Эффективность препарата Целлекс при использовании с системным тромболизисом при ишемическом инсульте

Рис. 1. Динамика суммарного балла NIHSS в основной и контрольной группах

Рис. 2. Динамика степени выраженности нарушений жизнедеятельности по индексу Бартел в основной и контрольной группах

Рис. 3. Степень выраженности нарушений жизнедеятельности по модифицированной шкале Рэнкина в основной и контрольной группах на визитах 0, 1, 2, 3

Рис. 4. Анализ эффективности по показателю «динамика степени выраженности нарушений жизнедеятельности» модифицированной шкалы Рэнкина

Острые нарушения мозгового кровообращения продолжают оставаться одними из наиболее распространенных и тяжелых поражений головного мозга [1–4]. За период 2008–2016 гг. показатель первичной заболеваемости инсультом в России вырос на 24,8%, составив 355,6 случаев на 100 тыс. населения. Вместе с тем благодаря активным мероприятиям по борьбе с сердечно-сосудистой патологией заболеваемость повторным инсультом в нашей стране уменьшилась с 1,09 в 2009 г. до 0,79 новых случаев на 1000 населения в 2014 г. [2]. Общая смертность от цереброваскулярных заболеваний в период с 2003 по 2014 г. снизилась на 39,7% [1, 5], а в период с 2008 по 2016 г. – на 45%, составив 123,0 на 100 тыс. населения.

В России, как и в большинстве стран мира, в структуре острых нарушений мозгового кровообращения преобладает ишемический инсульт (ИИ) [2, 6]. В качестве основных модифицируемых факторов риска ИИ на основании многочисленных проспективных и ретроспективных исследований в настоящее время рассматриваются артериальная гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, гиперкоагуляция, васкулиты и др. [1, 7]. Знание этиопатогенетических аспектов инсульта, внедрение новых прогрессивных методов лечения заболевания позволяют достичь определенных успехов в решении проблемы острых нарушений мозгового кровообращения.

В ряду наиболее эффективных методов лечения достойное место занимает тромболитическая терапия. Системный тромболизис проводится в первые четыре с половиной часа после развития ИИ путем внутривенного введения тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза), который на сегодняшний день имеет самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А). Указания на применение метода есть во всех международных и российских клинических рекомендациях по ведению пациентов с ИИ [6, 8–10].

Внедрение тромболитической терапии в практику первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров основано на данных о механизмах гибели нейронов при острой ишемии. Было показано, что при окклюзии церебральной артерии гибель нейронов происходит катастрофически быстро [11]. Тезис «Time is brain» («Время – мозг») стал своеобразным лозунгом в области тромболитической терапии ИИ [11, 12].

Формирование ядерной зоны ишемии с необратимыми изменениями как результат сложного каскада патобиохимических реакций завершается в течение нескольких минут с момента острого нарушения мозгового кровообращения. Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной ишемической полутени, в которой снижен уровень кровотока, но в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют только функциональные, но не структурные изменения. В последующие 6–12 часов в зоне ишемической полутени может происходить отсроченная гибель нейронов. Очевидно, что восстановление циркуляции путем реканализации окклюзированной интракраниальной артерии способствует сохранению обратимо поврежденной ткани мозга в зоне пенумбры. Это позволяет уменьшить размеры инфаркта и выраженность неврологического дефицита [6, 11, 12].

Необходимо помнить, что, несмотря на высокую эффективность, тромболитическая терапия может сопровождаться развитием осложнений. Одно из наиболее тяжелых – геморрагическая трансформация инфаркта мозга, которая связана с достижением реканализации и обусловлена развитием острой эндотелиальной дисфункции, реперфузионным повреждением мозга [10, 12].

Логично предположить, что применение алтеплазы в комбинации с тем или иным нейропротектором будет способствовать сохранению жизнеспособности нейронов в пенумбре, позволит расширить диапазон «терапевтического окна» и снизить частоту геморрагических осложнений [13]. Нейропротективная и нейрометаболическая терапия направлена на уменьшение повреждения, которое вызвано патологическими процессами, протекающими в веществе мозга при его ишемическом поражении, а также на активацию процессов нейропластичности и нейрорепарации [1, 14–16].

Именно такими свойствами обладает современный отечественный препарат Целлекс, тканеспецифичный высокомолекулярный белково-полипептидный комплекс с массой протеинов 10–250 кДа, полученный из эмбриональной мозговой ткани поросят. Он содержит более 1200 сигнальных белков и полипептидов, в том числе факторы роста и дифференцировки нервных клеток и сосудов. Препарат обладает как первичным нейропротективным действием, снижая избыток возбуждающих аминокислот, так и вторичным нейропротективным действием, подтвержденным клиническими и экспериментальными исследованиями [17–21]. Активация препаратом вторичной нейропротекции в виде стимуляции редупликации ДНК и деления клеток (нейроны, глия), запуска синаптогенеза, торможения апоптоза путем восстановления сигналов аутофагии, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением иммуногенной цитотоксичности макрофагов, регуляции нейромедиации с торможением спиловера нейротрансмиттеров объясняет его эффективность при ИИ [19].

Для подтверждения вышеизложенной гипотезы было проведено российское проспективное наблюдательное сравнительное исследование в параллельных группах (IV фаза), в котором приняли участие три исследовательских центра (первичные сосудистые отделения и региональный сосудистый центр).

Цель исследования

Определение влияния препарата Целлекс на динамику и сроки восстановления утраченных функций у пациентов с острым ИИ на фоне базисной и тромболитической терапии.

Материал и методы

В исследование включено 60 пациентов с установленным в соответствии с критериями Между­народной классификации болезней 10-го пересмотра и данными нейровизуализации диагнозом ИИ в системе внутренней сонной артерии и вертебрально-базилярном бассейне независимо от патогенетического подтипа в возрасте от 35 лет (мужчины) и 45 лет (женщины) с гемипарезом/монопарезом или афатическими нарушениями в структуре неврологических нарушений, а также их сочетанием, суммарным баллом по Шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS) не менее 4.

Пациенты разделены на две группы, сопоставимые по возрасту, тяжести инсульта, сосудистому бассейну, в котором произошло нарушение кровообращения, времени с момента развития ИИ, клиническим проявлениям по NIHSS, шкале Глазго, индексу Бартел. Группы различались только по полу: в основной группе было 11 (36,7%) мужчин и 19 (63,3%) женщин, в контрольной – 20 (66,7%) мужчин и 10 (33,3%) женщин (р = 0,038).

Основная группа (n = 30) на фоне стандартизированной базисной терапии получала Целлекс, стерильный раствор для подкожного введения по 0,1 мг один раз в сутки в течение десяти дней. Первая инъекция препарата Целлекс выполнялась перед проведением процедуры тромболизиса.

Контрольная группа (n = 30) получала стандартизированную базисную терапию, согласно действующему федеральному стандарту оказания медицинской помощи для данной группы пациентов.

Всем пациентам основной и контрольной групп проводилась процедура тромболизиса в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Актилизе (алтеплаза): внутривенное введение в дозе 0,9 мг/кг, максимально – 90 мг (10% дозы болюсно, последующая инфузия в течение 60 минут).

Для определения эффективности препарата на четырех визитах: визит 0 (в течение «терапевтического окна», до проведения тромболитической терапии), визит 1 (первые сутки от начала заболевания), визит 2 (пятые сутки от начала заболевания) и визит 3 (19-е сутки от начала заболевания) – анализировались следующие показатели:

• частота возникновения геморрагической трансформации (с помощью рентгеновской компьютерной томографии головного мозга до проведения тромболизиса, через 24 часа и на пятые сутки);
• динамика степени выраженности неврологических нарушений по NIHSS;
• динамика степени выраженности нарушений жизнедеятельности по индексу Бартел;
• динамика степени выраженности нарушений жизнедеятельности по модифицированной шкале Рэнкина.

В исследование были включены пациенты преимущественно с ИИ в системе внутренней сонной артерии (n = 46, 76,7%), число пациентов с ИИ в системе вертебрально-базилярного бассейна было значительно меньше – 14 (23,3%). Все пациенты основной и контрольной групп были госпитализированы в стационар в среднем через 1 час 36 минут ± 36 минут (р = 0,210) от появления первых симптомов заболевания. Всем пациентам обеих групп был выполнен системный тромболизис в течение 2 часов 34 минут ± 40 минут от начала инсульта (р = 0,052). Таким образом, группы были сопоставимы по основным показателям. Завершили исследование 57 человек: три пациента из контрольной группы умерли, случаев смерти пациентов в основной группе не было. Вероятно, относить снижение частоты смертельных исходов при ИИ у пациентов, получавших тромболитическую терапию в сочетании с Целлексом, на счет Целлекса было бы преждевременно, для этого необходимы дальнейшие наблюдения.

Статистическая обработка выполнялась при помощи пакета для статистического анализа Statistica. Все непрерывные данные представлены при помощи описательной статистики в виде среднего значения, стандартного отклонения максимальных и минимальных значений, медианы, интерквартильного интервала. Все категориальные конечные данные обобщены с указанием частот и процентных соотношений, использованием критерия Манна – Уитни, рангового дисперсионного анализа Фридмана, критерия хи-квадрат, двустороннего критерия Фишера.

Результаты исследования и их обсуждение

Наиболее частым и грозным осложнением тромболитической терапии является геморрагическая трансформация ИИ [22, 23], поэтому прежде всего была сопоставлена частота этого осложнения в сравниваемых группах, в том числе по данным рентгеновской компьютерной томографии головного мозга перед тромболитической терапией, через 24 часа и на пятые сутки. В основной группе в ходе исследования было зарегистрировано три (10,0%) случая развития асимптомного внутримозгового кровоизлияния, в контрольной – пять (16,7%) (два – асимптомного внутримозгового кровоизлияния, три – симптомного). В целом, частота симптомных геморрагических трансформаций составила 5%, что сопоставимо с данными литературы [22, 23]. Несмотря на то что межгрупповые различия частоты геморрагической трансформации ИИ не достигли степени статистической достоверности (р = 0,707), имеющаяся тенденция может свидетельствовать о пользе нейропротективного эффекта Целлекса при тромболитической терапии. Оценка геморрагической трансформации проводилась в соответствии с критериями ECASS (European Australasian Cooperative Acute Stroke Study). Асимптомные геморрагические инфаркты развивались по типу петехиального пропитывания зоны ишемического повреждения без объемного эффекта, симптомные в одном случае – сливающиеся петехиальные кровоизлияния, в двух – паренхиматозные гематомы < 30% объема ишемии с масс-эффектом.

Безусловный интерес представляет динамика состояния больных ИИ в ходе проводимой терапии. Результаты анализа данных NIHSS, проводимого с помощью рангового дисперсионного анализа Фридмана, свидетельствуют о том, что комплексная терапия приводила к статистически значимому уменьшению тяжести неврологической симптоматики в остром периоде ИИ как в основной, так и в контрольной группе (р = 0,000).

Сравнение групп по данным NIHSS на визитах 1–3 с помощью критерия Манна – Уитни продемонстрировало более выраженную динамику в основной группе. Уже через сутки (на визите 1) среднее значение балла по NIHSS составило в основной группе 1,2 против 4,2 в контрольной группе (р = 0,014). Результаты представлены на рис. 1. Вместе с тем снижение суммарного балла NIHSS в контрольной группе продолжалось и достигло 2,4 балла (среднее значение) к пятым суткам и 2,0 балла (среднее значение) к 19-м суткам, что привело к нивелированию статистических различий между основной и контрольной группами на визитах 2 и 3 (р = 0,083 и р = 0,198 соответственно).

Для оценки степени выраженности нарушений повседневной жизнедеятельности использовали индекс Бартел. В начале исследования статистически значимых различий по индексу Бартел между основной и контрольной группами не наблюдалось (р = 0,099). В ходе комбинированной терапии так же, как и при анализе предыдущих данных, происходило уменьшение степени выраженности нарушений жизнедеятельности у пациентов обеих групп (р = 0,000). Однако уже через сутки от начала заболевания у больных, получавших Целлекс, динамика улучшения состояния была более выраженной, сохраняясь таковой и при последующих обследованиях на 5-е и 19-е сутки от начала заболевания (р = 0,029, р = 0,000 и р = 0,000 соответственно) (рис. 2).

Первоначально в обеих группах у пациентов отмечалась средняя, среднетяжелая и тяжелая степень нарушения дееспособности по модифицированной шкале Рэнкина, статистически значимых межгрупповых различий не наблюдалось (р > 0,05). В ходе исследования степень выраженности нарушений жизнедеятельности по модифицированной шкале Рэнкина снижалась как в основной, так и в контрольной группе. Однако в группе, получавшей Целлекс, наблюдалась более значительная динамика снижения степени выраженности нарушений жизнедеятельности, что способствовало переходу подавляющего числа пациентов из категории «тяжелых» (с выраженным нарушением жизнедеятельности, неспособностью ходить, справляться с физическими потребностями без посторонней помощи, либо прикованных к постели) в категорию «легких» (с отсутствием существенных нарушений жизнедеятельности, несмотря на некоторые симптомы болезни, не мешающие выполнять повседневные обязанности) или регрессу неврологической симптоматики. Статистически значимыми были различия между основной и контрольной группами на визите 1 (по градациям «1 балл» и «3 балла», р = 0,0001 и р = 0,015 соответственно), на визите 2 (по градации «4 балла», р = 0,029) (рис. 3).

Таким образом, за время наблюдения у больных, получавших Целлекс, процесс восстановления утраченных функций происходил гораздо успешнее по сравнению с группой контроля. Рисунок 4 наглядно иллюстрирует существенную роль Целлекса в регрессе неврологического дефицита: к 19-м суткам от начала заболевания разница в сумме баллов по модифицированной шкале Рэнкина между основной и контрольной группами достигла 1,5 балла (р < 0,05).

Важно отметить, что, по мнению как врачей, так и пациентов, значительный терапевтический эффект Целлекса сочетался с его хорошей переносимостью. Серьезных нежелательных явлений и побочных эффектов, связанных с приемом препарата, в ходе исследования зарегистрировано не было, что свидетельствует о безопасности его применения.

Заключение

Необходимо выделить как минимум два аспекта использования Целлекса при ИИ. Во-первых, в данном исследовании, как и в предыдущих экспериментальных и клинических работах, подтвердилась эффективность препарата, который способствовал регрессу неврологического дефицита, расширению возможности реабилитации пациентов. Во-вторых, выявленная тенденция по уменьшению числа случаев геморрагической трансформации инфаркта мозга на фоне тромболитической терапии может свидетельствовать о нейропротективном влиянии препарата на зону пенумбры путем снижения степени реперфузионного повреждения мозга при реканализации артерии.

Основными выводами исследования стали доказанные преимущества добавления Целлекса к стандартной схеме лечения больных ИИ, получавших тромболитическую терапию. Применение Целлекса позволило достичь более выраженного регресса неврологического дефицита и повысить уровень повседневной активности пациентов. Целлекс продемонстрировал хорошую переносимость, что открывает перспективы его применения в ургентной ангио­неврологии.