количество статей
2676
Практика

Эффективность дапсона в лечении тяжелой хронической холинергической крапивницы

П.В. Колхир,
О.Ю. Олисова,
Н.Г. Кочергин
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Дерматовенерология и косметология" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Впервые в литературе описан успешный опыт альтернативного применения дапсона у пациента с тяжелой рефрактерной холинергической крапивницей. Терапия дапсоном в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, далее – 150 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней привела к полному исчезновению симптомов крапивницы на 6–7-й день лечения и наступлению ремиссии заболевания, сохранявшейся более 3 месяцев. Полученные результаты позволяют предположить наличие у некоторых пациентов инфекционного компонента в патогенезе тяжелой холинергической крапивницы, устойчивой к лечению антигистаминными препаратами.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: холинергическая крапивница, тяжелая рефрактерная холинергическая крапивница, дапсон
Впервые в литературе описан успешный опыт альтернативного применения дапсона у пациента с тяжелой рефрактерной холинергической крапивницей. Терапия дапсоном в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней, далее – 150 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней привела к полному исчезновению симптомов крапивницы на 6–7-й день лечения и наступлению ремиссии заболевания, сохранявшейся более 3 месяцев. Полученные результаты позволяют предположить наличие у некоторых пациентов инфекционного компонента в патогенезе тяжелой холинергической крапивницы, устойчивой к лечению антигистаминными препаратами.
Рисунок. Волдырные высыпания на коже в области груди (А) и плеч (Б) пациента через 5–10 мин после начала провокационного теста (бег на тредмиле)  А
Рисунок. Волдырные высыпания на коже в области груди (А) и плеч (Б) пациента через 5–10 мин после начала провокационного теста (бег на тредмиле) А
Таблица. Сводные данные о применении дапсона при крапивнице
Таблица. Сводные данные о применении дапсона при крапивнице
Введение

Холинергическая крапивница (ХК) – тип крапивницы, характеризующийся появлением мелких волдырей в результате стимуляции потоотделения из-за увеличения температуры тела (например, активного при физической нагрузке и пассивного при нахождении в горячей ванне) или эмоционального стресса, а также их быстрым исчезновением. ХК обычно относят к одной из форм физической крапивницы [1], однако некоторые специалисты выделяют заболевание в отдельную группу, поскольку считают, что его могут провоцировать не только физические факторы, но и эмоции, пищевые продукты и алкоголь [2].

ХК обычно возникает в молодом возрасте (в среднем 16–22 года) с одинаковой частотой у лиц обоего пола [3], чаще встречается у больных другими видами крапивницы и/или атопическими заболеваниями.

Патогенез ХК до конца неясен. Ранее считали, что основная причина ХК – повышение температуры тела на 0,5–1,0 °С при нахождении в душном помещении, вследствие стресса и физической нагрузки. В последние годы появились предположения, что патогенез ХК связан с физиологическим процессом потоотделения и опосредован стимуляцией холинергических постганглионарных симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы [4]. Возможно, это приводит к образованию антигенов пота и активации последующего иммунного механизма.

Кроме того, у пациентов с ХК часто присутствуют сопутствующие атопические заболевания (атопический дерматит, анафилаксия и др.), что позволяет говорить об аллергическом характере ХК. Например, при внутрикожном введении аутологичного пота у некоторых пациентов с ХК наблюдалась уртикарная реакция гиперчувствительности немедленного типа (аллергия на пот) [5]. Между тем ХК не обязательно связана с потливостью. Так, заболевание было описано у нескольких пациентов с гипогидрозом и ангидрозом, опосредованных окклюзией протоков поверхностных потовых желез (обострения заболевания наблюдались преимущественно зимой) [6].

В недавнем обзоре специалисты предложили классификацию ХК по четырем подтипам [1]:

1) с окклюзией кожных пор;

2) с приобретенным генерализованным гипогидрозом;

3) связанная с аллергией на пот и реакциями гиперчувствительности немедленного типа;

4) идиопатическая.

Как и при других формах физической крапивницы, высыпания отмечаются в течение 15–20 мин после воздействия пускового фактора и сохраняются до 1–2 ч [7]. У некоторых пациентов наблюдается рефрактерный период после атаки, когда нет ответа на последующие (дополнительные) стимулы. Но в остальных случаях крапивница повторно развивается каждый раз при воздействии провоцирующего фактора [8].

У большинства пациентов наблюдается только сыпь, но при тяжелом заболевании могут появиться системные симптомы анафилаксии – головокружение, головная и абдоминальная боль, тошнота, диарея, кашель и затруднение дыхания, снижение артериального давления (АД) и потеря сознания [8].

Если диагноз ясен по анамнезу, то дополнительных исследований обычно не требуется. Проявления ХК можно вызвать с помощью провокационных тестов, предусматривающих повышение температуры тела на 0,7–1,0 °С и стимуляцию потоотделения: интенсивная ходьба до 30 мин, бег на месте в течение 5–15 мин в теплом душном помещении или в теплой одежде, погружение в ванну с горячей водой (42 °С) на 10–15 мин [9]. При отрицательном результате можно использовать тест с внутрикожной инъекцией 0,05 мл 0,02% метахолина (или ацетилхолина), что через 20 мин при положительном ответе вызывает появление волдырных высыпаний и эритемы. Тест положительный у 33–50% пациентов [10].

При возникновении рефрактерного периода или при наличии других причин отрицательного теста его можно повторить через несколько дней. Важно прекратить прием антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) за 1–2 дня до тестирования. Тест должен проводить только хорошо обученный персонал. Перед проведением и во время провокации необходимо измерять пульс, АД и пиковую скорость выдоха. Кабинет, где проводится тест, должен быть оснащен необходимым оборудованием для купирования возможной анафилактической реакции.

Лечение ХК должно быть направлено на контроль симптомов, хотя некоторым пациентам с легким течением заболевания такая терапия может не потребоваться [3]. Кроме того, надо объяснять пациентам важность устранения/избегания провоцирующих факторов, приводящих к усиленному потоотделению и повышению температуры тела (включая нахождение на солнце, в жарких и душных помещениях, употребление горячей и острой пищи, посещение сауны, бани, погружение в горячую воду и т.д.). Пребывание в холодном помещении и немедленное применение холодной воды или кубика льда в области контакта способны снизить выраженность заболевания или предотвратить его атаку [8]. У пациентов с возможностью рефрактерного периода его можно вызвать, провоцируя атаку за 30–60 мин до важного события (так называемая индукция толерантности; при провокации тяжелой реакции может наблюдаться ремиссия до 24 ч) [8]. Крем, содержащий ментол (1–2%), способен обеспечить временную защиту от зуда.

Пероральные антигистаминные препараты считаются основой лечения и у многих пациентов с ХК дают выраженный положительный эффект [3, 8]. Их можно назначать на регулярной основе или за 1–2 ч до физической нагрузки либо воздействия других провоцирующих факторов. При тяжелом течении болезни не исключено увеличение дневной дозы.

У пациентов без ответа на терапию антигистаминными препаратами лечение затрудняется. В исследованиях типа «случай – контроль» и небольших испытаниях был продемонстрирован эффект от кетотифена, бета-блокаторов, скополамина, даназола, облучения ультрафиолетовыми лучами В (УФ-В), монтелукаста (при ХК, связанной с физической нагрузкой) и преднизолона [3]. Частое применение названных препаратов и методов лечения ограничено возможными побочными эффектами. Описан случай успешной десенсибилизации с использованием аутологичного пота у 5 из 6 пациентов с ХК и доказанной аллергией на пот [11].

ХК, как и другие виды крапивницы, может приводить к значительному снижению качества жизни пациентов, из-за чего многим из них приходится менять привычный жизненный уклад. Симптомы часто сохраняются долгие годы, со временем обычно усиливаются. В одном исследовании у 14% пациентов наступила спонтанная ремиссия в течение небольшого промежутка времени, но у 31% симптомы существовали более 10 лет [12].

Представляем случай 33-летнего мужчины с тяжелой рефрактерной ХК. Заболевание привело к выраженному ограничению физической активности, снижению качества жизни и развитию симптомов легкой сопутствующей депрессии. Пациент страдал крапивницей на протяжении 6–7 лет. Начало заболевания было отмечено на фоне тяжелой кишечной инфекции. Волдырные высыпания и зуд появлялись ежедневно при физической нагрузке (больной увлекался пейнтболом), посещении бани, эмоциональном стрессе, употреблении острой пищи, чувстве голода. Ранее пациент отмечал кратковременные ремиссии заболевания на фоне антибактериального лечения в послеоперационном периоде после аппендэктомии и холецистэктомии. Аллергологический анамнез, как персональный, так и семейный, не отягощен.

Пациент соблюдал диету, применял антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколений, в том числе в увеличенной дневной дозе, гидроксихлорохин – без эффекта, ГКС – со слабым временным эффектом. Помимо этого проводилась эрадикация Helicobacter pylori (ингибитор протонной помпы, висмута трикалия дицитрат, тетрациклин, метронидазол), что привело к некоторому облегчению симптомов и их повторному усилению спустя неделю после окончания антибактериальной терапии.

В связи с неэффективностью традиционных методов лечения и эффективностью антибактериальной терапии в прошлом, а также тяжелым течением заболевания пациенту предложили пробное лечение дапсоном.

Материалы и методы исследования

Для оценки тяжести крапивницы применялась шкала активности крапивницы UAS (Urticaria Activity Score), для оценки качества жизни – опросники DLQI (Dermatology Life Quality Index, дерматологический индекс качества жизни) и CU-Q2oL (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire, опросник для определения качества жизни пациентов с хронической крапивницей), для оценки сопутствующих психических нарушений – шкала оценки депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI). Для подтверждения диагноза «холинергическая крапивница» проводились подробный сбор анамнеза и провокационный тест с физической нагрузкой.

Чтобы найти причину кожного процесса и выявить возможные противопоказания к лечению дапсоном, был назначен ряд исследований: кожный тест с аутологичной сывороткой крови, кожное тестирование с атопическими аллергенами, клинические анализы крови и мочи, определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, сывороточных уровней печеночных ферментов, общего иммуноглобулина Е (IgE), д-димера, фибриногена, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, эозинофильного катионного протеина.

Результаты и их обсуждение

Диагноз ХК был подтвержден данными анамнеза и результатами провокационного теста: физические упражнения в течение 5–10 мин привели к появлению характерной сыпи, сопровождавшейся выраженным зудом. При осмотре пациента после провокационного теста на коже в области плеч и груди наблюдались множественные волдыри – мелкие и типичные для ХК (2–5 мм в диаметре) – и уртикарии побольше (до 1–2 см в диаметре) с окружающей эритемой (рисунок).

К моменту обращения активность заболевания составляла 5 баллов по шкале оценки симптомов крапивницы, что соответствовало высокой степени тяжести заболевания. По данным опросников были выявлены выраженное снижение качества жизни (опросники DLQI – 13 баллов, CU-Q2oL – 61,9%) и развитие симптомов легкой сопутствующей депрессии (BDI – 13 баллов).

Кожный тест с аутологичной сывороткой крови оказался отрицательным. По результатам лабораторных исследований был выявлен высокий уровень эозинофильного катионного белка – 44,1 нг/мл (норма менее 24 нг/мл) и общего IgE – 225,54 мЕД/мл (норма 1,31–165,3 мЕД/мл), что могло быть связано как с основным заболеванием, так и с латентной сенсибилизацией к аллергенам пыльцы сорных трав, подтвержденной кожным тестированием. Результаты остальных методов исследования не продемонстрировали каких-либо значимых изменений в отношении возможной причины крапивницы. Противопоказаний к лечению дапсоном после проведенного обследования обнаружено не было. До начала терапии было получено письменное информированное согласие пациента.

Лечение дапсоном проводилось в дозе 75 мг (1,5 таб.) 1 раз в день в течение 5 дней и затем 2 дня по 150 мг 1 раз в день, что на 6–7-й день лечения привело к полному исчезновению симптомов крапивницы и наступлению ремиссии заболевания, сохранявшейся более 3 месяцев. При выборе дозы и длительности применения учитывались данные по назначению препарата при других видах крапивницы в более ранних исследованиях.

На фоне приема дапсона возможно развитие различных побочных эффектов, особенно часто анемии и периферической нейропатии. Тем не менее таких нежелательных реакций в нашем случае отмечено не было. Пациент хорошо перенес прием препарата.

Дапсон – антибактериальный сульфаниламидный препарат, обладающий противовоспалительными свойствами. Основными показаниями к применению являются лепра, малярия, пневмоцистная пневмония и герпетиформный дерматит Дюринга. Для препарата характерны средний уровень побочных эффектов и низкий уровень научных доказательств эффективности. В PubMed имеются сообщения об эффективности дапсона только при лечении хронической спонтанной крапивницы, уртикарного васкулита и крапивницы, отсроченной от давления. При поиске по ключевым словам cholinergic urticaria, dapsone (холинергическая крапивница, дапсон) найти хотя бы одно упоминание о применении препарата у пациентов с ХК не удается. Таким образом, описанный нами случай один из первых в мире, указывающий на эффективность и безопасность назначения короткого курса препарата для лечения тяжелой ХК. Назначение дапсона при ХК в случае неэффективности других видов лечения может приводить к стойкой длительной ремиссии. Важно, что указанная информация может быть полезна специалистам для оптимизации лечения данной формы крапивницы.

Заключение

ХК – непредсказуемое заболевание, которое у одних пациентов протекает легко, у других приводит к выраженному ограничению физической активности, тяжелым проявлениям и устойчивости к традиционному лечению.

Согласно рекомендациям, прозвучавшим на конференции по кожным аллергическим заболеваниям и крапивнице в Берлине в декабре 2012 г., стратегия лечения ХК включает:

1) устранение провоцирующего фактора (профилактика усиленного потоотделения, эвакуация антигенов пота из кожи);

2) прием антигистаминных препаратов (длительно или по потребности);

3) индукцию толерантности;

4) удаление IgE (применение моноклональных анти-IgE-антител, например омализумаба, плазмаферез).

Описанный случай – одио из первых подтверждений эффективности и безопасности применения антибактериального препарата дапсон у пациентов с тяжелой ХК, устойчивой к лечению антигистаминными препаратами (таблица). Такие результаты могут указывать на вероятный инфекционный компонент в патогенезе данного заболевания у отдельных пациентов. Дальнейшее изучение эффективности антибактериальной терапии позволит расширить возможности альтернативного лечения пациентов с тяжелой ХК и улучшить их качество жизни.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: холинергическая крапивница, тяжелая рефрактерная холинергическая крапивница, дапсон

1. Nakamizo S., Egawa G., Miyachi Y. at al. Cholinergic urticaria: pathogenesis-based categorization and its treatment options // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011. Vol. 26. № 1. Р. 114–116.
2. Tupker R.A., Doeglas H.M. Water vapour loss threshold and induction of cholinergic urticaria // Dermatologica. 1990.Vol. 181. № 1. Р. 23–25.
3. Zuberbier T., Althaus C., Chantraine-Hess S. et al. Prevalence of cholinergic urticaria in young adults // J. Am. Acad. Dermatol. 1994. Vol. 31. № 6. Р. 978–979.
4. Grant R.T., Bruce Pearson R.S., Comeau W.J. Observations on urticaria provoked by emotion, by exercise and by warming the body // Clin. Sci. 1936. № 2. Р. 253–272.
5. Adachi J., Aoki T., Yamatodani A. Demonstration of sweat allergy in cholinergic urticaria // J. Dermatol. Sci. 1994. Vol. 7. № 2. Р. 142–149.
6. Kobayashi H., Aiba S., Yamagishi T., Tanita M., Hara M., Saito H., Tagami H.. Cholinergic urticaria, a new pathogenic concept: hypohidrosis due to interference with the delivery of sweat to the skin surface // Dermatology. 2002. Vol. 204. № 3. P. 173–178.
7. Jorizzo J.L., Smith E.B. The physical urticarias. Аn update and review // Arch. Dermatol. 1982. Vol. 118. №. 3. Р. 194–201.
8. Jorizzo J.L., Smith E.B. The physical urticarias. Аn update and review // Arch. Dermatol. 1982. Vol. 118. №. 3. Р. 194–201. Moore-Robinson M., Warin R.P. Some clinical aspects of cholinergic urticaria // Br. J. Dermatol. 1968. Vol. 80. № 12. Р. 794–799.
9. Commens C.A., Greaves M.W. Tests to establish the diagnosis in cholinergic urticaria // Br. J. Dermatol. 1978. Vol. 98. № 1. Р. 47–51.
10. Champion R.H. A practical approach to the urticarial syndromes — a dermatologist’s view // Clin. Exp. Allergy. 1990. Vol. 20. № 2. Р. 221–224.
11. Kozaru T., Fukunaga A., Taguchi K. et al. Rapid desensitization with autologous sweat in cholinergic urticaria // Allergol. Int. 2011. Vol. 60. № 3. Р. 277–281.
12. Hirschmann J.V., Lawlor F., English J.S.C. et al. Cholinergic urticaria. A clinical and histologic study // Arch. Dermatol. 1987. Vol. 123. № 4. Р. 462–467.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео