количество статей
4765
вход
Клинические случаи

Дулаглутид – эффективный контроль гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа

А.М. Мкртумян
Е.В. Бирюкова
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
Адрес для переписки: Ашот Мусаелович Мкртумян, vagrashot@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 (8)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Сахарный диабет (СД) 2 типа – хроническое заболевание, которое ассоциируется с развитием тяжелых осложнений. В статье рассмотрены причины неудовлетворительной эффективности терапии, основные патогенетические механизмы СД 2 типа, новые патофизиологически обоснованные подходы к его лечению, предполагающие, в частности, применение препаратов с эффектами инкретинов. К таковым относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1). Представлены также результаты Программы международных клинических исследований фазы III AWARD дулаглутида (Трулисити) – первого в России АР ГПП-1 с режимом применения один раз в неделю. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, гипогликемия, масса, гликемия, гемоглобин, дулаглутид
Сахарный диабет (СД) 2 типа – хроническое заболевание, которое ассоциируется с развитием тяжелых осложнений. В статье рассмотрены причины неудовлетворительной эффективности терапии, основные патогенетические механизмы СД 2 типа, новые патофизиологически обоснованные подходы к его лечению, предполагающие, в частности, применение препаратов с эффектами инкретинов. К таковым относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1). Представлены также результаты Программы международных клинических исследований фазы III AWARD дулаглутида (Трулисити) – первого в России АР ГПП-1 с режимом применения один раз в неделю. 

Рис. 1. Мультифакторный патогенез СД 2 типа
Рис. 1. Мультифакторный патогенез СД 2 типа
Рис. 2. Физиологические эффекты ГПП-1
Рис. 2. Физиологические эффекты ГПП-1
Рис. 3. Структура дулаглутида
Рис. 3. Структура дулаглутида
Рис. 4. Восстановление первой фазы секреции инсулина (А) и улучшение второй фазы секреции инсулина (Б) на фоне терапии Трулисити
Рис. 4. Восстановление первой фазы секреции инсулина (А) и улучшение второй фазы секреции инсулина (Б) на фоне терапии Трулисити
Таблица 1. Характеристика исследований AWARD
Таблица 1. Характеристика исследований AWARD
Рис. 5. Снижение HbA1c во всех прямых сравнительных исследованиях Трулисити
Рис. 5. Снижение HbA1c во всех прямых сравнительных исследованиях Трулисити
Рис. 6. Частота достижения целевого уровня HbA1c < 7,0 и ≤ 6,5% в исследованиях AWARD на фоне терапии дулаглутидом и препаратами сравнения (А – ситаглиптин (52 недели), Б – эксенатид (два раза в сутки в течение 26 недель), В – инсулин гларгин (52 недели))
Рис. 6. Частота достижения целевого уровня HbA1c < 7,0 и ≤ 6,5% в исследованиях AWARD на фоне терапии дулаглутидом и препаратами сравнения (А – ситаглиптин (52 недели), Б – эксенатид (два раза в сутки в течение 26 недель), В – инсулин гларгин (52 недели))
Рис. 7. Снижение уровня HAb1c в течение двух лет применения дулаглутида в исследовании AWARD-5
Рис. 7. Снижение уровня HAb1c в течение двух лет применения дулаглутида в исследовании AWARD-5
Таблица 2. Характеристики пациентов исследования AWARD-6
Таблица 2. Характеристики пациентов исследования AWARD-6
Рис. 8. Достижение целевого контроля гликемии на фоне терапии дулаглутидом и лираглутидом в исследовании AWARD-6
Рис. 8. Достижение целевого контроля гликемии на фоне терапии дулаглутидом и лираглутидом в исследовании AWARD-6

Стремительное увеличение распространенности сахарного диабета (СД) 2 типа − одна из глобальных проблем мирового здравоохранения. Заболевание ассоциируется с преждевременной инвалидизацией и высокой смертностью вследствие сердечно-сосудистых осложнений. Однако установлено, что частоту указанных событий можно существенно сократить благодаря достижению гликемии, близкой к норме [1–3].

На сегодняшний день целью фармакотерапии СД 2 типа является снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений посредством достижения целевых параметров гликемического контроля. Однако в клинической практике добиться компенсации СД 2 типа бывает достаточно сложно. Многие пациенты не достигают целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c): примерно у половины указанный показатель составляет более 7,0%, у трети – 7,5% и выше [4, 5]. Среди причин неудовлетворительного контроля заболевания указывают позднее начало фармакотерапии и ее интенсификации и использование недостаточно эффективных схем лечения [6]. Серьезную проблему представляют нежелательные эффекты сахароснижающей терапии. Один из них – гипогликемические состояния. Риск их развития является дополнительным препятствием для достижения метаболического контроля. Второй – увеличение массы тела, особенно при применении препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) [7]. Большинство пациентов с СД 2 типа имеют избыточную массу тела, которая со временем, как правило, увеличивается.

Недостижение целевых значений гликемии также обусловлено недостаточной приверженностью пациентов назначенной терапии [8, 9].

Хроническая гипергликемия усугубляет ряд взаимосвязанных патофизиологических состояний. Речь, в частности, идет о нарушении функции бета-клеток, ухудшении чувствительности к инсулину, повышении гепатической продукции глюкозы, сопровождающемся неадекватно высокими уровнями глюкагона.

До недавнего времени основными патофизиологическими механизмами гипергликемии считались инсулинорезистентность и снижение секреции инсулина вследствие нарушения функции и/или уменьшения массы бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время принята концепция мультифакторного патогенеза СД 2 типа (рис. 1) [10]. Это служит обоснованием назначения такой фармакотерапии, которая бы одновременно воздействовала на различные нарушения, обладала высоким сахароснижающим потенциалом и поддерживала оптимальный контроль гликемии по мере прогрессирования заболевания [10].

С учетом новых данных о патофизиологии данного состояния, влиянии различных терапевтических стратегий на темпы прогрессирования заболевания разработаны принципиально новые сахароснижающие препараты [11, 12]. К таковым относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1). Данные препараты воздействуют на максимальное количество звеньев патогенеза СД 2 типа и обладают хорошим профилем безопасности [13, 14]. Результаты исследований АР ГПП-1 свидетельствуют о потенциальных преимуществах препаратов этой группы в отношении прогноза заболевания.

Физиологические эффекты ГПП-1

Энтероинсулярная ось имеет важное значение в регуляции углеводного обмена. Эффекты инкретинов являются неотъемлемой составляющей поддержания гомеостаза глюкозы (рис. 2). Речь идет о гормонах желудочно-кишечного тракта, стимулирующих секрецию инсулина и подавляющих секрецию глюкагона в ответ на прием пищи, – ГПП-1 и глюкозозависимом инсулинотропном полипептиде. Установлено, что инкретины ответственны за 60–70% секреции инсулина в постпрандиальный период [11, 15]. Их инсулинотропный эффект проявляется только при повышенной концентрации глюкозы в крови. Считается, что пептиды активируют накопление инсулина в бета-клетках. Они способствуют активации транскрипции гена проинсулина и инсулина с последующим повышением биосинтеза и стабильности мРНК [15].

ГПП-1 участвует во многих важных физиологических процессах, протекающих в тканях поджелудочной железы и других тканях, где представлены инкретиновые рецепторы: головного мозга, сердца, сосудов, костей и др. (рис. 2). ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь со специфическими рецепторами в головном мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это позволяет снизить экскурсию глюкозы в постпрандиальном периоде [14, 16].

Кроме того, ГПП-1 является анорексигенным гормоном. Его действие аналогично действию альфа-меланоцитстимулирующего гормона, пептида YY3-36 и антагонистов таких анорексигенных гормонов, как грелин, нейропептид Y. ГПП-1 воздействует на гипоталамические ядра, что способствует быстрому появлению чувства насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи и, как следствие, массы тела [11].

Снижение эффектов инкретинов уже на стадии предиабета приводит к гипергликемии. Оно может быть обусловлено нарушением секреции ГПП-1, ускоренным метаболизмом или нечувствительностью рецепторов клеток к инкретинам [12, 16].

Инкретин-направленная терапия

Создание и внедрение в клиническую практику инкретин-направленной терапии стало поворотным моментом в лечении СД [17, 18]. Согласно российским алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД использование АР ГПП-1 допускается на всех этапах лечения как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, в том числе с инсулином, – в зависимости от исходного уровня HbA1c [2].

К преимуществам препаратов данного класса помимо высокой сахароснижающей активности относятся низкий риск развития гипогликемических состояний, снижение массы тела, артериального давления, а также потенциальный протективный эффект в отношении бета-клеток поджелудочной железы [14, 16].

Однако в клинической практике нередко возникают сложности проведения терапии АР ГПП-1. Они обусловлены главным образом необходимостью ежедневных инъекций препарата. Это в свою очередь уменьшает приверженность пациентов назначенному лечению и, как следствие, ухудшает его эффект [8]. Поэтому важным шагом стало создание пролонгированных форм АР ГПП-1.

Клинические возможности дулаглутида

В 2016 г. в России был зарегистрирован препарат дулаглутида (Трулисити). Это первый зарегистрированный в России препарат для лечения СД 2 типа, который применяется один раз в неделю независимо от приема пищи. Молекула дулаглутида состоит из двух идентичных цепей [19] с дисульфидными связями. Каждая цепь содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанного с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи (рис. 3). Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична человеческому ГПП-1 [12].

Разработка дулаглутида преследовала следующие цели:

  • увеличить длительность действия и сохранить необходимую инкретиновую активность;
  • обеспечить хорошую растворимость препарата;
  • уменьшить иммуногенность молекулы.

Особенности строения молекулы Трулисити обеспечивают увеличение периода полувыведения до 4,7 дня. В результате упрощается схема применения препарата – подкожное введение один раз в неделю [21].

Пролонгированное действие дулаглутида обусловлено несколькими особенностями структуры молекулы. Благодаря замене аланина на глицин в восьмой позиции молекулы ГПП-1 достигнута устойчивость к расщеплению дипептидилпептидазой 4. Вследствие ковалентного соединения двух молекул аналога ГПП-1 с тяжелой цепью человеческого IgG4-Fc молекула имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс [12, 21]. Улучшение связывания с рецепторами достигнуто оптимизированным аминокислотным линкером.

Дулаглутид отличает сохранение устойчивости в растворимой форме. Улучшение растворимости достигнуто путем замены в 22-й позиции глицина аминокислоты на глутаминовую кислоту в ГПП-1, а также путем соединения с Fc-фрагментом IgG4.

Молекула дулаглутида обладает низкой иммуногенностью. Поскольку Fc-фрагмент IgG4 является частью антитела и ответствен за многие иммунные реакции с участием антител, для уменьшения иммуногенности и опосредованных антителами иммунных реакций используемый Fc-фрагмент был модифицирован. Снижение иммуногенности также было достигнуто в ходе аминокислотных замещений в молекулах ГПП-1 [19, 21].

После подкожного введения максимальная концентрация (Сmах) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 часов. Равновесная концентрация в плазме – через две – четыре недели терапии дулаглутидом в дозе 1,5 мг/нед. Концентрации после подкожного введения однократной дозы дулаглутида в область живота, бедра или плеча были сопоставимыми [21].

Исследование фармакодинамики дулаглутида показало, что у пациентов с СД 2 типа восстанавливалась первая фаза секреции инсулина до значений у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшалась вторая фаза секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы (рис. 4) [22]. В исследовании также отмечено, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция бета-клеток по сравнению с применением плацебо. В России доступны две дозы Трулисити: 0,75 и 1,5 мг/нед. Первая рекомендуется для монотерапии, а также для пациентов старше 75 лет, вторая – в составе комбинированной терапии СД 2 типа [21].

Программа международных клинических исследований дулаглутида фазы III (AWARD)

Эффективность, безопасность и переносимость дулаглутида подтверждены результатами нескольких масштабных клинических исследований (КИ) AWARD длительностью от 26 до 104 недель (табл. 1) [12]. В исследования был включен 5171 пациент с СД 2 типа, 3136 из них получали дулаглутид. Количество мужчин – 51%. Средний возраст участников составил 56 лет (доля лиц 75 лет и старше – 2%), средняя продолжительность заболевания – 8 лет.

Эффективность Трулисити была продемонстрирована как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) и инсулином (с метформином или без него). В КИ сравнивалась терапия Трулисити с приемом плацебо, терапией метформином, ситаглиптином, эксенатидом (применялся два раза в сутки), лираглутидом и инсулином гларгин.

Дизайн КИ был построен таким образом, чтобы показать не меньшую эффективность Трулисити относительно препарата сравнения в снижении уровня HbA1c (первичная конечная точка), а в дальнейшем его преимущество по данному показателю.

За основной критерий эффективности во всех исследованиях принято изменение HbA1c относительно исходного уровня в первоначальной временной точке – к 26-й или 52-й неделе. Оценивались также изменение HbA1c от исходного уровня в финальной временной точке, доля пациентов, достигших целевых значений HbA1c, глюкозы плазмы натощак, постпрандиальной гликемии, массы тела и других показателей [23–29].

Плацебоконтролируемые исследования проводились в двойном слепом режиме для двух доз дулаглутида – 0,75 и 1,5 мг [27].

Пациентам, включенным в исследования AWARD-1, -2, -4 и -5, сначала была подобрана оптимальная терапия фоновыми ПСП в максимально переносимой или эффективной дозе, после чего их состояние стабилизировали в течение 9–12 недель вводного этапа [23, 25, 26, 29].

В связи с невозможностью скрыть во время титрации дозы препаратов исследования с базальным инсулином (AWARD-2 и -4) [23, 25] и эксенатидом (AWARD-1) [29] были открытыми. Сравнение с лираглутидом (AWARD-6) также проводилось в открытом режиме, так как шприц-ручки не были коммерчески доступны [24].

Во всех исследованиях дулаглутид показал клинически значимое улучшение контроля гликемии (рис. 5). При этом лечение дулаглутидом было эффективным вне зависимости от схемы терапии [12].

Эффективность в виде монотерапии

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в исследовании AWARD-3. Его продолжительность составила 52 недели. В качестве препарата сравнения выбрали метформин [27]. В отношении снижения уровня HbAlc дулаглутид в дозах 1,5 или 0,75 мг один раз в неделю оказался эффективнее метформина в дозе 1500–2000 мг/сут. Через 26 недель терапии во всех группах зафиксировано значимое снижение значений HbA1c (-0,78% в группе дулаглутида 1,5 мг, -0,71% в группе дулаглутида 0,75 мг, -0,56% в группе метформина, p < 0,025). При этом терапия дулаглутидом в дозе 1,5 мг или 0,75 мг один раз в неделю ассоциировалась с большим числом пациентов, достигших целевого показателя HbAlc < 7,0 и ≤ 6,5%.

Эффективность в составе комбинированной терапии

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебоконтролируемом и активно контролируемом клиническом исследовании AWARD-5 (ситаглиптин 100 мг/сут). Продолжительность исследования – 104 недели. Все препараты применяли в комбинации с метформином [26]. В исследовании приняли участие пациенты с СД 2 типа в возрасте от 18 до 75 лет с индексом массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м². Продолжительность заболевания составляла ≥ 6 месяцев. У всех участников отмечался неудовлетворительный контроль гликемии – HbA1c от > 8,0 до ≤ 9,5% на фоне немедикаментозной терапии; от ≥ 7,0 до ≤ 9,5% на фоне монотерапии ПСП или комбинированной терапии (метформин в сочетании с другим ПСП).

Во время вводного периода (2–11 недель) пациенты получали метформин в дозе ≥ 1500 мг/сут (≥ 6 месяцев), другие сахароснижающие препараты отменялись.

Результаты исследования показали, что применение дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг/нед через 52 недели способствовало большему снижению значений HbA1c по сравнению с применением ситаглиптина (p < 0,001) (см. рис. 5). Среднее снижение HbA1c в группе дулаглутида 0,75 мг составило 1,10 ± 0,06%, в группе дулаглутида 1,5 мг – 0,87 ± 0,06%, в группе ситаглиптина – 0,39 ± 0,06%. При этом значимо большее число пациентов, применявших дулаглутид, достигло целевого показателя HbA1c < 7,0 и ≤ 6,5% (рис. 6). Достигнутые результаты сохранялись до конца исследования (104 недели) (рис. 7), что свидетельствовало о долгосрочной эффективности дулаглутида. Снижение массы тела в группах дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг/нед было более выраженным, чем в группе ситаглиптина. Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг и ситаглиптина составила 0,19, 0,18 и 0,17 эпизода на одного пациента в год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не зафиксировано.

Сравнение эффективности и безопасности дулаглутида и эксенатида

В многоцентровом плацебоконтролируемом исследовании AWARD-1 оценивалась эффективность и безопасность дулаглутида по сравнению с эффективностью и безопасностью эксенатида у больных СД 2 типа с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне метформина и/или пиоглитазона [29]. В исследование включались пациенты старше 18 лет с ИМТ 23–45 кг/м² и уровнем HbA1c от 7 до 11% на фоне монотерапии или от 7 до 10% на фоне комбинированной терапии. Все участники (n = 976) были рандомизированы на четыре группы: дулаглутида 0,75 мг, дулаглутида 1,5 мг, эксенатида (в открытом режиме) и плацебо. Эксенатид принимался в дозе 5 мкг два раза в сутки в течение первых четырех недель, далее – в дозе 10 мкг два раза в сутки. Пациенты продолжали прием плацебо до 26-й недели, после чего переходили на дулаглутид 1,5 мг или 0,75 мг. Перед рандомизацией 86% пациентов получали метформин ≥ 2500 мг/сут и пиоглитазон ≥ 45 мг/сут.

При введении дулаглутида в дозах 1,5 (см. рис. 5) или 0,75 мг/нед наблюдалось достоверно более значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с приемом плацебо и эксенатида. Через 26 недель исследования значения HbA1c в среднем снизились в группе дулаглутида 1,5 мг на 1,51 ± 0,06%, в группе дулаглутида 0,75 мг на 1,30 ± 0,06%, в группе эксенатида на 0,99 ± 0,06%, в группе плацебо на 0,46 ± 0,08%. Через 52 недели терапии среднее снижение уровня HbA1c было достоверно выше, чем в группе эксенатида. Разница составила 0,52% для дулаглутида 1,5 мг и 0,36% – для дулаглутида 0,75 мг (p < 0,001).

В группе дулаглутида число пациентов, достигших целевого показателя HbA1c < 7,0 и ≤ 6,5%, было значимо больше, чем в группе плацебо и эксенатида (см. рис. 6). К 26-й неделе наблюдения HbA1c < 7,0% достигли 78 и 66% пациентов, получавших дулаглутид 1,5 и 0,75 мг, против 52% получавших эксенатид и 43% получавших плацебо (см. рис. 6), HbA1c ≤ 6,5% – 63 и 53% получавших дулаглутид 1,5 и 0,75 мг, 38% получавших эксенатид и 24% получавших плацебо.

К концу исследования у 52% (группа дулаглутида 1,5 мг) и 48% (группа дулаглутида 0,75 мг) пациентов зафиксировано снижение HbA1c ≤ 6,5%. В группе эксенатида таковых было 35% (p < 0,001).

Оба препарата продемонстрировали статистически значимое снижение как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии. В группе дулаглутида 1,5 мг среднее снижение глюкозы плазмы натощак оказалось достоверно выше, чем в группах плацебо или эксенатида. При этом лечение дулаглутидом приводило к снижению глюкозы плазмы натощак уже в первые две недели.

К 26-й неделе в группах дулаглутида 1,5 мг и эксенатида наблюдалось сопоставимое снижение массы тела (-1,30 против 1,07 кг, p = 0,474), подобная динамика сохранялась до конца исследования.

Анализ профиля безопасности показал, что частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида 1,5 или 0,75 мг/нед и эксенатида составила 0,19, 0,14 и 0,75 эпизода на пациента в год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии на фоне терапии дулаглутидом не зафиксировано. Однако при применении эксенатида отмечено два случая тяжелой гипогликемии. Наиболее частым побочным эффектом дулаглутида и эксенатида была тошнота. При применении дулаглутида большинство приступов тошноты были легкой или средней степени тяжести. Их число сокращалось после первых двух недель терапии.

Сравнение эффективности и безопасности дулаглутида и лираглутида

В исследовании AWARD-6 получены данные о сопоставимой эффективности Трулисити и лираглутида 1,8 мг в снижении уровня HbA1c [24]. В исследование включали пациентов с СД 2 типа старше 18 лет и ИМТ ≤ 45 кг/м². Уровень HbA1c участников – от ≥ 7 до ≤ 10% как минимум через три месяца применения метформина не менее 1500 мг/сут. Исходные клинические характеристики пациентов представлены в табл. 2.

Начальная доза лираглутида составила 0,6 мг/сут, через неделю ее увеличили до 1,2 мг/сут, на третьей неделе – до 1,8 мг/сут.

Продолжительность наблюдения составила 26 недель. Оба препарата применяли в сочетании с метформином.

Через 26 недель в обеих группах фармакотерапии отмечалось значимое снижение HbA1c (-1,42% в группе дулаглутида и -1,36% в группе лираглутида, p < 0,0001) (см. рис. 5). Зафиксировано также сопоставимое снижение глюкозы плазмы натощак (-1,8 ммоль/л в группе дулаглутида и -2,4 ммоль/л в группе лираглутида) и глюкозы через два часа после приема пищи (-2,56 ммоль/л в группе дулаглутида и -2,43 ммоль/л в группе лираглутида).

Количество пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc < 7,0%, и в группе дулаглутида, и в группе лираглутида составило 68%. Количество пациентов, достигших HbA1c ≤ 6,5% в конце исследования, также было сопоставимо – 55% в группе дулаглутида, 51% в группе лираглутида (рис. 8). Однако в группе дулаглутида для достижения целевых уровней гликемии пациентам потребовалось в семь раз меньше инъекций по сравнению с группой лираглутида, что является значимым клиническим преимуществом первого.

В обеих группах наблюдалось снижение массы тела – -2,90 против -3,61 кг соответственно.

Дулаглутид и лираглутид продемонстрировали сопоставимые профили безопасности и переносимости. Наиболее частые нежелательные явления фиксировались со стороны желудочно-кишечного тракта и не различались между группами терапии по степени тяжести. Частота случаев тошноты составила 20 и 18% соответственно. Однако в дальнейшем частота этой реакции снижалась.

Сокращение случаев гипогликемических эпизодов является ключевым моментом в терапии СД 2 типа. В обеих группах отмечена низкая частота эпизодов гипогликемии; случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось. В частности, частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида составила 0,12 эпизода на пациента в год, лираглутида – 0,29.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании AWARD-2 дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин. Продолжительность наблюдения – 78 недель. Оба препарата применяли с метформином и ПСМ [25]. Участники исследования – больные СД 2 типа с ИМТ 23–45 кг/м² и неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии или комбинированной терапии ПСП (HbA1c 7,0–11,0%). Применение дулаглутида 1,5 мг/нед через 52 недели привело к достоверно большему снижению значений HbA1c, чем применение инсулина гларгин (см. рис. 5). Преимущество дулаглутида сохранялось и к 78-й неделе исследования. При этом снижение HbA1c на фоне дулаглутида 0,75 мг/нед и инсулина гларгин было сопоставимым. Так, уровень HbA1c в среднем в группе дулаглутида 1,5 мг снизился на 1,08 ± 0,06%, в группе дулаглутида 0,75 мг – на 0,76 ± 0,06%, в группе инсулина гларгин – на 0,63 ± 0,06%.

В группе дулаглутида 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого значения HbA1c (< 7,0 и ≤ 6,5%) как через 52 (см. рис. 6), так и через 78 недель терапии. Немаловажно, что полученные результаты были достигнуты при меньшем количестве инъекций дулаглутида (по сравнению с инсулином гларгин). Инъекций инсулина гларгин было в семь раз больше.

Анализ результатов исследования показал положительное влияние терапии на массу тела пациентов. В обеих группах дулаглутида отмечено статистически значимое снижение массы тела по сравнению с группой инсулина гларгин (-1,33 и 1,85 кг в группах дулаглутида 0,75 и 1,5 мг против +1,44 кг в группе инсулина гларгин).

Кроме того, применение дулаглутида было более безопасным по сравнению с применением инсулина гларгин. Частота задокументированных случаев симптоматической гипогликемии при использовании дулаглутида 1,5 или 0,75 мг и инсулина гларгин составила 1,67, 1,67 и 3,02 эпизода на пациента в год. На фоне терапии дулаглутидом 1,5 мг/нед и инсулином гларгин наблюдалось одинаковое количество эпизодов тяжелой гипогликемии – по два случая.

Рассматривая эффективность и профиль безопасности дулаглутида на разных этапах терапии пациентов с СД 2 типа, следует отметить, что в пяти из шести исследований AWARD дулаглутид 1,5 мг/нед продемонстрировал значимое превосходство в снижении уровня HbA1c перед препаратами сравнения при сопоставимом или меньшем риске гипогликемий. При сравнении с лираглутидом в максимальной дозе была продемонстрирована не меньшая эффективность дулаглутида в дозе 1,5 мг/нед в отношении динамики HbA1c.

При этом по распространенности и частоте гипогликемий терапия дулаглутидом 1,5 мг/нед была сопоставима с терапией метформином, ситаглиптином, лираглутидом, но более безопасной по сравнению с терапией базальным инсулином в составе различных схем лечения.

Эффект дулаглутида на массу тела в большинстве исследований превосходил либо был сопоставимым с эффектом препаратов сравнения.

Дулаглутид и приверженность лечению

Последние научные достижения в области диабетологии привели к существенным изменениям в сахароснижающей терапии. Тем не менее решение проблемы эффективного лечения СД 2 типа в реальной клинической практике неразрывно связано с приверженностью пациентов рекомендованной терапии, что особенно касается инъекционных сахароснижающих препаратов [8, 30]. Важное преимущество дулаглутида заключается в удобстве применения – один раз в неделю в виде подкожной инъекции. Еще одно преимущество – инновационное средство введения – готовая к применению шприц-ручка. Шприц-ручка отличается простотой в использовании, наличием предварительно прикрепленной и скрытой от пациента иглы, отсутствием необходимости дополнительных манипуляций с иглой и необходимости ресуспензировать препарат, а также минимальной болезненностью инъекций и наличием сигнала, подтверждающего введение дозы препарата. Как продемонстрировали результаты исследования, 99% пациентов с СД 2 типа, которые впервые получали сахароснижающую терапию инъекционными препаратами, легко справлялись с введением инъекций дулаглутида. Более 96% пациентов отметили простоту использования устройства для его введения [31].

Перечисленные преимущества дулаглутида могут способствовать улучшению приверженности лечению. Так, в исследовании предпочтений пациентов большее число больных предпочитали дулаглутид лираглутиду [32].

Заключение

Эффективность и безопасность лечения СД 2 типа остается актуальным вопросом эндокринологии. Создание препарата Трулисити – пролонгированной формы АР ГПП-1 – с высокой сахароснижающей эффективностью и безопасностью открывает новые перспективы проведения патофизиологически обоснованной терапии СД 2 типа. Как следствие, достижение длительного контроля гликемии становится реальной целью.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, гипогликемия, масса, гликемия, гемоглобин, дулаглутид

1. Malesker M.A. Optimizing antidiabetic treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular comorbidities // Pharmacotherapy. 2008. Vol. 28. № 2. P. 193–206.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 7-й вып. М., 2015.
3. Group A.C., Patel A., MacMahon S. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2560–2572.
4. Khunti K., Wolden M.L., Thorsted B.L. et al. Clinical inertia in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study of more than 80,000 people // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. № 11. P. 3411–3417.
5. Государственный регистр больных сахарным диабетом, 2016.
6. Brown J.B., Nichols G.A., Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 7. P. 1535–1540.
7. Purnell T.S., Joy S., Little E. et al. Patient preferences for noninsulin diabetes medications: a systematic review // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 7. P. 2055–2062.
8. Ho P.M., Rumsfeld J.S., Masoudi F.A. et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus // Arch. Intern. Med. 2006. Vol. 166. № 17. P. 1836–1841.
9. Rozenfeld Y., Hunt J.S., Plauschinat C., Wong K.S. Oral antidiabetic medication adherence and glycemic control in managed care // Am. J. Manag. Care. 2008. Vol. 14. № 2. P. 71–75.
10. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey B.E. et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the β-cell-centric classification schema // Diabetes Care. 2016. Vol. 39. № 8. P. 129–130.
11. D'Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 286. № 6. P. E882–E890.
12. Thompson A.M., Trujillo J.M. Dulaglutide: the newest GLP-1 receptor agonist for the management of type 2 diabetes // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49. № 3. P. 351–359.
13. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects // Horm. Metab. Res. 2004. Vol. 36. № 11–12. P. 842–845.
14. Ban K., Hui S., Drucker D.J., Husain M. Cardiovascular consequences of drugs used for the treatment of diabetes: potential promise of incretin-based therapies // J. Am. Soc. Hypertens. 2009. Vol. 3. № 4. P. 245–259.
15. Cantini G., Mannucci E., Luconil M. Perspectives in GLP-1 research: new targets, new receptors // Trends Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 27. № 6. P. 427–438.
16. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Использование инкретинов в лечении сахарного диабета 2 типа – вчерашняя мечта, близкая к реальности сегодня // Сахарный диабет. 2006. № 2. С. 34−41.
17. Handelsman Y., Bloomgarden Z.T., Grunberger G. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology – clinical practice guidelines for developing a diabetes mellitus comprehensive care plan – 2015 // Endocr. Pract. 2015. Vol. 21. Suppl. 1. P. 1–87.
18. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. № 1. P. 140–149.
19. Glaesner W., Vick M.A., Millican R. et al. Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein // Diabetes Metab. Res. Rev. 2010. Vol. 26. № 4. P. 287–296.
20. Jimenez-Solem E., Rasmussen M.H., Christensen M., Knop F.K. Dulaglutide, a long-acting GLP-1 analog fused with an Fc antibody fragment for the potential treatment of type 2 diabetes // Curr. Opin. Mol. Ther. 2010. Vol. 12. № 6. P. 790–797.
21. Инструкция по медицинскому применению препарата дулаглутид // www.rlsnet.ru/tn_index_id_90812.htm.
22. Chien J., Loghin C., Cui X. et al. Once weekly dulaglutide 1.5 mg restores insulin secretion in response to intravenous glucose infusion // International Society of Endocrinology and the Endocrine Society Joint Meeting, 2014. Poster SUN-0976.
23. Blonde L., Jendle J., Gross J. et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study // Lancet. 2015. Vol. 385. № 9982. P. 2057–2066.
24. Dungan K.M., Povedano S.T., Forst T. et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label phase 3, non-inferiority trial // Lancet. 2014. Vol. 384. № 9951. P. 1349–1357.
25. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.H. et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. № 12. P. 2241–2249.
26. Nauck M., Weinstock R.S., Umpierrez G.E. et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 8. P. 2149–2158.
27. Umpierrez G., Povdeano S.T., Manghi F.P. et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 8. P. 2168–2176.
28. Weinstock R., Umpierrez G.E., Guerci B. et al. Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. № 9. P. 849–858.
29. Wysham C., Blevins T., Arakaki R. et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1) // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 8. P. 2159–2167.
30. García-Pérez L.E., Alvarez M., Dilla T. et al. Adherence to therapies in patients with type 2 diabetes // Diabetes Ther. 2013. Vol. 4. № 2. P. 175–194.
31. Matfin G., Van Brunt K., Zimmermann A.G. et al. Safe and effective use of the once weekly dulaglutide single-dose pen in injection-naive patients with type 2 diabetes // J. Diabetes Sci. Technol. 2015. Vol. 9. № 5. P. 1071–1079.
32. Gelhorn H.L., Poon J.L., Davies E.W. et al. Evaluating preferences for profiles of GLP-1 receptor agonists among injection-naive type 2 diabetes patients in the UK // Patient Prefer. Adherence. 2015. Vol. 9. P. 1611–1622.
Dulaglutide – an Efficient Glycemia Control in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus    

A.M. Mkrtumyan, Ye.V. Biryukova

FSBEI HE ‘A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry’

Contact person: Ashot Musaelovich Mkrtumyan, vagrashot@mail.ru

Type 2 diabetes mellitus (DM) is a chronic disease associated with development of severe complications. Causes of unsatisfactory treatment efficacy, major pathogenetic mechanisms underlying type 2 DM, new pathophysiologically-justified therapeutic approaches, particularly suggesting use of incretin mimetics are discussed in the paper. Among them is glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA). In addition, the results from the International Phase III AWARD Clinical Trial with dulaglutide (Trulicity), the first weekly applied GLP-1 RA in Russia, are presented. 

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео