количество статей
2668
Практика

Эффективность и безопасность свободной комбинации глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики: наблюдательная программа

Глинкина И.В. (к.м.н.), Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра эндокринологии
Королева А.В., Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция), медицинский отдел
Зилов А.В. (к.м.н.), Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра эндокринологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Введение. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются одними из наиболее широко используемых сахароснижающих препаратов при сахарном диабете (СД) 2 типа вследствие их эффективности и доступности. Комбинация ПСМ и метформина – наиболее эффективная комбинация из двух пероральных сахароснижающих препаратов. 

Препарат III поколения глимепирид показал свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях как в монотерапии, так и в комбинациях. Для получения дополнительных данных по его эффективности и безопасности в комбинации с метформином в условиях реальной клинической практики в России была проведена наблюдательная программа (регистр) с участием практикующих эндокринологов в различных регионах страны.

Методы. По решению лечащего врача глимепирид в качестве дополнительной терапии был назначен 279 пациентам с СД 2 типа, не достигшим компенсации на монотерапии метформином. Комбинированная терапия продолжалась 24 недели. Были собраны данные об уровне гликированного гемоглобина (HbA1c), тощаковой и постпрандиальной гликемии, индексу массы тела, суточным дозам глимепирида и метформина у пациентов, которые дали письменное информированное согласие.

Результаты. Через 24 недели терапии глимепиридом в качестве добавленного лекарственного препарата к метформину среднее изменение HbA1c составило -1,1% (с начального уровня 7,9%), тощаковой гликемии – -2,2 ммоль/л (с начального уровня 8,3 ммоль/л), постпрандиальной гликемии – -3,0 ммоль/л (с начального уровня 10,4 ммоль/л). Все изменения были статистически достоверны – p < 0,001. Начальная доза глимепирида у всех пациентов была 1 мг в день; в течение 24 недель средняя доза глимепирида достигла 2,7 мг в день (медиана – 2,0 мг). Доза метформина не менялась в течение всего периода лечения (медиана – 1000 мг). Средний индекс массы тела (ИМТ) до начала комбинированной терапии был 32,3 кг/м2. В конце периода наблюдения он составил 31,8 кг/м2, а среднее изменение – -0,4 кг/м2. После 24 недель лечения 57% пациентов достигли уровня HbA1c ниже 7%. Во время проведения наблюдательной программы эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечалось.

Выводы. Глимепирид в комбинации с метформином показал себя как эффективное и хорошо переносимое лечение у пациентов с СД 2 типа, не достигших компенсации на монотерапии метформином. Комбинированная терапия в течение 6 месяцев позволила снизить уровень HbA1c на -1,1% при очень небольшом числе эпизодов гипогликемии. При этом медиана дозы глимепирида составила 2 мг, а метформина – 1000 мг.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология
Введение. Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) остаются одними из наиболее широко используемых сахароснижающих препаратов при сахарном диабете (СД) 2 типа вследствие их эффективности и доступности. Комбинация ПСМ и метформина – наиболее эффективная комбинация из двух пероральных сахароснижающих препаратов. 

Препарат III поколения глимепирид показал свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях как в монотерапии, так и в комбинациях. Для получения дополнительных данных по его эффективности и безопасности в комбинации с метформином в условиях реальной клинической практики в России была проведена наблюдательная программа (регистр) с участием практикующих эндокринологов в различных регионах страны.

Методы. По решению лечащего врача глимепирид в качестве дополнительной терапии был назначен 279 пациентам с СД 2 типа, не достигшим компенсации на монотерапии метформином. Комбинированная терапия продолжалась 24 недели. Были собраны данные об уровне гликированного гемоглобина (HbA1c), тощаковой и постпрандиальной гликемии, индексу массы тела, суточным дозам глимепирида и метформина у пациентов, которые дали письменное информированное согласие.

Результаты. Через 24 недели терапии глимепиридом в качестве добавленного лекарственного препарата к метформину среднее изменение HbA1c составило -1,1% (с начального уровня 7,9%), тощаковой гликемии – -2,2 ммоль/л (с начального уровня 8,3 ммоль/л), постпрандиальной гликемии – -3,0 ммоль/л (с начального уровня 10,4 ммоль/л). Все изменения были статистически достоверны – p < 0,001. Начальная доза глимепирида у всех пациентов была 1 мг в день; в течение 24 недель средняя доза глимепирида достигла 2,7 мг в день (медиана – 2,0 мг). Доза метформина не менялась в течение всего периода лечения (медиана – 1000 мг). Средний индекс массы тела (ИМТ) до начала комбинированной терапии был 32,3 кг/м2. В конце периода наблюдения он составил 31,8 кг/м2, а среднее изменение – -0,4 кг/м2. После 24 недель лечения 57% пациентов достигли уровня HbA1c ниже 7%. Во время проведения наблюдательной программы эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечалось.

Выводы. Глимепирид в комбинации с метформином показал себя как эффективное и хорошо переносимое лечение у пациентов с СД 2 типа, не достигших компенсации на монотерапии метформином. Комбинированная терапия в течение 6 месяцев позволила снизить уровень HbA1c на -1,1% при очень небольшом числе эпизодов гипогликемии. При этом медиана дозы глимепирида составила 2 мг, а метформина – 1000 мг.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с СД 2 типа,  включенных в наблюдательную программу
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с СД 2 типа, включенных в наблюдательную программу
Рис. 1. Динамика уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа
Рис. 1. Динамика уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа
Рис. 3. Доля пациентов, испытавших гипогликемические эпизоды
Рис. 3. Доля пациентов, испытавших гипогликемические эпизоды
Рис. 2. Доля пациентов с уровнем HbA1c < 7,0%
Рис. 2. Доля пациентов с уровнем HbA1c < 7,0%
Рис. 4. Доля пациентов, испытавших  гипогликемические эпизоды в течение 4–6 месяцев  после начала комбинированной терапии
Рис. 4. Доля пациентов, испытавших гипогликемические эпизоды в течение 4–6 месяцев после начала комбинированной терапии

Введение

Хроническая гипергликемия является основным фактором развития микроваскулярных и нейропатических осложнений сахарного диабета (СД) и одной из причин макроваскулярных осложнений. Результаты Британского проспективного исследования по СД (UKPDS) и последующего 10-летнего наблюдения за пациентами подтвердили необходимость раннего достижения и поддержания оптимального гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа с целью профилактики развития и прогрессирования нейропатии, микро- и макроваскулярных осложнений СД, снижения общей смертности [1, 2].

Несмотря на появление большого числа новых сахароснижающих средств, комбинированная терапия классическими сахароснижающими препаратами – метформином и препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) – остается одной из наиболее широко применяемых в мире схем лечения и самой часто назначаемой в Российской Федерации: более 30% пациентов с СД 2 типа получают терапию метформином и ПСМ в виде свободной или фиксированной комбинации [3]. 

В настоящее время по результатам метаанализов комбинация метформина и ПСМ признана самой эффективной комбинацией двух пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [4, 5]. В недавно опубликованном метаанализе фармакоэкономической эффективности добавления различных ПССП к метформину было показано, что для большинства пациентов с СД 2 типа добавление ПСМ к метформину является оптимальной комбинацией для терапии 2-й линии с точки зрения соотношения «стоимость – эффективность» [6].

В конце 2011 г. был опубликован 5-й выпуск «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», четко определяющий роль комбинированной терапии в ведении пациентов с СД 2 типа. Назначение комбинированной терапии (в том числе метформином и ПСМ) пациентам с СД 2 типа рекомендуется, если уровень HbA1c находится в диапазоне 7,6–9,0%, а также в случае неэффективности любой монотерапии в течение 6 месяцев после установления диагноза, которая определятся как снижение уровня HbA1c менее чем на 0,5% или недостижение индивидуальных целей лечения [7].

Глимепирид – ПСМ III поколения, который вошел в международную клиническую практику в 1995 г., а в практику российских эндокринологов – в 1999 г. Эффективность комбинации глимепирида и метформина была продемонстрирована в двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании, включавшем 372 пациента с СД 2 типа в возрасте 35–70 лет, у которых не удалось достичь целевого уровня HbA1c в результате терапии метформином в дозе 2550 мг/сут. Комбинированная терапия глимепиридом и метформином была более эффективна, чем монотерапия каждым препаратом по отдельности [8]. 

В течение 20 недель исследования снижение HbA1c составило в среднем 0,74%, снижение гликемии натощак – в среднем 2,4 ммоль/л, снижение постпрандиальной гликемии – в среднем 2,6 ммоль/л, тогда как в группах монотерапии метформином и глимепиридом эти показатели не изменились [8]. При анализе Флорентийского регистра было показано, что выживаемость пациентов с СД 2 типа, принимавших метформин в комбинации с глимепиридом, была выше, чем выживаемость пациентов, принимавших метформин с другими секретагогами инсулина: глибенкламидом, гликлазидом, репаглинидом [9].

В Российской Федерации в различных центрах также проводились клинические исследования глимепирида, подтвердившие его эффективность как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с метформином или базальным инсулином. Кроме того, было показано снижение частоты гипогликемических событий и улучшение качества жизни пациентов с СД 2 типа на фоне терапии глимепиридом [10, 11]. Однако результаты этих исследований не могут быть в полном объеме экстраполированы на всю российскую популяцию пациентов с СД 2 типа, поскольку каждое исследование проводилось в одном центре и включало небольшое количество пациентов. Это и послужило причиной проведения наблюдательной программы по применению комбинированной терапии глимепиридом и метформином у пациентов с СД 2 типа в повседневной клинической практике в различных регионах Российской Федерации. Основной целью наблюдательной программы была оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии метформином и глимепиридом у пациентов с СД 2 типа, не достигших целевых уровней гликированного гемоглобина в результате монотерапии метформином, в повседневной клинической практике.


Материалы и методы исследования. Дизайн наблюдательной программы

Открытая, нерандомизированная, многоцентровая наблюдательная программа по изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии метформином и глимепиридом у пациентов с СД 2 типа проводилась в 25 городах Российской Федерации: Владивостоке, Волгограде, Губкинском, Екатеринбурге, Златоусте, Кемерове, Краснодаре, Красноярске, Иркутске, Москве, Набережных Челнах, Нижнем Новгороде, Новосибирске, Омске, Павловском Посаде, Перми, Подольске, Ростове-на-Дону, Санкт-Петербурге, Смоленске, Ставрополе, Тамбове, Уфе, Ярославле.

Критерии включения В программе участвовали пациенты с СД 2 типа, соответствовавшие следующим критериям:

  • мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет;
  • монотерапия метформином в максимально переносимых дозах в течение трех месяцев и более перед включением в программу;
  • уровень HbA1c 7,0–8,5% в течение 1 месяца до включения в программу;
  • необходимость добавления глимепирида к проводимой сахароснижающей терапии по мнению лечащего врача;
  • подписание информированного согласия.

Критерии исключения В наблюдательную программу не включали пациентов, соответствовавших как минимум одному из критериев исключения:

  • СД 1 типа;
  • терапия любыми сахароснижающими средствами, кроме метформина, в течение как минимум 12 недель до включения в программу;
  • ИМТ > 40 кг/м2;
  • предполагаемая повышенная чувствительность к глимепириду;
  • беременные и кормящие женщины;
  • любые клинически значимые органные или системные заболевания (в том числе диабетический кетоацидоз, гиперосмолярный синдром, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром диабетической стопы), которые не позволяют правильно оценивать результаты терапии, в течение как минимум 6 месяцев до скрининга;
  • планируемое оперативное вмешательство в течение последующих 6 месяцев после включения в программу.

Методы После включения в исследование всем пациентам в дополнение к монотерапии метформином был назначен глимепирид в стартовой дозе 1 мг в сутки. Поскольку программа была наблюдательной, то в дальнейшем увеличение дозы глимепирида осуществлялось по решению врача. Доза метформина в течение исследования не менялась. Длительность наблюдения для каждого пациента составила 6 месяцев, в течение которых было проведено 3 визита: визит 1 (исходный визит) – включение в программу и начало комбинированной терапии метформином и глимепиридом, визит 2 – через 3 месяца и визит 3 – через 6 месяцев после включения в программу. Для наблюдательной программы были созданы индивидуальные регистрационные карты, в которые вносили следующую информацию о пациентах:

  • пол, возраст, длительность заболевания;
  • индекс массы тела (ИМТ);
  • окружность талии (ОТ);
  • уровень гликированного гемоглобина (HbA1c);
  • уровень гликемии натощак (ГКН) и уровень постпрандиальной гликемии (ППГ);
  • гипогликемические события;
  • нежелательные реакции;
  • дозы метформина и глимепирида.

Гипогликемические события определялись по следующим критериям:

  • бессимптомные гипогликемии – уровень гликемии ≤ 3,9 ммоль/л при отсутствии симптомов;
  • симптоматические гипогликемии – события с типичными симптомами гипогликемии в сочетании с уровнем гликемии ≤ 3,9 ммоль/л;
  • ночная симптоматическая гипогликемия – событие, произошедшее после засыпания и перед пробуждением (содержание глюкозы ≤ 3,9 ммоль/л);
  • тяжелая гипогликемия – гипогликемия с различной степенью нарушения сознания (вплоть до полного его отсутствия), для выведения из которой потребовалась помощь постороннего лица.

Статистический анализ Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, медиана, минимум – максимум. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. В зависимости от характера распределения внутригрупповые изменения оценивались при помощи парного t-теста или критерия Вилкоксона. Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось путем анализа таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.


Результаты исследования

В исследование были включены 279 пациентов с СД 2 типа, не достигшие целевого уровня HbA1c < 7,0% в результате монотерапии метформином. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1.


Анализ эффективности

Средний уровень HbA1с у пациентов при включении в наблюдательную программу составлял 7,9%. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение среднего уровня HbA1с до 7,3% (р < 0,001), через 6 месяцев – до 6,9% (р < 0,001). Средний уровень гликемии натощак при включении в наблюдательную программу составлял 8,3 ммоль/л. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение ее уровня до 6,8 ммоль/л (р < 0,001), через 6 месяцев – до 6,1 ммоль/л (р < 0,001). Средний уровень постпрандиальной гликемии при включении в наблюдательную программу составлял 10,4 ммоль/л. Через 3 месяца после добавления глимепирида к метформину отмечено статистически значимое снижение уровня до 8,0 ммоль/л (р < 0,001), через 6 месяцев – до 7,3 ммоль/л (р < 0,001).

Средняя динамика уровней HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа в течение наблюдательной программы приведена на рисунке 1. Вместе с тем клиническое значение имеет не только снижение уровня, но и достижение пациентами целевого значения этого параметра. Через 3 месяца после добавления к терапии метформином глимепирида 21,1% (59 из 279) пациентов достиг целевого уровня HbA1c < 7%. Через 6 месяцев после включения в наблюдательную программу доля таких пациентов увеличилась до 57% (159 из 279 пациентов) (рис. 2).


Анализ изменения индекса массы тела в течение исследования

При включении в наблюдательную программу средний ИМТ пациентов составлял 32,3 кг/м2. Через 6 месяцев после добавления к метформину глимепирида отмечено статистически значимое снижение ИМТ до 31,8 кг/м2 (р < 0,001). Таким образом, за 6 месяцев наблюдательной программы снижение ИМТ составило в среднем 0,4 кг/м2.

Анализ безопасности За 6 месяцев наблюдательной программы было зарегистрировано небольшое число гипогликемических событий. В течение трех месяцев после начала комбинированной терапии метформином и глимепиридом доля пациентов, сообщивших о бессимптомных гипогликемиях, составила 4,7%, доля пациентов, испытавших симптоматические гипогликемии, – 4,3%, доля пациентов, зарегистрировавших ночные гипогликемии, составила 3,2% (рис. 3). В течение последующих 4–6-го месяцев после начала комбинированной терапии метформином и глимепиридом (между визитами 2 и 3) доля пациентов, сообщивших о бессимптомных гипогликемиях, составила 4,3%, доля пациентов, испытавших симптоматические гипогликемии, – 6,1%, доля пациентов, зарегистрировавших ночные гипогликемии, – 0,4% (рис. 4). В течение всего времени исследования случаев тяжелой гипогликемии, а также нежелательных явлений зарегистрировано не было.


Обсуждение результатов

Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что свободная комбинация метформина и глимепирида эффективна в лечении СД 2 типа. Следует особо отметить средние дозы препаратов – медиана метформина составила 1000 мг в течение всего времени лечения, а глимепирида – 2 мг. За 24 недели терапии получено статистически значимое снижение HbA1c на 1,1% (при исходном уровне 7,9%), что позволило к концу наблюдения достичь более чем у половины пациентов уровня HbA1c < 7,0%. Важным показателем эффективности терапии является динамика массы тела. В уже упомянутых крупномасштабных исследованиях конца XX – начала XXI вв. [1, 2, 4, 12] интенсивная терапия СД 2 типа сопровождалась прибавкой веса у многих пациентов. Вместе с этим постепенная оптимизация и интенсификация терапии во многих случаях может проходить и без прибавки массы тела [13], что и было подтверждено в настоящей работе. За 24 недели терапии показано статистически значимое снижение ИМТ на 0,4 кг/м2.

Важной клинической составляющей настоящего исследования явилось крайне низкое число гипогликемических эпизодов, зарегистрированных за время наблюдения. Хорошо известно, что гипогликемии являются не только барьером в достижении нормогликемии, но и ассоциированы с повышенной летальностью и сосудистыми катастрофами у больных СД 2 типа [12, 14, 15]. За 24 недели терапии метформином и глимепиридом более 93% пациентов не испытывали гипогликемию при достижении целевых значений HbA1c более чем у половины больных.

Особенностью настоящей работы является участие многочисленных медицинских учреждений из различных регионов РФ. Таким образом, мы получили репрезентативную выборку пациентов разного возраста и длительности СД 2 типа. Использование свободной комбинации метформина и глимепирида позволило быстро (за 3 и 6 месяцев) достичь хороших клинических результатов у пациентов с СД 2 типа при сохранении высокой безопасности терапии. При анализе результатов не отмечается принципиальных различий в эффективности указанной схемы или алгоритмах интенсификации лечения в зависимости от региона РФ.

В заключение отметим, что в настоящей работе в условиях реальной клинической практики в очередной раз подтверждена обоснованность и правомерность стратегии более раннего включения в схему терапии второго лекарственного препарата при неэффективности монотерапии метформином в средних терапевтических дозах. В этой связи своевременное использование фиксированной комбинации метформина и глимепирида (Амарил М) представляется обоснованным и целесообразным при лечении пациентов с СД 2 типа.


Выводы

  • Добавление глимепирида к монотерапии метформином в средней терапевтической дозе позволяет эффективно снижать уровень как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии при СД 2 типа.
  • Частота гипогликемических эпизодов на фоне достижения нормогликемии при применении свободной комбинации метформина и глимепирида в течение 24 недель исследования была низкой.
  • Лечение с использованием свободной комбинации глимепирида и метформина не сопровождается повышением ИМТ при улучшении гликемического контроля. Нами выявлено статистически значимое снижение массы тела при применении глимепирида и метформина в средних терапевтических дозах.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология

1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
2. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 15. P. 1577–1589.
3. Данные GfK Diabetes Monitor & IMS. Q2, 2011.
4. Bolen S., Feldman L., Vassy J., Wilson L., Yeh H.C., Marinopoulos S., Wiley C., Selvin E., Wilson R., Bass E.B., Brancati F.L. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147. № 6. P. 386–399.
5. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S., Segal J.B., Wilson L.M., Chatterjee R., Marinopoulos S.S., Puhan M.A., Ranasinghe P., Block L., Nicholson W.K., Hutfless S., Bass E.B., Bolen S. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154. № 9. P. 602–613.
6. Klarenbach S., Cameron C., Singh S., Ur E. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // CMAJ. 2011. Vol. 183. № 16. P. E1213–E1220.
7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й вып. / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой // Сахарный диабет. 2011. № 3. Приложение.
8. Charpentier G., Fleury F., Kabir M., Vaur L., Halimi S. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients // Diabet. Med. 2001. Vol. 18. № 10. P. 828–834.
9. Monami M., Luzzi C., Lamanna C., Chiasserini V., Addante F., Desideri C.M., Masotti G., Marchionni N., Mannucci E. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin // Diabetes Metab. Res. Rev. 2006. Vol. 22. № 6. P. 477–482.
10. Древаль А.В. Сульфаниламид третьего поколения глимепирид в лечении сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2011. Т. 19. № 13. С. 821–827.
11. Демидова И.Ю., Рагозин А.К., Игнатова А.Г. Качество жизни пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне комплексной сахароснижающей терапии с использованием глимепирида (Амарила) // Качественная клиническая практика. 2002. № 3. С. 36–42
12. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2545–2559.
13. ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M., Cooper M., Glasziou P., Grobbee D., Hamet P., Harrap S., Heller S., Liu L., Mancia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2560–2572.
14. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N., Reaven P.D., Zieve F.J., Marks J., Davis S.N., Hayward R., Warren S.R., Goldman S., McCarren M., Vitek M.E., Henderson W.G., Huang G.D.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 2. P. 129–139.
15. Zoungas S., Patel A., Chalmers J., de Galan B.E., Li Q., Billot L., Woodward M., Ninomiya T., Neal B., MacMahon S., Grobbee D.E., Kengne A.P., Marre M., Heller S.; ADVANCE Collaborative Group. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. № 15. P. 1410–1418.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео