количество статей
4717
вход
Медицинский форум

Эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы: поиск золотой середины

Подготовила Я. Соловьева
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Ежегодный международный съезд Научного общества гастроэнтерологов России в марте 2010 года отметил свое десятилетие. Он прошел со 2 по 5 марта в Центральном доме ученых. В съезде приняли участие академики РАМН, члены-корреспонденты РАМН, доктора и кандидаты медицинских наук, студенты, представители зарубежных научных организаций. В рамках съезда 4 марта 2010 года состоялся симпозиум на тему эффективности и безопасности применения ингибиторов протонной помпы, в частности, обсуждалось использование препарата Зипантола®.  С докладами выступили И.В. Маев, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ; доцент Ю.А. Кучерявый, к.м.н.; А.А. Машарова, д.м.н.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибитор, протонная помпа, синдром Золлингера-Эллисона, изжога, пожилой возраст, питание, Зипантол
Ежегодный международный съезд Научного общества гастроэнтерологов России в марте 2010 года отметил свое десятилетие. Он прошел со 2 по 5 марта в Центральном доме ученых. В съезде приняли участие академики РАМН, члены-корреспонденты РАМН, доктора и кандидаты медицинских наук, студенты, представители зарубежных научных организаций. В рамках съезда 4 марта 2010 года состоялся симпозиум на тему эффективности и безопасности применения ингибиторов протонной помпы, в частности, обсуждалось использование препарата Зипантола®.  С докладами выступили И.В. Маев, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ; доцент Ю.А. Кучерявый, к.м.н.; А.А. Машарова, д.м.н.
Президиум симпозиума: директор ЦНИИ гастроэнтерологии, президент НОГР,  проф. Л.Б. Лазебник; проф. Г.Я. Шварц
Президиум симпозиума: директор ЦНИИ гастроэнтерологии, президент НОГР, проф. Л.Б. Лазебник; проф. Г.Я. Шварц
И.В. Маев, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
И.В. Маев, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
Рисунок 1. Продолжительность кислотоснижающего эффекта после однократного приема препарата
Рисунок 1. Продолжительность кислотоснижающего эффекта после однократного приема препарата
Таблица 1. Межлекарственные взаимодействия ИПП
Таблица 1. Межлекарственные взаимодействия ИПП
Ю.А. Кучерявый, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, к.м.н.
Ю.А. Кучерявый, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, к.м.н.
Рисунок 2. Эффективность эрадикационной терапии
Рисунок 2. Эффективность эрадикационной терапии
А.А. Машарова,  старший научный сотрудник ЦНИИ гастроэнтерологии, д.м.н.
А.А. Машарова, старший научный сотрудник ЦНИИ гастроэнтерологии, д.м.н.

Когда могут быть неэффективными  ингибиторы протонной помпы?

В настоящее время широко обсуждается проблема клинического использования ИПП как наиболее мощных антисекреторных препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний. Обычно останавливаются на вопросах их эффективности и особенностях клинического применения. Вопросы низкой эффективности ингибиторов протонной помпы – насколько часто она встречается и какими причинами может быть обусловлена – не столь часто освещают на различных мероприятиях. Можно рассматривать клиническую эффективность или неэффективность, или низкую эффективность в зависимости от того, насколько быстро и хорошо корригируются симптомы кислотозависимых заболеваний. Можно подойти к этому вопросу с точки зрения клинической оценки (персистирование симптомов), можно – с точки зрения эндоскопической оценки (отсутствие заживления язв и эрозий в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке), можно с точки зрения анализа pH-метрии (отсутствие повышения pH в желудке выше 3, в пищеводе – выше 4 на 4-5 сутки приема у больных с исходной гипер- или нормацидностью).

Более правильно было бы комплекс­но оценивать все эти составляющие для того, чтобы говорить о низкой, высокой, средней эффективности тех или иных ингибиторов. Существуют исследования, которые свидетельствуют о том, что если мы в качестве основного критерия эффективности возьмем динамику купирования симптомов кислотозависимых заболеваний, в частности, изжоги как наиболее часто используемого критерия, то примерно одна треть пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на фоне стандартных курсов лечения ингибитором протонной помпы демонстрирует низкую эффективность этих препаратов.

Также проводились исследования,  которые свидетельствуют: несмотря на то, что у ингибиторов протонной помпы эффективность лечения классической модели кислотоза­висимого заболевания относительно лучше, чем при использовании блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов (Н2-ГБ), тем не менее, около 42% больных продемонстрировали отсутствие выраженного улучшения симптоматики.

Больные, получающие лечение ингибиторами протонной помпы, часто в связи с низкой эффективностью вынуждены обращаться к использованию других лекарственных средств, для того чтобы дополнительно купировать симптомы. В 11% случаев дополнительно применяют H2-ГБ. В 37% случаев, по данным исследования Кроули (Crawley et al., 2000, PUNS), больные вынуждены принимать антацидные средства для того, чтобы купировать изжогу. Конечно же, все это свидетельствует о нерадужной перспективе монотерапии ингибиторами протонной помпы всех случаев кислотозависимых заболеваний.

С чем связана такая неэффективность? Безусловно, этот важный вопрос не имеет сегодня однозначного ответа. В последних исследованиях, которые были представлены на международных гастроэнтерологических симпозиумах, называется несколько причин: может быть, это связано с неправильным выбором препарата, с неверной дозировкой, с нарушением режима приема. Но, по-видимому, не только этим объясняются все случаи низкой эффективности.

Достаточно хорошо в последние годы изучены факторы, влияющие на эффективность антисекреторного действия ингибиторов протонной пом­пы. Их можно разделить на абсолютные и относительные. К абсолютным относятся генетически обусловленные (полиморфизм  CYP2C19); клинически обусловленные (параллельный прием аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов; желчный рефлюкс; внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ): синдром Золлингера-Эллисона, ошибка в диагнозе – ГЭРБ vs эозинофильный эзофагит; функциональная изжога). Относительные факторы – это нарушение стратегии определения того или иного ингибитора протонной помпы в качестве наиболее показанного для конкретной клинической ситуации; комплайенс; выбор суточной дозировки и длительности лечения; возрастные особенности пациентов (пожилой возраст).

Комплаентность, конечно, имеет большое значение. Эффективность ИПП существенно зависит от того, какой режим сна и труда соблюдает пациент. Необходимо ограничение в потреблении жирной пищи; прекращение употребления алкоголя, курения, приема кофе и продуктов, которые стимулируют синтез соляной кислоты; дробное питание; снижение массы тела.

И все же большая часть пациентов – это больные, которым нужно назначать ингибиторы протонной помпы. Какие ингибиторы протонной помпы оказываются более достоверно эффективными при ГЭРБ?

Все существующие в настоящее время ингибиторы можно условно разделить на четыре группы. Это группа  омепразола, группа лансопразола, группа рабепразола, группа пантопразола. У пантопразола самый длительный эффект: ингибирование секреции соляной кислоты до 46 часов (рисунок 1).

Преимущества пантопразола (Зипантола®):

  • длительный эффект, позволяющий принимать препарат однократно в сутки;
  • лекарственная форма: таблетка;
  • низкая афинность к системе цитохрома P450 обеспечивает наименьший уровень лекарственного взаимодействия среди ИПП;
  • высокий уровень эффективности и безопасности.

Кроме того, пантопразол имеет максимальную pH-селективность среди ИПП, что дает лучшую переносимость. Широко известным фактом является высокий профиль безопасности пантопразола. В отличие от других ИПП, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику других препаратов, метаболизирующихся в печени системой цитохрома Р450. В многочисленных работах показано, что пантопразол не оказывает влияния на метаболизм клопидогреля, глибенкламида, нифедипина, диазема, диклофенака, карбамазепина, варфарина, теофиллина и других широко используемых препаратов (таблица 1).

Это позволяет считать пантопразол (Зипантола®) наиболее безопасным ИПП.

Как повысить эффективность антисекреторной терапии? Важны:

  • правильный диагноз;
  • правильный выбор ИПП – максимальный прогнозируемый эффект у всех пациентов независимо от типа метаболизма;
  • комплаентность (в том числе удобство приема препарата, отсутствие межлекарственного взаимодействия);
  • учет  возможности  дуоденогаст­ро­эзофагеального рефлюкса – расширение терапии в резистентных к монотерапии ИПП случаях (препараты урсодезоксихолевой кислоты, прокинетики, антациды и адсорбенты).

Сравнительная эффективность тройной антихеликобактерной терапии I линии при использовании препаратов Пантопразола и Омепразола

Одной из важнейших проблем в настоящее время остается лечение язвенной болезни терапией I линии и продолжающееся снижение ее эффективности, что отчасти определяется, безусловно, растущей резистентностью H. pylori к стандартным препаратам – антибиотикам эрадикационных схем: кларитромицину и метронидазолу. Но в достаточно большом количестве работ, которое из года в год увеличивается, отмечается другая потенциальная возможность снижения эффективности – это недостаточный кислотосупрессивный эффект базовых антихеликобактерных средств. И именно поэтому прослеживается общая тенденция, которая имеется и на мировом фармакологическом рынке, и у нас – это назначение более современных ингибиторов протонной помпы и изучение в крупных исследованиях новых препаратов.

В новых работах прослеживается тенденция по увеличению суточной дозы ингибиторов протонной помпы. И в некоторой степени эффективность терапии может зависеть от выбора более удобного и безопасного ингибитора протонной помпы. Безусловно, комплаентность очень важна, потому что некоторые пациенты, к сожалению, иногда забывают принимать препараты, и эти пропуски могут иметь определенное значение, влиять на безусловную эффективность терапии.

Как известно, все ингибиторы протонной помпы – замещенные бензимидазолы, отличающиеся радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Все они накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки рядом с мишенью – протонной помпой. Претерпевают ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество – сульфонамид, который необратимо блокирует ковалентную связь с цистеинами H+/K+-АТфазы. ИПП обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции независимо от природы стимулирующего фактора. Специфичным действием всех ингибиторов протонных помп является достаточно высокая безопасность.

В чем причина выбора пантопразола (Зипантола®) в качестве тестируемого средства? Это более современный препарат, синтезированный после омепразола и лансопразола. Синтезирован в 1994 г. в Германии. Не так давно хорошо себя зарекомендовал в клинических исследованиях. Является, как и все имеющиеся на российском рынке ингибиторы, необратимым ингибитором и прекрасно растворим в воде. У него есть некоторые преимущества: быстрая абсорбция из желудочно-кишечного тракта, что принципиально важно; всасывание не зависит от приема пищи, то есть препарат можно принимать до еды, во время или даже после, если пациент забыл это сделать, и эффективность препарата не страдает – это важнейшее преимущество пантопразола (Зипантола®).

Фармакокинетика пантопразола:

  • быстро абсорбируется из желу­доч­но-кишечного тракта;
  • биодоступность около 77%, с приемом пищи не связана;
  • максимальная концентрация в плазме 2–3 мкг/мл достигается через 2,5 часа и не меняется при многократном приеме;
  • метаболизм пантопразола (Зипантола®) происходит в основном в печени;
  • выводится преимущественно почками (около 80%) в виде метаболитов;
  • период полувыведения – около часа.

Была проведена работа, посвященная использованию пантопразола (Зипантола®) в тройных схемах эрадикационной терапии I линии. Исследование на базе 7-дневной схемы, датированное 1999–2000 гг., показывает 84–90%, а то и более эффективности эрадикации в стандартной терапии I линии. Применение (2009 г.) 14-дневных схем дает более 80% эрадикации.

Целью работы являлась сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции Hpylori у больных язвенной болезнью (ЯБ) двенадцатиперстной кишки при применении пантопразола (Зипантола®) или дженериков омепразола в схеме тройной эрадикации. В исследование были включены 105 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в возрасте от 18 до 60 лет. Критерии включения в исследование: наличие одной или более дуоденальных язв (вне зависимости от размера) по данным ЭГДС; подтвержденное наличие H. pylori; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: осложнения язвенной болезни; сопутствующая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ); ранее проведенная эрадикационная терапия I линии; прием любых антибиотиков в течение 1 месяца до начала текущего исследования; прием мак­ролидов в течение 1 года до начала исследования; оперативные вмешательства на пищеводе, желудке или ДПК; тяжелые заболевания различных органов и систем (сердечная, почечная, печеночная, дыхательная недостаточность); известная гиперчувствительность к препаратам используемых групп; одновременный прием аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); беременность или лактация; психические расстройства, злоупотребление алкоголем.

Пациенты были разделены на две группы.

  • I группа (ПАК): 35 пациентов, которым были назначены пантопразол (Зипантола®) – 40 мг 2 раза в день; амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день; кларитромицин (Кларексид) – 500 мг 2 раза в день, курс – 7 дней.
  • II группа (ОАК): 70 пациентов, которым были назначены омепразол – 20 мг 2 раза в день; амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день; кларитромицин (Кларексид) – 500 мг 2 раза в день, курс – 7 дней.

После окончания однонедельного курса терапии разрешалось принимать антацидные средства, если сохранялись болевой и/или диспепсический синдромы.

Анализ эффективности проводился двумя методами: гистобактериоскопическим с окраской по Гимзе и быстрого уреазного теста. Эрадикация считалась достигнутой при отрицательных результатах обоих примененных методов. Комплаентность составила 95,2% (100 человек из 105). Из исследования выбыл 4 пациента из II группы и 1 пациент из I группы. В процессе лечения были отмечены побочные действия препаратов (диарея), требующие отмены препарата.

В группе больных, принимающих в качестве базисного препарата пантопразол (Зипантола®), у 29 пациентов из 35 (82,9%) через 6-8 недель (контрольные сроки) была достигнута эрадикация инфекции H. pylori (рисунок 2). Тем самым превзойден уровень эффективности антихеликобактерной терапии в 80% cлучаев, рекомендованный III Маастрихтским соглашением и Американским колледжем гастроэнтерологов как минимальный уровень. В группе больных, принимающих другой ИПП – омепразол, частота эрадикации была значительно и достоверно ниже, чем при использовании пантопразола (Зипантола®) (эрадикация достигнута у 47 пациентов из 70, что составляет 67,1%).

Выводы

  • Эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ ДПК при применении пантопразола (Зипантола®) достоверно выше (82,9% против 67,1%), чем при использовании дженериков омепразола в схеме тройной эрадикационной терапии I линии, и полностью соответствует современным требованиям.
  • При проведении эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ в качестве базового ИПП можно рекомендовать использование пантопразола (Зипантола®) за счет большей эффективности и безопасности по сравнению с дженериками омепразола.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь  у пожилых: особенности применения ингибиторов протонной помпы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пожилых людей имеет особенности в своем течении и лечении. Хотелось бы представить результаты моей докторской работы.

У пожилых можно выделить два основных типа течения или варианта гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, определяемые давностью симптомов ГЭРБ. Первый тип – можно назвать его «молодой»: заболевание обнаруживается  в молодом возрасте, развивается эволюционно и протекает более благоприятно (чаще встречается эндоскопически негативная форма и/или неэрозивный рефлюкс-эзофагит). Второй тип – заболевание возникает в пожилом возрасте, характеризуется большей частотой эрозивно-язвенных рефлюкс-эзофагитов, которые наблюдаются чаще на фоне грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, при меньшей выраженности кислого и большей щелочного гастроэзофагеальных ресурсов. Далее мы проанализировали взаимосвязь количества сопутствующих заболеваний пожилых и стадии ГЭРБ. Оказалось, что у больных старших возрастных групп с ростом сопутству­ющих заболеваний увеличивается и степень тяжести рефлюкс-эзофагита. Мы очень подробно разбирали, зависит ли это от самой сопутствующей патологии или лекарственного взаимодействия, и все это учитывали в своем анализе.

Структура сопутствующих заболеваний у наших стационарных больных: если у молодых преобладает сочетание заболеваний ГЭРБ с заболеваниями холецистопанкреатодуоденаль­ной области: холециститом, панкреатитом, то у пожилых больных – это преимущественное сочетание заболеваний сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь, артериальная гипертония.

Проведя ряд очень серьезных статистических исследований, мы пришли к выводу, что у пожилых больных ГЭРБ факторами, влияющими на тяжесть рефлюкс-эзофагита, являются следующие моменты: принадлежность к мужскому полу (рефлюкс-эзофагит тяжелее протекает у мужчин), короткий анамнез заболевания, наличие грыжи пищеводного отрезка диафрагмы, прием противовоспалительных препаратов, употребление алкоголя, табакокурение, наличие ишемической болезни сердца, а также полиморбидность.

Мы проанализировали эффективность 3-летней терапии. Все больные принимали ингибиторы протонной помпы. Через 8 недель наблюдения обнаружили, что частота эндоскопических ремиссий у молодых больных выше. И когда мы изменили сроки терапии, то через 12 недель увидели, что фактически различий по наступлению клинико-эндоскопической картины не наблюдалось. Если у больных моложе 60 лет клинико-эндоскопическая ремиссия фактически на одном уровне, то у пожилых имелась тенденция к увеличению, то есть удлинение сроков терапии ингибиторами протонной помпы повышает и увеличивает количество наступлений клинико-эндоскопической ремиссии у пожилых больных. Мы сделали вывод, что у молодых больных можем использовать обычную дозу ингибиторов протонной помпы, и у тех, у кого не наступил прирост эффективности, ее нужно повышать, тогда как у пожилых как раз ингибиторы протонной помпы можно оставить на обычных дозах, однако сроки терапии нужно увеличивать. Совершенно очевидно, что реактивность слизистой оболочки у пожилых снижена, поэтому мы пришли к такому выводу.

Каких-либо проблем со здоровьем у пожилых больных мы не наблюдали, хотя сейчас широко обсуждается связь терапии ИПП с повышением  кишечных инфекций, с папилломами, остеопорозом и т. д. Катастрофических изменений с нашими больными не происходило: все было стабильно. И если наблюдались какие-то проблемы (пищевая токсикоинфекция), то всегда была связь: допустим, человек съел на улице пирожок в летнее время. Это не было связано с приемом ингибиторов протонной помпы.

Что касается использования препарата Зипантола®, мы выяснили, что к седьмому дню терапии препаратом (40 мг/сут.) его эффективность нарастает. Это очень хороший показатель.

При лечении пожилых больных очень важен спектр безопасности препарата. Пантопразол (Зипантола®) не оказывает влияния на метаболизм дигоксина.

Пожилые больные с сердечной недостаточностью часто болеют гастро­эзофагеальной язвенной болезнью, эти заболевания отягощают течение друг друга, и очень важно, что пантопразол (Зипантола®) не оказывает влияние на этот сердечный гликозид. Также пантопразол (Зипантола®) не оказывает влияния на метаболизм нифедипина.

Мы знаем, что у пожилых больных очень часто лечат гипертонию препаратами нифедипинового ряда, и отсутствие лекарственного взаимодействия с нифедипином делает пантопразол (Зипантола®) действительно препаратом выбора в лечении больных пожилого возраста.

Эксперты Американского общества кардиологов, Американского общества гастроэнтерологов и Американской ассоциации сердца разработали консенсус по оптимизации длительной терапии антитромбоцитарными средствами в свете проблемы повышенного риска желудочно-кишечных осложнений при лечении этими препаратами. При этом авторы акцентируют внимание на том, что большое количество этих осложнений обусловлены не столько влиянием антиагрегантов, сколько суммированием неблагоприятных побочных эффектов в случае, если антитромбоцитарные препараты принимаются вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами, а это удел многих пожилых больных.

Пантопразол (Зипантола®) оказывает менее выраженное влияние на фармакокинетическую  активность клопидогреля, чем омепразол. Двойная антиагрегантная терапия клопидогрелем и аспирином повышает риск желудочно-кишечных кровотечений, поэтому логично сочетать ее с приемом ингибиторов протоновых помп (ИПП) для защиты слизистой оболочки желудка и кишечника. Однако показано, что наиболее часто применяемый ИПП – омепразол – снижает антиагрегантную активность клопидогреля.

Также полученные результаты связаны с тем, что пантопразол (Зипантола®) в меньшей степени ингибирует фермент CYP2C19, который выполняет ключевую роль при метаболизме клопидогреля.

Таким образом, пантопразол (Зипантола®) может быть использован как препарат выбора при лечении ГЭРБ, являясь эффективным и наиболее безопасным препаратом при необходимости проведения длительной антисекреторной терапии у больных пожилого возраста.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибитор, протонная помпа, синдром Золлингера-Эллисона, изжога, пожилой возраст, питание, Зипантол

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?