количество статей
2709
Практика

Диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза

Анциферов М.Б. (д.м.н.)
Маркина Н.В. (к.м.н.)
Шебашева Н.Е.
Пашенцева Л.П. (к.м.н.)
Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье подробно изложены алгоритмы диагностики и лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), описаны консервативные методы лечения манифестного ПГПТ.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания околощитовидных желез, гиперпаратиреоз, эндокринология
В статье подробно изложены алгоритмы диагностики и лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ), описаны консервативные методы лечения манифестного ПГПТ.
Рис. 1. Распределение форм манифестного первичного гиперпаратиреоза
Рис. 1. Распределение форм манифестного первичного гиперпаратиреоза
Рис. 2. Динамика снижения среднего уровня общего и ионизированного кальция на фоне терапии цинакалцетом
Рис. 2. Динамика снижения среднего уровня общего и ионизированного кальция на фоне терапии цинакалцетом
Рис. 3. Динамика снижения уровня кальция в суточной моче на фоне терапии цинакалцетом
Рис. 3. Динамика снижения уровня кальция в суточной моче на фоне терапии цинакалцетом
Таблица 1. Показатели минеральной плотности кости (МПК)
Таблица 1. Показатели минеральной плотности кости (МПК)

Введение

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – это заболевание околощитовидных желез, которое характеризуется избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) с развитием синдрома гиперкальциемии. В последнее время частота выявления ПГПТ возросла в связи с улучшением диагностики этого заболевания и большей информированностью врачей различных специальностей, сталкивающихся с костными и висцеральными осложнениями ПГПТ. Наиболее часто ПГПТ диагностируется у женщин в возрасте старше 55 лет. Мужчины в значительно меньшей степени подвержены этому заболеванию. По данным Эндокринологического диспансера Департамента здравоохранения г. Москвы, среди 156 пациентов, у которых впервые был выявлен ПГПТ, – 154 женщины и 2 мужчин. Примерно в 80–85% случаев развитие гиперпаратиреоза обусловлено аденомой одной из четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), в 10–15% случаев причиной ПГПТ является гиперплазия одной или нескольких ОЩЖ или множественные аденомы [1].

В 20% случаев отмечается эктопическое расположение аденомы ОЩЖ с локализацией в переднем средостении, перикарде, в позадипищеводном пространстве. Карцинома ОЩЖ выявляется в 3% случаев, рецидивирует в 20% случаев и, как правило, характеризуется более выраженной гиперкальциемией и более высоким уровнем ПТГ по сравнению с аденомой ОЩЖ. Объем образования при аденокарциноме, как правило, превышает 10 мл. Необходимо учитывать, что гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, может быть частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН): МЭН 1 (синдром Вермера) и МЭН 2А (синдром Сипла). При синдроме МЭН 1 ПГПТ сочетается с множественными образованиями других эндокринных желез: в 70% случаев с опухолями передней доли гипофиза (преимущественно пролактиномы), в 40% – с объемными образованиями поджелудочной железы (инсулинома, гастринома) [2]. В 90% случаев ПГПТ является первым проявлением МЭН-синдрома, который длительное время протекает бессимптомно. В связи с этим необходимо тщательное обследование пациентов с гиперпаратиреозом для исключения МЭН-синдрома или выявления всех возможных его проявлений. Синдром МЭН 2А – редкое заболевание, передающееся аутосомно-доминантным путем и характеризующееся гиперплазией ОЩЖ, развитием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы.


Патогенез клинических проявлений гиперпаратиреоза

Основными органами-мишенями, которые поражаются при ПГПТ, являются желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), костно-мышечная, мочевыделительная и сердечно-сосудистая системы. Поражение костно-мышечного аппарата является результатом как прямого, так и опосредованного действия избытка ПТГ на костную ткань. Прямое действие на костную ткань связано с непосредственным участием ПТГ в процессах дифференцировки и пролиферации остеокластов. Под действием высвобождаемых остеокластами лизосомных ферментов и водородных ионов происходят растворение и деградация костного матрикса. Усиленная резорбция костной ткани преобладает над процессами ее формирования и приводит к развитию остеопороза [3]. Опосредованное действие ПТГ на костную ткань связано с его влиянием на почечные канальцы. ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, что приводит к фосфатурии, снижению уровня фосфата в плазме крови и мобилизации кальция из костей [4].

Как правило, больные предъявляют жалобы на мышечную слабость, боли в костях, частые переломы, уменьшение роста за время заболевания. Выраженность остеопоротических изменений в костях позвоночника варьирует от незначительной деформации вплоть до компрессионных переломов. Наибольшие изменения обнаруживаются в костях, имеющих кортикальное строение (дистальный отдел лучевой кости и проксимальный отдел бедренной кости). Гиперпаратиреоидные остеодистрофии, образующиеся в результате усиленной резорбции как предшествующих, так и новообразованных костных структур, являются причиной низкотравматичных переломов [5].

Основной причиной развития висцеральных нарушений на фоне ПГПТ является гиперкальциемия. У 50% больных с ПГПТ наблюдаются заболевания ЖКТ с развитием пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, что связано с увеличением секреции гастрина и соляной кислоты в условиях гиперкальциемии. Течение язвенной болезни у пациентов с ПГПТ сопровождается тошнотой, рвотой, анорексией, болью в эпигастральной области [6]. Пациенты с ПГПТ часто подвержены депрессивным состояниям. При уровне кальция в крови выше 3,0 ммоль/л возникает чувство недомогания и сонливости, при уровне кальция более 3,5 ммоль/л возможно развитие психоза [7].

ПГПТ сопровождается нарушением функции почек и проявляется инсипидарным синдромом. Повышенная экскреция кальция с мочой приводит к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону, что проявляется в снижении почечной реабсорбции воды и концентрационной способности почек. Рецидивирующая мочекаменная болезнь (МКБ) встречается более чем у 60% пациентов с ПГПТ. Длительно протекающая гиперкальциемия приводит к развитию нефрокальциноза и как следствие – к снижению скорости клубочковой фильтрации и развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) [5].

При легком течении ПГПТ у пациентов выявляют структурные изменения коронарных сосудов при отсутствии симптомов поражения сердечно-сосудистой системы. При более тяжелом течении ПГПТ поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертензией, гипертрофией левого желудочка. Артериальная гипертензия выявляется при ПГПТ в 15–50% случаев. Наряду с гиперкальциемией в механизме развития артериальной гипертензии участвуют повышение содержания внутриклеточного кальция, увеличение активности ренина плазмы, гипомагниемия, а также снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием ХПН [8, 9].


Диагностика и лечение различных форм ПГПТ

Лабораторная диагностика ПГПТ основывается на неоднократном определении повышенного уровня ПТГ в плазме крови и гиперкальциемии. У пациентов с ПГПТ наблюдается также снижение уровня неорганического фосфора в крови, повышение суточной экскреции кальция и фосфора с мочой [10]. Топическую диагностику локализации аденомы околощитовидной железы проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Информативность этого метода исследования может достигать 95%, но при массе железы менее 0,5 г она снижается до 30%. УЗИ ОЩЖ малоинформативно и при атипичной локализации аденомы (медиастинальная область, позадипищеводное пространство).

Для более детальной топической диагностики аденомы проводится сцинтиграфия ОЩЖ с использованием Технетрила 99мTc. По данным ряда авторов, чувствительность метода при аденоме ОЩЖ достигает 100%, а при гиперплазии ОЩЖ – 75%. В случае если при проведении сцинтиграфии аденома ОЩЖ не визуализируется или результаты УЗИ расходятся с данными сцинтиграфии, проводится мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов средостения и шеи. При отрицательных результатах МСКТ пациентам с высоким уровнем кальция и ПТГ при наличии костных и висцеральных осложнений проводится оперативное вмешательство с ревизией всех зон возможного расположения ОЩЖ и интраоперационным определением уровня ПТГ для подтверждения радикальности удаления аденомы ОЩЖ [6].

Для выявления костных осложнений ПГПТ используется двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела лучевой кости, поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей. Необходимость включения в исследование дистального отдела лучевой кости обусловлена значительным снижением минеральной плотности костной ткани в этой области при ПГПТ. При тяжелом манифестном течении ПГПТ рентгенологическое исследование позволяет выявить тяжелые костные нарушения: кистозно-фиброзную остеодистрофию, субпериостальную резорбцию костной ткани. Для выявления висцеральных осложнений ПГПТ проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), УЗИ почек. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывается по формуле Кокрофта – Голта. Диагноз ПГПТ ставится по результатам проведенного обследования с обязательным указанием формы заболевания: асимптомная, мягкая или манифестная. Мягкая форма ПГПТ диагностируется в следующих случаях:

  • уровень кальция в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы не более чем на 0,25 ммоль/л;
  • отсутствуют висцеральные проявления ПГПТ;
  • по результатам денситометрии минеральная плотность кости (МПК) по Т-критерию снижена не более чем на 2,5 стандартных отклонения (SD);
  • в анамнезе отсутствуют указания на низкотравматичные переломы [10].

Лечение пациентов с мягкой, малосимптомной формой ПГПТ с остеопенией без переломов в анамнезе, как правило, консервативное. Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800 мг в сутки и увеличением потребления жидкости [11]. Для лечения костных осложнений ПГПТ назначают препараты из группы бисфосфонатов. Препараты на основе алендроновой кислоты принимаются 1 раз в неделю в дозе 70 мг. Препараты на основе ибандроновой кислоты назначают в дозе 150 мг 1 раз в месяц либо 1 раз в 3 месяца в виде инъекций 3 мг. Препараты на основе золедроновой кислоты принимаются в дозе 5 мг в/в капельно 1 раз в 12 месяцев. Динамическое наблюдение проводится с интервалом в 6 месяцев и включает контроль ПТГ, общего и ионизированного кальция, креатинина, суточной экскреции кальция с мочой. Каждые 12 месяцев проводят УЗИ ОЩЖ, почек, денситометрию [12–14]. При прогрессировании мочекаменной болезни (МКБ), развитии остеопороза и возникновении низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано оперативное лечение [10]. Манифестная форма ПГПТ может быть диагностирована в следующих случаях:

  • уровень общего кальция в крови повышен более чем на 0,25 ммоль/л от верхней границы нормы;
  • имеются костные, висцеральные или костно-висцеральные осложнения ПГПТ (остеопороз, МКБ, нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

При выявлении манифестной формы ПГПТ рекомендовано оперативное лечение. Объем операции: удаление паратиромы или гиперплазированных околощитовидных желез, при выявлении карциномы ОЩЖ – паратиреоидэктомия. Послеоперационным осложнением ПГПТ является стойкая или транзиторная гипокальциемия. В связи с этим пациенты длительное время нуждаются в приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и препаратов кальция. В послеоперационном периоде средняя доза альфакальцидола может составлять 1,75 мкг/сут, средняя доза кальция – до 2000 мг/сут. При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижают до поддерживающих – 1,0–1,5 мкг активных метаболитов витамина D и 1000 мг кальция в сутки [6]. Хирургическое лечение и прием в послеоперационном периоде активных метаболитов витамина D и препаратов Са приводит к достоверному снижению показателей костного метаболизма и повышению МПК в течение 12 месяцев.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ проводится при наличии противопоказаний к хирургическому лечению: это тяжелые сопутствующие заболевания, рецидивирующее течение гиперпаратиреоза. Манифестная форма ПГПТ сопровождается высоким уровнем кальция в крови. В связи с этим пациентам по жизненным показаниям назначается препарат из группы кальцимиметиков – цинакалцета гидрохлорид (Мимпара) [15, 16]. Действие препарата основано на повышении чувствительности кальций-чувствительных рецепторов, расположенных в клетках паращитовидных желез, к внеклеточному кальцию, что приводит к уменьшению выработки ПТГ. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Начальная доза препарата составляет 30 мг 2 раза в сутки с последующим титрованием дозы каждые 2–4 недели до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата – 90 мг 4 раза в сутки. Препарат принимается перорально, с приемом пищи или сразу после. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, ПТГ, креатинина, экскреции кальция и фосфора с мочой [17, 18].

Пациентам с манифестной формой ПГПТ, имеющим тяжелые костные осложнения, для предотвращения дальнейшей потери костной массы и снижения риска переломов назначается антирезорбтивная терапия препаратами из группы бисфосфонатов (БФ). Бисфосфонаты представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов. Фосфатные группы бисфосфонатов имеют две основные функции: связь с клеточным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность [19]. Основная клетка-мишень для бисфосфонатов – остеокласт. При попадании в остеокласт путем эндоцитоза БФ воздействуют на мевалонатный путь – блокируют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу, что приводит к торможению модификации сигнальных белков, необходимых для нормальной функции остеокласта, и снижению его резорбтивной активности [20, 21]. В Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения г. Москвы с 2010 г. под наблюдением находятся 38 пациентов (37 женщин, 1 мужчина) с диагнозом «первичный гиперпаратиреоз, манифестная форма». Средний возраст пациентов – 70 лет. 


У 24 пациентов по результатам сцинтиграфии были выявлены аденомы левой и правой околощитовидных желез, у 2 пациентов аденомы располагались загрудинно, у 3 – эктопированы в средостение. ПГПТ с неуточненной локализацией аденомы ОЩЖ был диагностирован у 4 пациентов. У 3 пациентов были рецидивирующие аденомы с предшествующими операциями в анамнезе, у 2 пациентов – аденокарциномы ОЩЖ (рис. 1). Среди висцеральных осложнений ПГПТ в 78% случаев определялась мочекаменная болезнь. В 39% случаев жалобы больных были связаны с болями в позвоночнике, в 38% – с мышечной слабостью, в 21% – с болями в суставах.

По результатам проведенной денситометрии у 78% пациентов был диагностирован остеопороз. Среди них у 34% пациентов – остеопороз тяжелого течения, с множественными переломами в анамнезе. Пациенты этой группы имели противопоказания к оперативному вмешательству. С учетом гиперкальциемии и высокого уровня ПТГ всем 38 пациентам был назначен цинакалцет (Мимпара) в дозе 30–90 мг в сутки в зависимости от уровня кальция в крови. На фоне лечения уже через месяц отмечалось снижение среднего уровня общего кальция в крови с 2,91 до 2,68 ммоль/л (р < 0,079), через 12 месяцев лечения – 2,53 ммоль/л (р < 0,001) (норма 2,2–2,75 ммоль/л). Отмечалось также уменьшение среднего уровня ионизированного кальция с 1,5 до 1,27 ммоль/л (р < 0,001) через 3 месяца. Через 12 месяцев лечения средний уровень ионизированного кальция составил 1,3 ммоль/л (р < 0,001) (норма 0,98–1,30 ммоль/л). Результаты лечения представлены на рисунке 2.

Лечение цинакалцетом позволило не только снизить уровень кальция в крови в течение первого месяца лечения, но и, что наиболее важно, поддерживать нормальный уровень кальция в крови в течение всего периода наблюдения. Средний уровень ПТГ исходно составлял 20,48 пмоль/л, через 12 месяцев лечения – 19,15 пмоль/л (р = 0,7). Динамика уровня кальция в суточной моче представлена на рисунке 3. Поскольку у подавляющего большинства больных с манифестной формой ПГПТ был выявлен остеопороз, 20 пациентам дополнительно была назначена антирезорбтивная терапия препаратом из группы бисфосфонатов (алендроновая кислота 70 мг в неделю; ибандроновая кислота 150 мг в месяц или 3 мг в/в 1 раз в 3 месяца; золедроновая кислота 5 мг 1 раз в 12 месяцев). Через 12 месяцев лечения отмечалась положительная динамика показателей минеральной плотности кости. Наибольшая активность этих процессов наблюдалась в трабекулярных костях. За весь период лечения не было отмечено новых переломов (табл. 1). Таким образом, цинакалцет (Мимпара) является препаратом выбора в терапии пациентов с ПГПТ, имеющих противопоказания к оперативному лечению. Включение в терапию бисфосфонатов позволяет улучшить качество костной ткани и снизить риск возникновения новых переломов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: заболевания околощитовидных желез, гиперпаратиреоз, эндокринология

1. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr. Pract. 2005. Vol. 11. № 1. P. 49–54.
2. Мокрышева Н.Г. Первичный гиперпаратиреоз. Эпидемиология, клиника, современные принципы диагностики и лечения: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2011. 223 с.
3. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокринология. СПб.: СПбГМУ, 2007. 189 с.
4. Schlüter K.D. PTH and PTHrP: similar structures but different functions // News Physiol. Sci. 1999. Vol. 14. P. 243–249.
5. Boonen S., Vanderschueren D., Pelemans W., Bouillon R. Primary hyperparathyroidism: diagnosis and management in the older individual // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. № 3. P. 297–304.
6. Рожинская Л.Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике и лечении первичного гиперпаратиреоза // Лечащий врач. 2009. № 3.
7. Mack L.A., Pasieka J.L. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: a surgical perspective // Surg. Clin. North Am. 2004. Vol. 84. № 3. P. 803–816.
8. Gennari C., Nami R., Gonnelli S. Hypertension and primary hyperparathyroidism: the role of adrenergic and renin-angiotensin-aldosterone systems // Miner. Electrolyte Metab. 1995. Vol. 21. № 1–3. P. 77–81.
9. Perrier N.D. Asymptomatic hyperparathyroidism: a medical misnomer? // Surgery. 2005. Vol. 137. № 2. P. 127–131.
10. Рожинская Л.Я., Мокрышева Н.Г., Кузнецов Н.С. Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии: Методические рекомендации ФГУ «Эндокринологический научный центр». Часть II. Гиперпаратиреоз. М., 2009.
11. Bilezikian J.P., Potts J.T. Jr., Fuleihan Gel-H., Kleerekoper M., Neer R., Peacock M., Rastad J., Silverberg S.J., Udelsman R., Wells S.A. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. № 12. P. 5353–5361.
12. Silverberg S.J., Shane E., Jacobs T.P., Siris E., Bilezikian J.P. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. № 17. P. 1249–1255.
13. Khan A.A., Bilezikian J.P., Kung A.W., Ahmed M.M., Dubois S.J., Ho A.Y., Schussheim D., Rubin M.R., Shaikh A.M., Silverberg S.J., Standish T.I., Syed Z., Syed Z.A. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 7. P. 3319–3325.
14. Silverberg S.J., Bilezikian J.P. The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 2. № 9. P. 494–503.
15. Marcocci C., Fernández-Cruz L., Sunfa C., Ren L., Peacock M. Cinacalcet reduces serum calcium in intractable primary hyperparathyroidism (PHPT) // 10th European Congress of Endocrinology. May 3–7, 2008. Berlin, Germany. Vol. 16. P. 709.
16. Shoback D.M., Bilezikian J.P., Turner S.A., McCary L.C., Guo M.D., Peacock M. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 12. P. 5644–5649.
17. Peacock M., Bilezikian J.P., Klassen P.S., Guo M.D., Turner S.A., Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. № 1. P. 135–141.
18. Peacock M., Scumpia S., Bolognese M.A., Borofsky M.A., Olson K.A., McCary L.C., Schwanauer L.E., Shoback D.M. Long-term control of primary hyperparathyroidism with cinacalcet // 28th Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research. September 14–19, 2006. Philadelphia, USA. Abstract 1137.
19. Thompson K., Rogers M.J., Coxon F.P., Crockett J.C. Cytosolic entry of bisphosphonate drugs requires acidification of vesicles after fluid-phase endocytosis // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69. № 5. P. 1624–1632.
20. Coxon F.P., Thompson K., Rogers M.J. Recent advances in understanding the mechanism of action of bisphosphonates // Curr. Opin. Pharmacol. 2006. Vol. 6. № 3. P. 307–312.
21. Dunford J.E., Rogers M.J., Ebetino F.H., Phipps R.J., Coxon F.P. Inhibition of protein prenylation by bisphosphonates causes sustained activation of Rac, Cdc42, and Rho GTPases // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. № 5. P. 684–694.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео