количество статей
2727
Исследования

Декскетопрофен в лечении острой боли в спине

Соловьева Э.Ю. (д.м.н., проф.),
Карнеев А.Н. (д.м.н., проф.),
Иваноков А.Н. (д.м.н., проф.),
Джутова Э.Д. (к.м.н.)
ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», кафедра неврологии ФУВ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №5 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье обсуждается проблема оптимизации терапии боли в спине как одного из факторов профилактики хронизации боли. Приводятся алгоритмы диагностики болевого синдрома и принципы выбора рациональной терапии. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: боль в спине, болевой синдром, заболевания позвоночника, неврология
В статье обсуждается проблема оптимизации терапии боли в спине как одного из факторов профилактики хронизации боли. Приводятся алгоритмы диагностики болевого синдрома и принципы выбора рациональной терапии. 
Таблица. Схема лечения острого болевого синдрома препаратом Дексалгин®
Таблица. Схема лечения острого болевого синдрома препаратом Дексалгин®

С клинической точки зрения для выбора и назначения терапии при болевом синдроме в спине сначала необходимо выявить источник болевой импульсации и провести дифференциальный диагноз с заболеваниями внутренних органов, онкологическим, травматическим, инфекционным и другими процессами. Успешность диагностики зависит от подробного рассмотрения анамнестических данных, жалоб, детального осмотра с использованием диагностических приемов, параклинических методов исследования. 

Дегенеративно-дистрофическая перестройка структур позвоночника, чаще всего определяющая болевой синдром в спине, длительное время протекает бессимптомно. Обнаружение этих изменений на спондилограммах, особенно у лиц молодого и среднего возраста, не является безусловным доказательством вертеброгенной причины боли в спине и не должно определять лечебную тактику. Более того, вертеброгенная болевая импульсация может быть обусловлена другими заболеваниями позвоночника, не связанными с его дегенеративным поражением [1]. К «опасным» симптомам, которые могут свидетельствовать о наличии специфических заболеваний, «замаскированных» под вертеброгенную патологию, относятся:

  • нетипичная картина болевого синдрома (отсутствие связи болей с движениями позвоночника; необычная локализация болей);
  • наличие в анамнезе недавней травмы спины или злокачественного новообразования;
  • лихорадка, симптомы интоксикации; симптомы нарушения функции тазовых органов или поражения спинного мозга либо корешков конского хвоста;
  • признаки психического заболевания, при котором боли в спине могут быть проявлением соматоформного расстройства [2].

Более чем у 85% пациентов острая боль в спине имеет скелетно-мышечные причины. Предположительно, микротравматизация и растяжение мышцы при выполнении «неподготовленного движения» являются причиной боли у подавляющего большинства пациентов (> 70% случаев). «Дискогенная» боль и боль, связанная с дисфункцией дугоотростчатых (фасеточных) суставов, отмечается у 10% пациентов. На долю компрессионной радикулопатии пояснично-крестцовых корешков приходится около 4% случаев острой боли в спине. Компрессионные переломы тел позвонков, связанные с остеопорозом, обнаруживаются в 4% случаев, а спондилолистез – в 2% случаев [2].

Для типичной клинической картины скелетно-мышечной боли в поясничной (люмбалгия), шейной (цервикалгия) и грудной области (торакалгия) характерны боли, возникающие после неловкого движения, интенсивной физической или статической нагрузки. Боли обычно носят ноющий характер, усиливаются при движении с участием заинтересованных мышц и (или) отделов позвоночника, в определенных позах. При обследовании можно выявить анталгическую позу, степень ограничения подвижности из-за усиления болей, дефанс мышц спины, болезненность при пальпации мышц и/или области фасеточных суставов. Неврологическая симптоматика для такого вида болей в виде парезов, расстройств чувствительности и выпадения рефлексов не характерна. При радикулопатии боль чаще носит простреливающий характер. Помимо изменений, обнаруживаемых при скелетно-мышечных нарушениях, выявляют чувствительные, рефлекторные и, реже, двигательные нарушения в зоне пораженного корешка. Чаще поражаются нижние поясничные и первый крестцовый корешки, реже – нижние шейные и верхние поясничные корешки.

Для определения терапевтической тактики при боли в спине необходимо также знать источники болевой импульсации. Речь идет не об условиях ее возникновения, а о локализации морфологического субстрата болевых ощущений. При вертеброгенном дегенеративно-дистрофическом заболевании боль может исходить как из позвоночника, так и из других структур: суставов, связок, мышц, периферических нервов, нервных корешков, чувствительных и вегетативных ганглиев, спинного мозга. Независимо от источника болевого импульса, каскад патофизиологических и регуляторных процессов затрагивает всю ноцицептивную систему от тканевых рецепторов до корковых нейронов. Его можно представить в виде следующей схемы: раздражение ноцицепторов при повреждении тканей – выделение альгогенов и сенситизация ноцицепторов в области повреждения – усиление ноцицептивного афферентного потока с периферии – сенситизация нейронов на различных уровнях центральной нервной системы (ЦНС). 

В связи с этим патогенетически обоснованным считается применение средств, направленных, во-первых, на ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС (блокады местными анестетиками), во-вторых, на подавление синтеза медиаторов воспаления (нестероидные противовоспалительные средства, НПВС), в-третьих, на активацию структур антиноцицептивной системы, осуществляющей контроль проведения ноцицептивной импульсации в ЦНС. Для этого может быть использован целый спектр (в зависимости от клинической задачи) медикаментозных и немедикаментозных средств, снижающих болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание: наркотические и ненаркотические анальгетики, бензодиазепины, антиконвульсанты, антидепрессанты, агонисты альфа-2-адренорецепторов, чрескожная электронейростимуляция, рефлексотерапия, физиотерапия, психотерапия и др. [3, 4]. 

Кроме того, терапия вертеброгенной боли требует индивидуального и комплексного подхода с учетом фазы патологического процесса. При развитии острого болевого синдрома рекомендуется его быстрое купирование, поскольку правильное и адекватное лечение острой боли в первые дни рассматривается как профилактика ее хронизации. Итогом адекватного и своевременного выбора анальгезии является сокращение времени пребывания на больничном листе, более быстрое восстановление трудоспособности, сокращение частоты инвалидизации, профилактика формирования «болевой памяти» (N.A. Desbiens и соавт., 1997; класс доказательности B [5]; S.A. Schug и соавт., 1995; класс доказательности D [6]).

Препаратами первой линии в лечении острых болевых синдромов любой степени выраженности являются НПВС. После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 г. НПВС прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкому распространению также способствовало отсутствие целого ряда побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов. За последние 30 лет количество НВПС значительно возросло, и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по химической структуре, особенностям действия и применения.

Наиболее важным механизмом действия НПВС является способность ингибировать циклооксигеназу (ЦОГ) – фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот в простагландины (ПГ), а также другие эйкозаноиды – тромбоксаны (прежде всего тромбоксан A2 (ТрА2)) и простациклин (ПГ-I2). Доказано, что ПГ обладают многосторонней биологической активностью: являются медиаторами воспалительной реакции; сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; влияют на функцию почек. Основным негативным свойством всех НПВС, связанным с угнетением синтеза ПГ и эйкозаноидов, является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сосудов, бронхолегочной системы.

Сравнение селективной анальгезирующей активности по отношению к степени подавления синтеза простагландинов вообще показало, что некоторые НПВС с сильными анальгетическими свойствами являются слабыми ингибиторами синтеза простагландинов, и наоборот, другие НПВС, способные активно ингибировать синтез простагландинов, обладают слабыми анальгезирующими свойствами. Таким образом, имеет место диссоциация между анальгезирующей и противовоспалительной активностью НПВС. Этот феномен объясняется тем, что анальгетическое действие некоторых НПВС связано не только с подавлением центральных и периферических простагландинов, но и с влиянием на синтез и активность других нейроактивных веществ, играющих ключевую роль в восприятии болевого раздражения в ЦНС.

Механизм анальгетического действия складывается из нескольких компонентов, каждый из которых может иметь самостоятельное значение. Некоторые ПГ (Е2 и F2альфа) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию брадикинина, который, в свою очередь, способствует высвобождению ПГ из тканей. Таким образом, происходит взаимное усиление альгогенного действия. НПВС, блокируя синтез ПГ-Е2 и ПГ-F2aльфа, в сочетании с прямым антибрадикининовым действием препятствуют проявлению альгогенного эффекта.

Хотя НПВС непосредственно на болевые рецепторы не действуют, но, блокируя экссудацию, стабилизируя мембраны лизосом, они опосредованно снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию этой группы препаратов на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокировка ПГ-Е2, -F2aльфа в ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре. Хорошо изучено центральное противоболевое действие кетопрофена, которое обусловлено его следующими свойствами: быстрым проникновением через гематоэнцефалический барьер благодаря исключительной жирорастворимости; центральным воздействием на уровне задних столбов спинного мозга путем ингибирования деполяризации нейронов задних столбов; селективной блокадой рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) путем подавления деполяризации ионных каналов, оказывая, таким образом, прямое и быстрое действие на трансмиссию боли. Этот механизм обусловлен:

  • стимуляцией под действием кетопрофена активности печеночного фермента триптофан-2,3-диоксигеназы, что непосредственным образом отражается на образовании кинуреновой кислоты – антагониста NMDA-рецепторов ЦНС;
  • воздействием кетопрофена на гетеротримерный G-белок, приводящим к изменению конфигурации его альфа-подъединицы.

G-белок, находящийся в постсинаптической нейронной мембране, связывается с различными рецепторами, такими как нейрокинины (NK1, NK2, NK3), и рецепторами глутамата, облегчающими прохождение афферентных болевых сигналов через мембрану; обладает способностью контролировать уровень некоторых нейротрансмиттеров, таких как серотонин (через влияние на G-белок и предшественник серотонина 5-гидрокситриптамин), уменьшать выработку субстанции Р [7]. В клинической практике кетопрофен применяют более 30 лет, а его эффективность была неоднократно доказана при различных болевых синдромах. Кетопрофен представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров. Активным в отношении основного (антиноцицептивного) эффекта является только один, в то время как другой обладает слабо выраженными основными эффектами, но значительно повышает частоту развития побочных эффектов. Было установлено, что только S(+)-изомер (правовращающий) ингибирует ЦОГ [8]. В организме кетопрофен подвергается непрямому превращению из неактивного R- в активный S-изомер. У человека примерно 10% R(-)-кетопрофена конвертируется в S(+)-изомер, хотя эта величина значительно варьирует. Для обеспечения высокой терапевтической эффективности и безопасности из рацемической смеси был выделен S(+)-изомер, который в виде водорастворимой соли (трометамоловой) является действующим веществом препарата Дексалгин®.

Декскетопрофена трометамол представляет собой НПВС с выраженным и быстрым болеутоляющим действием. Трометамоловая соль декскетопрофена имеет улучшенные физико-химические свойства, степень очистки от R(-)-кетопрофена составляет 99,9%. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что декскетопрофена трометамол быстро и полностью всасывается после приема внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается быстрее, чем при приеме кетопрофена, – за 15–45 мин. До 70–80% препарата выводится с мочой в течение первых 12 ч в основном в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой. Отсутствие в моче после приема декскетопрофена R(-)-изомера свидетельствует об отсутствии у человека биоинверсии S(+)-изомера. Основными побочными действиями, характерными для препарата Дексалгин®, как и для других НПВС, часто (1–10% случаев) являются диспепсические явления, редко (0,01–0,1%) – эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, очень редко (менее 0,01%) – аллергические реакции и бронхоспазм, нарушение функции почек, повышение артериального давления. Иногда (в 0,1–1% случаев) возможны озноб, отеки конечностей, фотосенсибилизация. В клинической практике применения данного препарата не зарегистрировано синдрома привыкания. Снижение терапевтической дозы приводит к уменьшению риска возникновения побочных эффектов.

Кроме скорости обезболивающего эффекта и хорошей переносимости, преимуществом препарата Дексалгин® является наличие двух форм выпуска: раствора для инъекций и таблеток, что значительно расширяет возможности анальгетической терапии. Дексалгин® раствор для инъекций универсален в плане путей и способов введения препарата: его можно вводить как внутримышечно, внутривенно болюсно (струйно), так и внутривенно капельно, что выгодно отличает его от многих других анальгетиков группы НПВС. Рекомендуемая инъекционная доза для взрослых: 50 мг каждые 8–12 ч. При необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза составляет 150 мг. 

У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени и/или почек терапию препаратом Дексалгин® следует начинать с более низкой дозы (50 мг/сут). Инъекционная форма предназначена для краткосрочного (не более 2 дней) применения в период острого болевого синдрома. В дальнейшем возможен перевод пациента на прием анальгетиков перорально. Таблетированная форма препарата Дексалгин® содержит 25 мг декскетопрофена трометамола и начинает действовать при пероральном приеме в течение 30 минут. Эффект продолжается 3–6 часов. Сmax при пероральном приеме наблюдается через 30 мин (в среднем – 15–60 мин). Максимальная суточная доза не должна превышать 75 мг. Длительность лечения препаратом, независимо от способа приема, составляет 5 дней (табл.).

Изучение особенностей фармацевтического взаимодействия инъекционной формы препарата Дексалгин® выявило, что его нельзя смешивать в одном шприце с растворами допамина, прометазина, пентазоцина, петидина или гидроксизина (образуется осадок). Однако Дексалгин® можно смешивать в одном шприце с раствором гепарина, морфина, теофиллина и лидокаина. Смешивание с последним актуально при использовании препарата для введения в триггерные точки при миофасциальном синдроме [9]. Дексалгин® противопоказан для эпидурального, подоболочечного или внутриоболочечного введения из-за входящего в состав препарата этанола. При внутримышечных инъекциях содержимое одной ампулы (2 мл) медленно вводят глубоко в/м, при внутривенной инъекции препарат вводят медленно, в течение не менее 15 сек.

Для инфузий содержимое одной ампулы (2 мл) препарата Дексалгин® разводят в 30–100 мл физиологического раствора, раствора глюкозы или раствора Рингера (лактата). Раствор следует готовить в асептических условиях и всегда защищать от воздействия дневного света. Разбавленный раствор (должен быть прозрачным) вводят путем медленной в/в инфузии продолжительностью 10–30 мин. Известно достаточное количество исследований, показавших превосходство в эффективности декскетопрофена в сравнении с другими известными анальгезирующими средствами. В обзоре Оксфордского центра по изучению боли проанализировано 35 исследований по использованию декскетопрофена в лечении острой и хронической боли, проведенных к 2008 г. [10]. Общее число пациентов с острой и хронической болью в этих исследованиях составило 6380 человек, из них 3381 пациент получал декскетопрофен. В 29 из 30 активных испытаний анальгезирующая эффективность декскетопрофена была эквивалентна эффективности наркотических анальгетиков, использующихся для сравнения.

Изучение возможностей декскетопрофена трометамола в лечении острых болей в спине показало, по данным как зарубежных, так и отечественных авторов, сопоставимость эффекта или его преимущества перед другими НПВС и трамадолом [9–15]. Так, в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании, включавшем 370 пациентов, сравнивали анальгетический эффект внутримышечного введения 50 мг 2 р/сут декскетопрофена или 75 мг 2 р/сут диклофенака при острой боли в спине. Степень уменьшения боли составила 39% при приеме декскетопрофена и 33% – диклофенака; значимых симптомов непереносимости не отмечено в обеих группах [9].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании сравнивали анальгезирующую эффективность препарата Дексалгин® и трамадола у 192 пациентов с острыми болями в спине. Исходная оценка боли в покое и при движении у данных пациентов была не менее 50 мм по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале. Пациенты первой группы (n = 95) принимали трамадол в суточной дозе 150 мг (50 мг 3 р/сут), пациенты второй группы (n = 97) принимали Дексалгин® по 25 мг 3 р/сут (суточная доза 75 мг). Пациентам было разрешено принимать парацетамол в дозе 500 мг до 4 раз в день в качестве дополнительного обезболивания. Результаты исследования показали, что на 4-й день лечения боль при движении значительно снизилась во второй группе пациентов, принимавших Дексалгин®, по сравнению с группой трамадола (р = 0,044). Различия в степени уменьшения ночных болей составили 22,9% также в пользу декскетопрофена трометамола (р = 0,044). В группе декскетопрофена необходимость в дополнительном приеме парацетамола чаще всего возникала в 1-й день лечения, в то время как пациентам первой группы, принимавшим трамадол, дополнительное лечение парацетамолом требовалось, как правило, в течение первых 3 дней (достоверность различий р = 0,011). При этом количество побочных эффектов у пациентов, принимавших Дексалгин®, было значительно меньше, чем при приеме трамадола (р = 0,026) [15].

Изучение влияния препарата Дексалгин® на механизмы дизрегуляции в комплексной терапии дорсалгии проведено в открытом контролируемом исследовании, включавшем 43 больных. Результаты исследования выявили высокую эффективность терапевтического влияния препарата на механизмы дизрегуляции в лечении обострения синдрома боли в спине различной этиологии [11]. Изучение анальгезирующей эффективности и переносимости комплексного лечения больных с вертеброгенными болевыми синдромами препаратами Дексалгин® и Нимесил® проведено в открытом контролируемом исследовании, включавшем 60 человек. Результаты исследования показали достаточно высокую анальгезирующую эффективность препарата Дексалгин® в суточной дозе 75 мг при использовании его в виде короткого (5 дней) курса терапии в комплексном лечении острых вертеброгенных болевых синдромов шейной и пояснично-крестцовой локализации с корешковыми и скелетно-мышечными расстройствами. Был отмечен быстрый анальгезирующий эффект таблетированной формы препарата, сопоставимый с эффектом от внутримышечных инъекций других обезболивающих средств, что позволило авторам рекомендовать его применение в амбулаторной практике в качестве альтернативы инъекционным формам НПВС [16]. 

Исследование эффективности препарата Дексалгин® проводили в открытом сравнительном исследовании у 30 пациентов со скелетно-мышечными болевыми синдромами, обусловленными мышечно-тоническим синдромом мышцы, выпрямляющей позвоночник, миофасциальным синдромом ишиокруральной мускулатуры, дисфункцией дугоотростчатых и крестцово-подвздошных сочленений с длительностью заболевания не более 3 недель и интенсивностью боли по 10-балльной визуальной аналоговой шкале не менее 5 баллов. Результаты исследования продемонстрировали, что декскетопрофена трометамол может эффективно применяться в виде короткого курса монотерапии для лечения острых болевых синдромов пояснично-крестцовой локализации в первые недели заболевания, а также в комплексном лечении затянувшегося обострения в сочетании с медикаментозными и немедикаментозными воздействиями, направленными на устранение выявленного источника боли в спине [2].

Таким образом, выбор клиницистами препарата Дексалгин® из большого арсенала средств для купирования острого болевого синдрома при дорсопатии может быть обусловлен быстрым и выраженным развитием анальгезирующего эффекта декскетопрофена трометамола при краткосрочном применении (до 5 дней) без дополнительных видов лечения на начальном этапе заболевания. При этом принятие решения о выборе НПВС для лечения острой боли при дорсопатии должно основываться на соотношении потенциальных пользы и рисков анальгезии для конкретного пациента. В клинической практике остается сложным выбор медикаментозных методов лечения у пациентов пожилого возраста. Реже рекомендуемая, хотя и достаточная эффективная, группа НПВС имеет ограниченное применение из-за риска желудочно-кишечных осложнений. При этом независимо от степени селективности ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и соотношения «риск/польза» рекомендуются НПВС с коротким периодом полувыведения [4].

Быстрое всасывание, короткий период полувыведения, доказанный благоприятный профиль безопасности и переносимости препарата Дексалгин® обосновывают его широкое клиническое применение во всех возрастных группах для лечения острых болей, терапии хронических болевых синдромов в период обострения, а также в комплексном лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: боль в спине, болевой синдром, заболевания позвоночника, неврология

1. Черненко О.А. Клинические и МР-томографические характеристики вертебро-неврологических нарушений в различных возрастных группах: автореф. дис. ... канд. мед. наук. 1996.
2. Подчуфарова Е.В., Яхно Н.Н. Боли в спине и конечностях // Болезни нервной системы: руководство для врачей. Т. 2 / под ред. Н.Н. Яхно. М., 2005. С. 306–331.
3. Haldeman S., Dagenais S. A supermarket approach to the evidence-informed management of chronic low back pain // Spine J. 2008. Vol. 8. № 1. P. 1–7.
4. Wall P., Melzack R. Textbook of pain. 4th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1999. P. 1143–1153.
5. Desbiens N.A., Wu A.W., Alzola C. et al. Pain during hospitalization is associated with continued pain six months later in survivors of serious illness. The SUPPORT Investigators. Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments // Am. J. Med. 1997. Vol. 103. № 2. P. 269–276.
6. Schug S.A., Burrell R., Payne J. et al. Pre-emptive epidural analgesia may prevent phantom limb pain // Reg. Anesth. 1995. Vol. 20. № 3. P. 256.
7. Петров В.И., Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. Волгоград, 1999. 186 c.
8. Mauleón D., Artigas R., García M.L., Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen // Drugs. 1996. Vol. 52. Suppl. 5. P. 24–46.
9. Capriai A., Mas M., Bertoloti M. et al. Intramuscular dexketoprofen trometamol in acute lower back pain // 10th World Congress on Pain, IASP, California, 2002. P. 108–112.
10. Moore R.A., Barden J. Systematic review of dexketoprofen in acute and chronic pain // BMC Clin. Pharmacol. 2008. № 8. P. 11.
11. Меркулов Ю.А., Меркулова Д.М., Крыжановский Г.Н. Эффективность Дексалгина на вертеброгенные и невертеброгенные механизмы дизрегуляции при болях в спине // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006. № 5. С. 20–24.
12. Beltrán J., Martín-Mola E., Figueroa M. et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoartritis of the knee // J. Clin. Pharmacol. 1998. Vol. 38. № 12. Suppl. P. 74S–80S.
13. Devereaux M.W. Low back pain // Prim. Care. 2004. Vol. 31. № 1. P. 33–51.
14. Haldeman S. Low back pain: current physiologic concepts // Neurol. Clin. 1999. Vol. 17. № 1. P. 1–15.
15. Metscher B., Kübler U. et al. Dexketoprofen-trometamol and tramadol in acute lumbago // Fortschr. Med. Orig. 2001. Vol. 118. № 4. P. 147–151.
16. Соловьева Э.Ю., Карнеев А.Н., Федин А.И. Сочетанное применение дексалгина и нимесила в стадии обострения дорсопатии // Врач. 2007. № 3. С. 67–71.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео