количество статей
2676
Исследования

Эндокринотерапия рака молочной железы

Закиряходжаев А.Д. (д. м. н.)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

В последние годы в клинической онкологии все более широко применяется эндокринотерапия рака молочной железы (РМЖ).

При этом одним из основных критериев отбора больных для терапии является гормонорецепторный статус опухоли.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндокринотерапия, рак молочной железы, гормональная терапия, онкомаммология, онкология

В последние годы в клинической онкологии все более широко применяется эндокринотерапия рака молочной железы (РМЖ).

При этом одним из основных критериев отбора больных для терапии является гормонорецепторный статус опухоли.

Рис. 1. Эффективность терапии анастрозолом и
Рис. 1. Эффективность терапии анастрозолом и
Таблица 1. Побочные эффекты на фоне терапии астрозолом и тамоксифеном и после ее окончания в исследуемых группах.
Таблица 1. Побочные эффекты на фоне терапии астрозолом и тамоксифеном и после ее окончания в исследуемых группах.
Рис. 2. Выживаемость больных с гормоночувствительным РМЖ без признаков заболевания
Рис. 2. Выживаемость больных с гормоночувствительным РМЖ без признаков заболевания
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных с гормоночувствительным РМЖ
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость больных с гормоночувствительным РМЖ
Рис. 4. Выживаемость в зависимости от времени появления отдаленных метастазов у больных с гормоночувствительным РМЖ
Рис. 4. Выживаемость в зависимости от времени появления отдаленных метастазов у больных с гормоночувствительным РМЖ
Рис. 5. Оценка безопасности применения препаратов после завершения лечения
Рис. 5. Оценка безопасности применения препаратов после завершения лечения

Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) определяет эффективность гормональной терапии РМЖ. Рецепторположительные клетки высокодифференцированы и лучше отвечают на гормональное лечение, что в большинстве случаев приводит к более длительной общей и безрецидивной выживаемости. В то же время почти 11% рецепторнегативных опухолей также могут отвечать на гормонотерапию [1–3].

Принципы назначения гормональной терапии в разных возрастных группах имеют некоторые различия. Если для пациенток в постменопаузе, которая характеризуется естественным угасанием функции яичников и минимальным уровнем циркулирующих эстрогенов, специфическая терапия не требует воздействия на яичники, то при лечении молодых женщин большое значение имеет выключение их функции [4, 5].

Историческое развитие гормонотерапии рака молочной железы претерпело ряд этапов. Первыми среди препаратов, применяемых для гормонотерапии РМЖ, были селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (Selective Estrogen Receptor Modulators – SERMs), наиболее ярким представителем которых является тамоксифен, более 20 лет считавшийся «золотым стандартом» гормональной терапии. Применение тамоксифена в дозе 20 мг/сут. не менее 5 лет позволяет на 50% снизить вероятность рецидива заболевания и на 25% показатель смертности от РМЖ [6–8]. Однако нельзя не считаться с некоторыми побочными эффектами, которые являются особенно значимыми для пациенток старшей возрастной группы. 

К ним относятся увеличение риска тромбоэмболических осложнений, повышение вероятности развития рака эндометрия и гепатоцеллюлярного рака, токсическое воздействие на органы зрения (ретинопатии, кератопатии и т. д.). Биологическая активность тамоксифена варьирует от полного агонизма до полного антагонизма в зависимости от типа органа. Другие препараты данной группы, такие как торемифен, идоксифен, ралоксифен не продемонстрировали большей эффективности и безопасности, сохраняя способность как к агонизму, так и антагонизму.

Относительно новая группа лекарственных средств, прочно занявшая место во второй линии гормональной терапии, – ингибиторы ароматазы. Препятствуя образованию эндогенных эстрогенов, ингибиторы ароматазы блокируют их стимулирующее влияние на опухоль у больных, находящихся в менопаузе. Применение высоких доз эстрогенов, прогестинов и андрогенов для лечения РМЖ ограничено выраженными побочными эффектами. Появление препаратов – ингибиторов ароматазы значительно расширяет возможности гормонотерапии, особенно в группе пожилых пациенток [9]. Ингибиторы ароматазы нецелесообразно назначать женщинам репродуктивного возраста, поскольку снижение продукции эстрогенов, в частности в жировой ткани, неминуемо приведет к увеличению их продукции в функционирующих яичниках. 

Однако в последнее время появились работы, в которых при лечении РМЖ у пациенток репродуктивного возраста данные препараты использовались, но после выключения функции яичников [10]. Все препараты данной группы делятся на стероидные (форместан, экземестан) и нестероидные (аминоглутетимид, фадразол, астрозол, летрозол и т. д.). В последних рекомендациях различных ассоциаций по использованию эндокринотерапии при РМЖ ингибиторы ароматазы были названы гормонотерапией I линии в группе постменопаузальных больных. Применение ингибиторов ароматазы также возможно у пременопаузальных пациенток при высокой эстрогеночувствительности, но с обязательным выключением функции яичников [11–13].

Еще в начале клинического применения ингибиторов ароматазы было проведено немало исследований, целью которых был перевод больных, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, на лечение данными препаратами. Одним из первых таких исследователей был Франческо Боккардо с соавт. В исследовании участвовали 448 пациенток после 2-3-летнего лечения тамоксифеном, которые слепым методом распределялись на 2 группы: первая получала анастрозол 1 мг/сут, вторая продолжала терапию тамоксифеном 20 мг/сут [14]. Лечение продолжалось 5 лет, в течение которых проводилась оценка общей и безрецидивной выживаемости и безопасности терапии. Данные исследования показали, что применение анастрозола первые 2-3 года в лечении постменопаузальных больных с ранней стадией РМЖ значительно улучшает общую и безрецидивную выживаемость, а также продемонстрировали безопасность проводимой терапии.

Еще два аналогичных исследования (объединенные результаты ABCSG-8 и АRNО 95) также были посвящены лечению постменопаузальных женщин с ранней стадией гормонозависимого РМЖ. В исследованиях приняли участие 3224 пациентки, которые распределялись следующим образом: в первой группе больные после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном 20 мг/сут переводились на ингибиторы ароматазы – анастрозол в дозе 1 мг/сут (n = 1618), во второй пациентки продолжали прием тамоксифена 20 мг/сут (n = 1606) в адъювантном режиме. Исследования установили снижение риска возврата заболевания в группе с анастрозолом по сравнению с группой тамоксифена. Общая 3-летняя выживаемость больных в первой группе составила 95% в сравнении с 92% второй группы.

Вопрос о возможности применения ингибиторов ароматазы в неоадьювантном режиме широко дискутировался. Эта проблема особенно актуальна для тех пожилых пациенток, которым проведение неоадъювантной химиотерапии невозможно из-за сопутствующих заболеваний. Отечественные исследователи, изучавшие эффективность ингибиторов ароматазы III поколения у постменопаузальных больных с высоким содержанием рецепторов эстрогенов (ЭР+), подтвердили, что применение этих препаратов может вызывать уменьшение размеров первичной опухоли [15–17]. Так, в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) было проведено рандомизированное исследование, в котором участвовали 87 больных РМЖ постменопаузального возраста (от 55 до 74 лет) с рецепторположительными опухолями (ЭР+ и/или ПР+). Пациентки были разделены на 3 группы: в первой применялся астрозол (Аримидекс) по 1 мг/сут в течение 3 мес (n = 30); во второй – комбинированная эндокринотерапия – астрозол по 1 мг/сут и тамоксифен по 20 мг/сут в течение 3 мес (n = 28); в третьей – тамоксифен по 20 мг/сут в течение 3 мес. (n = 29). 

Полный ответ опухоли на лечение отмечен у 13,3% больных первой группы, 10,3% пациенток третьей группы. Во второй группе не было зарегистрировано ни одного полного ответа. При оценке лечебного эффекта с помощью маммографии объективный ответ (частичный или полный регресс опухоли) наблюдался у 55,5% больных, получавших анастрозол (Аримидекс), у 40% при комбинированном лечении (А+Т) и у 36% пациенток, получавших тамоксифен (р = 0,058). Результаты этого исследования показали, что 3-месячное дооперационное лечение анастрозолом предпочтительнее и эффективнее, чем лечение тамоксифеном и их комбинацией в неоадъювантной эндокринотерапии постменопаузальных больных РМЖ с рецепторположительными (ЭР+/ПР+) опухолями.

Первые данные широко известного исследования АТАС (Аримидекс, Тамоксифен – монотерапия или их комбинация) были опубликованы еще 5 лет назад. Это двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование, в которое были включены 9366 пациенток в постменопаузе с локальным РМЖ. Больные были рандомизированы на 3 группы: первая получала анастрозол 1 мг/сут вместе с плацебо; вторая – тамоксифен 20 мг/сут и плацебо; третья – анастрозол 1 мг/сут + тамоксифен 20 мг/сут. Рандомизация осуществлялась и в период продолжения лучевой терапии.

Главной целью исследования была оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с локальным РМЖ, а также безопасности и переносимости лечения в группах сравнения [18]. В настоящее время мы можем проанализировать результат 10-летнего исследования. Цель работы оставалась прежней – оценка эффективности астрозола и тамоксифена и безопасности ингибиторов ароматазы третьего поколения в адъювантной эндокринотерапии женщин в постменопаузе с РМЖ. Полученные данные были представлены на 12-й международной конференции, посвященной проблемам диагностики и лечения РМЖ в Милане 2010 году [19].

Предыдущий анализ исследования ATAC показал увеличение общей и безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших анастрозол, по сравнению с выживаемостью пациенток в группах лечения тамоксифеном и комбинацией препаратов после 5 лет лечения. Далее проводилось сравнение в 2 группах: анастрозол 1 мг/сут и тамоксифен 20 мг/сут. Исключение третьей группы больных было связано с тем, что не было выявлено преимуществ лечения комбинацией анастрозола и тамоксифена по сравнению с лечением только тамоксифеном. На рис. 1 представлены критерии оценки эффективности в группе пациентов с гормоночувствительным РМЖ. Как видно из представленного рисунка, в группе больных, получавших анастрозол, были получены достоверно лучшие результаты общей и безрецидивной выживаемости, снижение риска рака контралатеральной молочной железы, времени до возникновения отдаленных метастазов.

Риск возникновения РМЖ в контралатеральной молочной железе на 38% был ниже в группе больных, получавших анастрозол, в сравнении с группой лечения тамоксифеном (RR (относительный риск) = 0,62 (95% ДИ = 0,45–0,85), p = 0,003) (рис. 1). Абсолютная разница в сравниваемых группах составила 0,8% на 5-летнем интервале и 1,7% на 10-летнем. Летальность: 1149 женщин умерли в общей популяции пациенток с гормонозависимым РМЖ, из них 563 (21,5%) в группе, получавшей анастрозол, и 586 (22,6%) в группе лечения тамоксифеном. Общая выживаемость в обеих группах лечения была аналогичной (RR = 0,95 (95% ДИ = 0,84-1,06), р = 0,35) (рис. 1).

Последующие данные выживаемости без признаков заболевания (рис. 2) в исследуемых группах подтверждают преимущество в эффективности анастрозола над тамоксифеном. Так, если в 5-летнем промежутке абсолютное преимущество составляло 2,6%, то после завершения 10-летнего лечения этот показатель достиг 3,5% (RR = 0,86, (95% ДИ = 0,78–0,95), p = 0,003).
Эти цифры лишь подтверждают ранее полученные результаты.

Абсолютная разница в безрецидивной выживаемости между группами анастрозола и тамоксифена у рецепторпозитивных пациентов увеличилась с течением времени. Если на 5-летнем интервале эта разница составляла 2,7%, то к 10 годам лечения она увеличилась до 4,3%. Таким образом, более высокая эффективность анастрозола по сравнению с тамоксифеном была статистически значимой даже после завершения лечения (RR = 0,79 (95% ДИ = 0,70-0,89), p = 0,0002) (рис. 3). Кроме того, в группе больных с гормоночувствительным РМЖ, принимавших анастрозол, сроки до появления отдаленных метастазов были меньше по сравнению с группой лечения тамоксифеном (RR = 0,85 (95% ДИ = 0,73-0,98), р = 0,02) (рис. 4).

Оценка летальности показала, что в обеих группах общее количество погибших больных было сопоставимо – 725 (23,5%) в группе анастрозола и 745 (24,1%) в группе тамоксифена. Однако следует отметить, что у пациенток, принимавших анастрозол, смертность после прогрессирования заболевания была несколько ниже (11,2%) в сравнении с больными, получавшими тамоксифен (12,9%) (RR = 0,87 (95% ДИ = 0,74–1,02), р = 0,09). Сравнение показателей смертности от другой патологии, злокачественных новообразований других органов или смертности, не связанной с прогрессированием, не выявило существенной разницы в исследуемых группах.

Отмеченный ранее в публикациях повышенный риск переломов в период применения анастрозола в сравнении с лечением тамоксифеном нивелируется к периоду прекращения терапии, и в 8-9-летнем промежутке происходит выравнивание показателей в обеих группах (RR = 0,98 (95% ДИ = 0,81–1,32), р = 0,5) (рис. 5). Оценка безопасности применения препаратов после завершения лечения показала, что серьезные побочные явления в обеих группах лечения были сопоставимы (рис. 5). Никаких новых нежелательных явлений не было выявлено (табл. 1).

Таким образом, проведенный статистический анализ исследования ATAC, проводимого в течении 10 лет показал, что анастрозол имеет ряд преимуществ по сравнению с тамоксифеном при эндокринотерапии гормонопозитивного РМЖ. К ним относятся: увеличение времени до появления отдаленных метастазов, увеличение безрецидивной выживаемости, а также выживаемости без признаков заболевания, существенное снижение риска контралатерального РМЖ. Не выявлено статистической разницы в общей выживаемости больных в обеих группах. Снижение риска переломов отмечено после завершения терапии анастрозолом. Анализ еще раз подтвердил преимущество в эффективности применения анастрозола в адьювантном режиме у пациенток гормонозависимым РМЖ в течение 5 лет лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндокринотерапия, рак молочной железы, гормональная терапия, онкомаммология, онкология

1. Ганцев Ш.Х., Ханов А.М., Демидов С.М. и др. Рак молочной железы. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2004. 116 с.
2. Тюляндин С.А. Значение выключения функции яичников у больных операбельным раком молочной железы с сохраненной менструальной функцией. М., 2001.
3. Goodwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I. et al. Risk of menopause during the first year after breast cancer diagnosis // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. № 8. P. 2365–2370.
4. Galea M.H., Blamey R.W., Elston C.E., Ellis I.O. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1992. Vol. 22. № 3. P. 207–219.
5. Arriagada R., Lê M.G., Spielmann M. et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 3. P. 389–396.
6. Семиглазов В.Ф. Сколько лет должны принимать тамоксифен больные раком молочной железы? Международная программа ATLAS ответит на этот вопрос // Вопр. онкологии. 1998. № 4. С. 373–377.
7. Семиглазов В.Ф. Адъювантное лечение больных раком молочной железы // Новое в терапии рака молочной железы. М., 1998. С. 49–57.
8. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group // Lancet. 1998. Vol. 351. № 9114. P. 1451–1467.
9. Mauri D., Pavlidis N., Polyzos N.P. et al. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis // J. Natl. Cancer Inst. 2006. Vol. 98. № 18. P. 1285–1291.
10. Miller W.R., Dixon J.M., Cameron D.A., Anderson T.J. Biological and clinical effects of aromatase inhibitors in neoadjuvant therapy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2001. Vol. 79. № 1–5. P. 103–107.
11. Летягин В.П. Опухоли молочных желез // Маммология. 2005. № 1. С. 14–22.
12. Nystedt M., Berglund G., Bolund C. et al. Side effects of adjuvant endocrine treatment in premenopausal breast cancer patients: a prospective randomized study // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 9. P. 1836–1844.
13. Winer E.P., Hudis C., Burstein H.J. et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002 // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. № 15. P. 3317–3327.
14. Boccardo F., Rubagotti A., Amoroso D. et al. Sequential tamoxifen and aminoglutethimide ver; sus tamoxifen alone in the adjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients: Results of an Italian cooperative study // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. Р. 4209–4215.
15. Thirlimann B., Beretta K., Bacchi M. et al. First-line fadrozole HCL (CGS 16949A) versus tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Prospective randomized trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Res. SAKK 20/88 // Ann. Oncol. 1996. № 5. Р. 471–475.
16. Mouridsen H., Perez-Carrion R., Becquart D. et al. Letrozole (Femara) versus tamoxifen: Preliminary data of a first-line clinical trial in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer // Eur. J. Cancer. 2000. Vol. 36 (Suppl. 5.). S88.
17. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A. et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: Results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials // Cancer. 1998. Vol. 83. Р. 1142–1152.
18. ATAC Trialists’ Group // Lancet. 2002. Vol. 359. Р. 1832–1833; 2005. № 365. Р. 60–62; 2008. № 9. Р. 45–53.
19. Cuzick J. on behalf of ATAC/LATTE Trialists’ Group. Poster presented at 12th Milan Breast Cancer Conference 2010.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео