circulation. 1994; 90 (1): 248-53.
17. Journath G., Nilsson P.M., Petersson U. et al. Hypertensive smokers have a worse cardiovascular risk profile than non-smokers in spite of treatment-a national study in Sweden. Blood Press. 2005; 14(3): 144-50.
18. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Исследование ПРОЛОГ: основные итоги и руководство к действию // Кардиоваск. терапия и профил. 2006; №6: 23-26.
19. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / Под ред. А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео