Эффективность ингибитора mTOR эверолимуса при прогрессировании нейроэндокринной опухоли на фоне химиотерапии и применения аналога соматостатина пролонгированного действия

Введение

Термин «нейроэндокринные» означает происхождение из клеток эмбрионального нервного гребня. Кроме классических нейроэндокринных органов (гипоталамус и гипофиз) нейроэндокринные клетки формируют диффузную эндокринную систему, широко представленную в различных органах и тканях, но в большей степени в бронхолегочной системе и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В 1963 г. E. Williams и M. Sandler предложили первую классификацию нейроэндокринных опухолей на основе эмбриологической принадлежности [1].

Нейроэндокринные новообразования традиционно относились к числу редких. Однако последние три десятилетия отмечается существенный рост заболеваемости нейроэндокринными опухолями (НЭО) [2]. Иркутская область – не исключение: заболеваемость НЭО в этом регионе возросла с 1,01 на 100 000 населения в 2004 г. до 2,2 в 2014 г. В процентном отношении преобладают опухоли ЖКТ и бронхолегочной системы [3]. Следует отметить, что в Российской Федерации нет единого регистра по эпидемиологическим данным [4, 5].

Для установления диагноза НЭО обязательно проводится иммуноморфологическое исследование опухоли с минимальным набором антител, включая хромогранин А, синаптофизин, CD56. В морфологическом заключении должны быть отражены размер опухоли, прорастание слоев стенки полого органа, количество митозов и индекс пролиферации Ki67.

При выборе метода терапии при диссеминированной НЭО в рутинной клинической практике определяющими становятся степень злокачественности (G), функциональная активность опухоли (наличие или отсутствие карциноидного синдрома), распространенность и локализация отдаленных метастазов. В лечении могут использоваться интерфероны, аналоги соматостатина, таргетные препараты, цитостатики и их комбинации.

Рассмотрим пример успешного использования эверолимуса в терапии распространенной НЭО поджелудочной железы без функциональной активности, при прогрессировании заболевания на фоне химиотерапии и лечения аналогом соматостатина пролонгированного действия.

Клинический случай

В марте 2011 г. в Областной онкологический диспансер г. Иркутска поступила пациентка 50 лет с подозрением на опухоль забрюшинного пространства. При обследовании установлен диагноз злокачественного новообразования хвоста поджелудочной железы. 25 мая 2011 г. больной выполнили левостороннюю резекцию поджелудочной железы, спленэктомию, холецистэктомию. В области хвоста поджелудочной железы определен опухолевый узел 5,5 × 5 см с ростом в стенки кровеносных сосудов и парапанкреатическую клетчатку. В просветах кровеносных сосудов диагностированы опухолевые эмболы. В крае резекции опухоли не выявлено. В двух из пяти лимфатических узлов обнаружены метастазы. При морфологическом исследовании, дополненном иммуногистохимией, выявлена диффузная позитивная экспрессия Vim, SYP, CD56, NSE, фокальная CK AE1/AE3, CGA, антиген пролиферативной активности Ki67 с гетерогенной интенсивностью экспрессии до 20% клеток. Установлен диагноз НЭО поджелудочной железы pT3pN1M0G2, IIB стадия, III клиническая группа.

С июля 2011 г. пациентке назначена адъювантная химиотерапия препаратом гемцитабин. При контрольном обследовании в декабре 2011 г. компьютерная томография показала множественные метастазы в печени. С января 2012 г. в связи с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии гемцитабином пациентке проводили терапию аналогом соматостатина пролонгированного действия – октреотидом. Однако в ноябре 2012 г. диагностировано прогрессирование метастазов в печени. К терапии добавлен препарат эверолимус 10 мг/сут. На фоне добавления эверолимуса к аналогу соматостатина пролонгированного действия отмечалась стабилизация опухолевого процесса в течение 36 месяцев. При контрольном обследовании в декабре 2015 г., по данным мультиспиральной компьютерной томографии, определено прогрессирование метастазов в печени. Исследование крови на хромогранин А выявило рост показателя. Учитывая преимущественное поражение печени, пациентке предложили проведение процедуры химиоэмболизации.

Обсуждение

Хирургическое лечение является основным при локальных стадиях НЭО, но при диссеминации играет вспомогательную роль. Основным методом противоопухолевой терапии становится лекарственная терапия. При выборе метода лечения ключевую роль играет степень злокачественности опухоли (Grade), а также функциональный статус опухоли. У нашей пациентки в 2011 г. диагностирована опухоль Grade 2. При этом в гистологическом заключении указана пролиферативная активность Ki67 менее 20%, но отсутствуют указания на митотический индекс. В 2011 г. больной после радикального хирургического лечения назначена адъювантная химиотерапия гемцитабином. Целесообразность такого подхода весьма спорна. У пациентки на фоне продолжавшейся неэффективной химиотерапии в декабре 2011 г. диагностировали прогрессирование опухоли с множественным поражением печени. Метастатическое поражение печени типично для НЭО и может выявляться в 46–90% случаев [6, 7], что существенно ухудшает прогноз заболевания. В такой ситуации, если хирургическое лечение невозможно, целесообразно назначение аналогов соматостатина пролонгированного действия. Аналоги соматостатина, первоначально используемые как эффективное средство для контроля карциноидного синдрома [8], впоследствии продемонстрировали выраженный антипролиферативный эффект [9, 10]. Опубликованные в 2009 г. результаты крупного рандомизированного исследования фазы III PROMID [10] подтвердили эффективность аналогов соматостатина у больных высокодифференцированными метастатическими НЭО ЖКТ. Причем у 73% пациентов имели место метастазы в печени. Применение октреотида снизило риск прогрессирования на 66%, среднее время до прогрессирования увеличилось с 6,0 до 14,3 месяца. Антипролиферативный эффект октреотида не зависел от функционального статуса опухоли и был одинаков для секретирующих и несекретирующих опухолей.

У нашей больной стабилизация после назначения октреотида продлилась 11 месяцев, но при прогрессировании заболевания вновь возник вопрос о смене терапии.

Эффективность эверолимуса, добавленного к аналогам соматостатина, подтверждена в ряде исследований RADIANT [11, 12], в том числе в крупном двойном слепом исследовании фазы III RADIANT3 [13]. При распространенных НЭО поджелудочной железы эффект в виде частичной регрессии или длительной стабилизации удается получить более чем у 85% больных, медиана продолжительности эффекта при этом достигает 16,4 месяца, что превосходит результаты монотерапии аналогами соматостатина.

В рассматриваемом клиническом случае добавление эверолимуса 10 мг/сут к проводимой терапии октреотидом позволило получить трехлетнюю стабилизацию.

Заключение

Развитие таргетной молекулярной терапии позволяет совершенствовать результаты лечения НЭО.

Приведенный клинический пример наглядно демонстрирует возможности комбинированной терапии аналогами соматостатина и эверолимусом при панкреатических НЭО.

В настоящее время терапия эверолимусом входит в клинические рекомендации по лечению НЭО [14].