количество статей
2709
Обзоры

Эволюция лекарственной терапии диссеминированного колоректального рака. Химиотерапия

Бесова Н.С. (к.м.н.)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В последнее десятилетие наблюдается бурный прогресс в лекарственной терапии диссеминированного колоректального рака (КРР). Внедрение в клиническую практику цитостатиков третьего поколения и препаратов таргетной терапии позволило повысить не только непосредственную эффективность лечения, но и продолжительность жизни больных. 

На основании данных рандомизированных клинических исследований автор рассматривает проблему рационального использования имеющегося арсенала эффективных цитостатиков, выработки оптимальной лечебной тактики при диссеминированном КРР.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диссеминированный рак, колоректальный рак, химиотерапия, онкология
В последнее десятилетие наблюдается бурный прогресс в лекарственной терапии диссеминированного колоректального рака (КРР). Внедрение в клиническую практику цитостатиков третьего поколения и препаратов таргетной терапии позволило повысить не только непосредственную эффективность лечения, но и продолжительность жизни больных. 

На основании данных рандомизированных клинических исследований автор рассматривает проблему рационального использования имеющегося арсенала эффективных цитостатиков, выработки оптимальной лечебной тактики при диссеминированном КРР.
Таблица 1. Результаты исследования III фазы по сравнению эффективности режимов FOLFIRI и FOLFOX6 в ХТ первой и второй линий диссеминированного КРР [8]
Таблица 1. Результаты исследования III фазы по сравнению эффективности режимов FOLFIRI и FOLFOX6 в ХТ первой и второй линий диссеминированного КРР [8]
Таблица 2. Результаты исследования сравнения эффективности режимов FOLFOXIRI и FOLFIRI в первой линии лечения диссеминированного КРР [9, 10]
Таблица 2. Результаты исследования сравнения эффективности режимов FOLFOXIRI и FOLFIRI в первой линии лечения диссеминированного КРР [9, 10]
Таблица 3. Эффективность режима FOLFOXIRI при исходно неоперабельных метастазах КРР в печень
Таблица 3. Эффективность режима FOLFOXIRI при исходно неоперабельных метастазах КРР в печень
Таблица 4. Кселода в первой линии колоректального рака. Результаты рандомизированных исследований
Таблица 4. Кселода в первой линии колоректального рака. Результаты рандомизированных исследований
Таблица 5. Капецитабин + иринотекан в первой линии ХТ диссеминированного КРР. Сравнительные исследования III фазы
Таблица 5. Капецитабин + иринотекан в первой линии ХТ диссеминированного КРР. Сравнительные исследования III фазы
Таблица 6. Капецитабин + оксалиплатин в первой линии ХТ диссеминированного КРР. Сравнительные рандомизированные исследования III фазы [25]
Таблица 6. Капецитабин + оксалиплатин в первой линии ХТ диссеминированного КРР. Сравнительные рандомизированные исследования III фазы [25]
Таблица 7. Рандомизированные исследования CAIRO, FOCUS
Таблица 7. Рандомизированные исследования CAIRO, FOCUS
Таблица 8. Токсичность 3-й + 4-й степени тяжести, по данным исследования CAIRO
Таблица 8. Токсичность 3-й + 4-й степени тяжести, по данным исследования CAIRO

Более 40 лет единственным препаратом для лечения диссеминированного колоректального рака являлся 5-фторурацил (5-ФУ). Химиотерапия (ХТ) 5-ФУ в комбинации с лейковорином (ЛВ) позволила увеличить медиану продолжительности жизни больных с 6 мес. до 10–12 мес. при струйном введении и до 14 мес. при инфузионном введении препаратов [1–4]. Именно 5-ФУ/ЛВ долгие годы оставался стандартом химиотерапии колоректального рака. В США традиционно использовались режимы струйного введения. В Европе отдавалось предпочтение инфузионному введению препаратов как более эффективному и менее токсичному [5].

Анализ данных проспективных рандомизированных исследований с участием 2500 больных, получавших в первой линии ХТ на основе 5-ФУ, позволил выделить 4 клинико-биологических фактора прогноза эффективности ХТ: общее состояние (функциональный статус) больного (оценивается обычно по шкале, предложенной Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG), количество лейкоцитов, число пораженных органов, уровень щелочной фосфатазы. При функциональном статусе пациента по шкале ECOG 2 и более, количестве лейкоцитов более 10000/мл, наличии более 1 пораженного метастазами органа и уровне щелочной фосфатазы более 300 Ед/л медиана выживаемости составила 6,1 месяца (прогностически неблагоприятная группа); при функциональном статусе 0–1, количестве лейкоцитов менее 10000/мл, поражении 1 органа и уровне щелочной фосфатазы менее 300 ед/л – 15,0 месяцев (прогностически благоприятная группа); в группе промежуточного риска – 10,7 месяца [6, 7].

На рубеже XX–XXI веков в клинической практике появились новые противоопухолевые средства с отличным от 5-ФУ механизмом действия, что кардинально изменило возможности лечения КРР. К ним относятся препараты цитотоксического действия: иринотекан (CAMPTO, CPT-11, Irinotecan), оксалиплатин (Oxaliplatin, Eloxatin), капецитабин (Сapecitabine, Xeloda), также препараты таргетной терапии: бевацизумаб (Bevacizumab, Avastin) – моноклональное антитело, блокирующее фактор роста эндотелия сосудов, цетуксимаб (C-225, Cetuximab, Erbitux) и панитумумаб (Вектибикс) – моноклональные антитела, блокирующие рецепторы эпидермального фактора роста.

Фундаментальным исследованием, надолго определившим тактику лечения больных диссеминированным КРР, стало исследование C. Tournigand и соавт. [8]. В исследовании была решена проблема выбора ХТ первой линии, доказана возможность проведения второй линии лечения, показано, что последовательное применение эффективных режимов ХТ позволяет улучшить отдаленные результаты лечения, определена оптимальная последовательность режимов [8]. Путем рандомизации больные были разделены на 2 группы: больным первой группы в 1-й линии проводили ХТ по схеме FOLFIRI (иринотекан/ЛВ/5-ФУ), при регистрации прогрессирования болезни во 2-й линии применялся режим FOLFOX6 (оксалиплатин/ЛВ/5-ФУ). Больным второй группы лечение начинали по схеме FOLFOX6, после прогрессирования процесса их переводили на ХТ в режиме FOLFIRI. Оценка эффекта производилась каждые 4 введения, токсичности – перед каждым введением препаратов. Полученные результаты показали одинаковую эффективность изучаемых режимов в первой линии ХТ при равной медиане выживаемости больных. Во второй линии лечения режим FOLFOX6 позволил добиться объективного эффекта у 15% больных при медиане времени до прогрессирования 4,5 месяца, режим FOLFIRI – у 4% при медиане времени до прогрессирования 2,5 месяца. Низкая эффективность режима FOLFIRI во 2-й линии ХТ (не повлиявшая, однако, на выживаемость) позволила авторам предположить, что 5-ФУ не является обязательным компонентом 2-й линии после режима FOLFOX и возможна монотерапия иринотеканом. Было выявлено лишь два достоверных прогностических фактора, влияющих на эффективность 1-й линии: хороший функциональный статус больного (p = 0,001) и локализация метастазов только в печени (p = 0,004). Резекцию печени удалось выполнить 9% больных, получавших в первой линии режим FOLFIRI, и 22% больных, получавших FOLFOX6 (p = 0,02) (табл. 1).

Наиболее впечатляющим результатом данного исследования стала медиана выживаемости больных, превышающая 20 месяцев в обеих группах. Подобных отдаленных результатов лечения ранее не удавалось достичь ни в одном рандомизированном исследовании по лечению диссеминированного КРР. Возможной причиной успеха могло быть плановое последовательное проведение эффективной ХТ второй линии. Оба режима до настоящего времени рекомендуются в качестве стандарта первой линии химиотерапии диссеминированного КРР. Помимо режимов FOLFOX и FOLFIRI еще одним эффективным режимом ХТ первой линии стала комбинация, включающая элоксатин 85 мг/м² в 1-й день + иринотекан 180 мг/ м² в 1-й день + лейковорин 200 мг/м² х 2 часа в 1-й день + 5-ФУ 400 мг/м² струйно в 1-й день, затем инфузия 2400 мг/м² х 46 час, каждые 2 недели – режим FOLFOXIRI или FOLFIRINOX.

В сравнительном исследовании III фазы (n = 244) (табл. 2) было показано достоверное повышение эффективности лечения диссеминированного КРР при использовании в первой линии ХТ трехкомпонентного режима FOLFOXIRI по сравнению с режимом FOLFIRI. Частота радикальных резекций при изолированном метастатическом поражении печени составила 36%. Сводные данные по эффективности комбинации FOLFOXIRI при исходно неоперабельных метастазах КРР в печень представлены в таблице 3.

В ряду цитостатиков третьего поколения появились также и новые фторпиримидины. Наибольшее распространение получил капецитабин (Кселода), метаболизирующийся в 5-ФУ преимущественно в ткани опухоли посредством тимидинфосфорилазы, концентрация которой значительно выше в опухолевых клетках, чем в нормальных тканях. По данным двух крупных рандомизированных исследований, эффективность капецитабина в первой линии терапии диссеминированного КРР не уступает режиму Mayo при меньшей гастроинтестинальной и гематологической токсичности (табл. 4). Лечение капецитабином чаще осложнялось ладонно-подошвенным синдромом 3–4 степени и обратимой гипербилирубинемией.

Согласно результатам обобщенного анализа данных двух исследований [13], больные, получавшие лечение Кселодой, существенно реже нуждались в госпитализации по поводу жизнеугрожающей токсичности ХТ (11,6% против 18,8%) и во врачебных визитах. Несмотря на отсутствие исследований прямого сравнения эффективности и токсичности капецитабина с комбинацией 5-ФУ/ЛВ в режиме инфузионного введения, Кселода начала успешно заменять инфузионный 5-ФУ/ЛВ в лечении КРР как в монотерапии, так и в комбинированных режимах с иринотеканом или оксалиплатином, являющихся стандартами ХТ первой линии.

Комбинация Кселоды с иринотеканом изучалась, как правило, в двух вариантах. Режим XELIRI: иринотекан в дозе 225–250 мг/м² в 1-й день трехнедельного цикла + капецитабин по 1000 мг/м² х 2 р/сут с 1–14-й или во 2–15-й дни трехнедельного цикла. Режим CAPIRI: еженедельное введение иринотекана по 100–125 мг/м² в 1-й и 8-й дни трехнедельного цикла + капецитабин по 1000 мг/м² х 2 р/сут в 1–14-й или 2–15-й дни или иринотекан по 70–80 мг/м² в 1,8,15,22 ± 29,35 дни + капецитабин в том же режиме.

В исследованиях E. Bajetta [14] и M.M. Borner [15] проведено сравнительное изучение режимов XELIRI и CAPIRI у больных диссеминированным КРР. По данным обоих авторов, несмотря на редукцию доз препаратов, наиболее частым из побочных эффектов 3–4-й степени тяжести являлась диарея, при этом однократное введение иринотекана на протяжении цикла лечения (режим XELIRI) кажется менее токсичным: диарея 3–4-й степени для режимов CAPIRI и XELIRI наблюдалась соответственно у 34% и 19% больных, по данным M.M. Borner, и у 38% и 26%, по данным E. Bajetta.

Дальнейшее изучение режима CAPIRI в сравнительных исследованиях III фазы показало, что комбинация капецитабина с еженедельным введением иринотекана сопровождается неприемлемо высокой частотой токсических реакций не ниже 3-й степени (табл. 5). Частота тяжелой диареи и дегидратации у больных, получавших данный режим, встречалась в 2 раза чаще, чем при использовании комбинации FOLFIRI (диарея – у 48% больных, получавших CAPIRI, против 14 и 19% больных, получавших FOLFIRI и mIFL; дегидратация – у 19 против 6 и 7% больных соответственно).

В связи с высокой токсичностью режим CAPIRI был исключен из числа экспериментальных комбинаций с бевацизумабом во второй части исследования C. Fuchs, исследование C. Köhne было прекращено. Высокая частота жизнеугрожающей гастроинтестинальной токсичности привела к практически полному отказу от использования капецитабина в комбинации с иринотеканом в режиме еженедельного введения. В настоящее время используется преимущественно режим XELIRI. Более удачной является комбинация капецитабина с оксалиплатином, которая также изучается в 2 модификациях: 1) XELOX – капецитабин по 1000 мг/м² х 2 р/сут в 1–14-й дни + оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день; каждые 3 недели; 2) CAPOX – капецитабин по 1000 мг/м² х 2 р/сут в 1–14-й дни + оксалиплатин по 70 мг/м² в 1-й и 8-й дни; каждые 3 недели. Эффективность комбинации капецитабина с оксалиплатином по результатам исследований II фазы колеблется в пределах 37–55% при медиане времени до прогрессирования болезни 5,9–10,5 месяцев [18–24].

Наиболее популярным благодаря удобству проведения и низкой управляемой токсичности стал режим XELOX. В настоящее время известны результаты достаточно большого числа клинических рандомизированных исследований III фазы по сравнению комбинации капецитабина с оксалиплатином с комбинациями оксалиплатина с 5-ФУ (табл. 6) [25]. В 2011 г. был опубликован анализ 6 рандомизированных исследований III фазы по применению капецитабина у больных РМЖ и раком толстой кишки (как в адъювантном режиме, так и при диссеминированной форме). Было показано, что нежелательные явления, связанные с приемом капецитабина, поддаются коррекции благодаря гибкому подбору дозы препарата или отсроченному началу цикла ХТ, что не влияло на эффективность терапии. В данном анализе больше чем у половины больных (57–67%) наблюдалось снижение дозы капецитабина, отсроченное начало курса ХТ, что не влияло на показатели времени без прогрессирования и времени без признаков заболевания. Эта тенденция сохранялась во всех показаниях [38].

Результаты всех рандомизированных исследований свидетельствуют о равной эффективности режима XELOX и комбинаций оксалиплатина с 5-ФУ в различных режимах. Практически во всех исследованиях при использовании режима XELOX отмечена более низкая частота нейтропений и фебрильных нейтропений. Что касается гастроинтестинальной токсичности, то в части исследований показана меньшая частота диареи и стоматитов на фоне ХТ по схеме XELOX [26, 29], в ряде других исследований, наоборот, частота диареи или тяжелой дегидратации выше [27, 31, 32]. Ретроспективный мультивариантный анализ исследований III фазы, представленный различными авторами, выявил, что переносимость фторпиримидинов как в монотерапии [33], так и в комбинации с оксалиплатином [34], различается в зависимости от региона проживания пациентов. Так, частота тяжелой токсичности (3–4-й степени) оказалась существенно выше у жителей США по сравнению с жителями остальных стран мира.

В 2011 г. был опубликован метаанализ эффективности применения капецитабина и 5-ФУ у больных КРР и РЖ, основанный на базе данных пациентов, участвовавших в 6 исследованиях III фазы. Общее количество пациентов – 6171: из них с раком толстой кишки III стадии – 1987, мКРР – 3868, РЖ – 316. В данном мета-анализе было достоверно показано, что капецитабин равноэффективен 5-ФУ в показателях общей выживаемости ОР 0,94% (95% ДИ 0,89–1,00; р = 0,0489) [39].

Создание новых комбинированных режимов ХТ привело к повышению эффективности лечения диссеминированного КРР и увеличению продолжительности жизни больных. Расширение спектра эффективных цитостатиков сделало возможным проведение нескольких линий ХТ, что положительно повлияло на отдаленные результаты лечения. Анализ рандомизированных исследований III фазы, проведенный A. Grothey (2004) [35], выявил прямо пропорциональную зависимость между продолжительностью жизни больных диссеминированным КРР и количеством активных препаратов, использованных в лечении.

Проблеме рационального использования имеющегося арсенала эффективных цитостатиков, выработке оптимальной лечебной тактики при диссеминированном КРР путем сравнения эффективности комбинированной и последовательной монохимиотерапии было посвящено два исследования: CAIRO (n = 820) [37] и FOCUS (n = 2135) [36]. Главной целью являлась сравнительная оценка общей выживаемости больных, получавших все эффективные цитостатики последовательно в монорежиме или в составе комбинированных режимов (табл. 7), смена ХТ осуществлялась после регистрации прогрессирования болезни.

Согласно результатам исследований, явное улучшение МОВ больных, полученное при использовании комбинированных режимов в 1-й и 2-й линиях, не достигло статистической достоверности. По данным исследования CAIRO, токсичность обоих тактических подходов в целом была одинакова, за исключением ладонно-подошвенного синдрома, который достоверно чаще регистрировался при последовательной монотерапии вследствие увеличения суточной дозы капецитабина в монорежиме до 2500 мг/м²/сут (табл. 8). Говоря о токсичности первой линии ХТ, следует отметить, что при режимах комбинированной ХТ чаще регистрировались токсические явления 3-й + 4-й степени тяжести по сравнению с монотерапией (табл. 8). Таким образом, при диссеминированном, потенциально неоперабельном КРР применение последовательной монохимиотерапии является обоснованной альтернативой комбинированным режимам химиотерапии, особенно у больных с высоким риском развития токсических осложнений.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диссеминированный рак, колоректальный рак, химиотерапия, онкология

1. Adam R., Haller D.G., Poston G., Raoul J.-L., Spano J.-P., Tabernero J., Van Cutsem E. Toward optimized front-line therapeutic strategies in patients with metastatic colorectal cancer – an expert review from the International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) 2009 // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21. № 8. P. 1579–1584.
2. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. № 1. P. 301–308.
3. Thirion P., Michiels S., Pignon J.P., Buyse M., Braud A.C., Carlson R.W., O,Connell M., Sargent P., Piedbois P.; Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an update meta-analysis // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 18. P. 3766–3775.
4. Köhne C-H., Wils J., Lorenz M., Schöffski P., Voigtmann R., Bokemeyer C., Lutz M., Kleeberg U., Ridwelski K., Souchon R., El-Serafi M., Weiss U., Burkhard O., Rückle H., Lichinitser M., Langenbuch T., Scheithauer W., Baron B., Couvreur M.L., Schmoll H.J. Randomized phase III study of high-dose fluorouracil given as a weekly 24-hour infusion with or without leucovorin versus bolus fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer: European Organization of Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40952 // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 20. P. 3721–3728.
5. De Gramont A., Bosset J.F., Milan C., Rougier P., Bouché O., Etienne P.L., Morvan F., Louvet C., Guillot T., François E., Bedenne L. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. № 2. P. 808–815.
6. Köhne C.H., Cunningham D., Di C.F., Glimelius B., Blijham G., Aranda E., Scheithauer W., Rougier P., Palmer M., Wils J., Baron B., Pignatti F., Schöffski P., Micheel S., Hecker H. Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: Results of a multivariate analysis of 3825 patients // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13. № 2. P. 308–317.
7. Yuste A.L., Aparicio J., Segura A., López-Tendero P., Gironés R., Pérez-Fidalgo J.A., Díaz R., Calderero V. Analysis of clinical prognostic factors for survival and time to Progression in patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based chemotherapy // Clin. Colorectal. Cancer. 2003. Vol. 2. № 4. P. 231–234.
8. Tournigand C., André T., Achille E., Lledo G., Flesh M., Mery-Mignard D., Quinaux E., Couteau C., Buyse M., Ganem G., Landi B., Colin P., Louvet C., de Gramont A. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERGOR study // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 2. P. 229–237.
9. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., Pfanner E., Allegrini G., Barbara C., Crinò L., Benedetti G., Evangelista W., Fanchini L., Cortesi E., Picone V., Vitello S., Chiara S., Granetto C., Porcile G., Fioretto L., Orlandini C., Andreuccetti M., Masi G. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 13. P. 1670–1676.
10. Masi G., Vasile E., Loupakis F., Bursi S., Ricci S., Petrini I., Fontana A., Allegrini G., Falcone A. Triplet combination of fluoropyrimidines, oxaliplatin, and irinotecan in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // Clin. Colorectal. Cancer. 2008. Vol. 7. № 1. P. 7–14.
11. Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J., Allman D., Bajetta E., Boyer M., Bugat R., Findlay M., Frings S., Jahn M., McKendrick J., Osterwalder B., Perez-Manga G., Rosso R., Rougier P., Schmiegel W.H., Seitz J.F., Thompson P., Vieitez J.M., Weitzel C., Harper P.; Xeloda Colorectal Cancer Study Group. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. № 21. P. 4097–4106.
12. Hoff P.M., Ansari R., Batist G., Cox J., Kocha W., Kuperminc M., Maroun J., Walde D., Weaver C., Harrison E., Burger H.U., Osterwalder B., Wong A.O., Wong R. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. № 8. P. 2282–2292.
13. Twelves C.; Xeloda Colorectal Cancer Group. Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer: pooled data from large phase III trials // Eur. J. Cancer. 2002. Vol. 38. Suppl. 2. P. 15–20.
14. Bajetta E., Di Bartolomeo M., Mariani L., Cassata A., Artale S., Frustaci S., Pinotti G., Bonetti A., Carreca I., Biasco G., Bonaglia L., Marini G., Iannelli A., Cortinovis D., Ferrario E., Beretta E., Lambiase A., Buzzoni R.; Italian Trials in Medical Oncology (I.T.M.O.) Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of irinotecan combined with capecitabine as first-line treatment in metastatic colorectal carcinoma // Cancer. 2004. Vol. 100. № 2. P. 279–287.
15. Borner M.M., Bernhard J., Dietrich D., Popescu R., Wernli M., Saletti P., Rauch D., Herrmann R., Koeberle D., Honegger H., Brauchli P., Lanz D., Roth A.D.; Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK), Berne, Switzerland. A randomized phase II trial of capecitabine and two different schedules of irinotecan in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: efficacy, quality-of-life and toxicity // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 2. P. 282–288.
16. Fuchs C.S., Marshall J., Mitchell E., Wierzbicki R., Ganju V., Jeffery M., Schulz J., Richards D., Soufi-Mahjoubi R., Wang B., Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from BICC-C study // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 30. P. 4779–4786.
17. Köhne C.H., De Greve J., Hartmann J.T., Lang I., Vergauwe P., Becker K., Braumann D., Joosens E., Müller L., Janssens J., Bokemeyer C., Reimer P., Link H., Späth-Schwalbe E., Wilke H.J., Bleiberg H., Van Den Brande J., Debois M., Bethe U., Van Cutsem E. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus celecoxib or placebo in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015 // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. № 5. P. 920–926.
18. Scheithauer W., Kornek G.V., Raderer M., Schüll B., Schmid K., Kovats E., Schneeweiss B., Lang F., Lenauer A., Depisch D. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 7. P. 1307–1312.
19. Borner M.M., Dietrich D., Stupp R., Morant R., Honegger H., Wernli M., Herrmann R., Pestalozzi B.C., Saletti P., Hanselmann S., Müller S., Brauchli P., Castiglione-Gertsch M., Goldhirsch A., Roth A.D. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin in first- and second-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. № 7. P. 1759–1766.
20. Cassidy J., Tabernero J., Twelves C., Brunet R., Butts C., Conroy T., Debraud F., Figer A., Grossmann J., Sawada N., Schöffski P., Sobrero A., Van Cutsem E., Díaz-Rubio E. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 11. P. 2084–2091.
21. Shields A.F., Zalupski M.M., Marshall J.L., Meropol N.J. Treatment of advanced colorectal carcinoma with oxaliplatin and capecitabine: a phase II trial // Cancer. 2004. Vol. 100. № 3. P. 531–537.
22. Grothey A., Jordan K., Kellner O., et al. Capecitabine plus irinotecan (CAPIRI) vs. capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first-line therapy of advanced colorectal cancer (ACRC): updated results of a randomized phase II trial // Eur. J. Cancer. 2003. Vol. 1. Suppl. 5. P. S90. (Abstract 295).
23. Sastre J., Massuti B., Tabernero J.M., Chaves M., Reina J.J., Aparicio J., Queralt B., Maurel J., Díaz-Rubio E., Aranda E. Preliminary results of a randomized phase III trial of the TTD Group comparing capecitabine and oxaliplatin (CapeOx) vs. oxaliplatin and 5-fluorouracil in continuous infusion (5-FU CI) as first line treatment in advanced or metastatic colorectal cancer (CRC) // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2005. Vol. 23. № 16._Suppl. (Abstract 3524).
24. Arkenau H.-T., Schmoll H., Kubicka S., Kretzschmar A., Freier W., Seufferlein T., Graeven U., Grothey A., Hinke A., Porschen R. Infusional 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FUFOX) versus capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): Results of the safety and efficacy analysis // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2005. Vol. 23. № 16._Suppl. (Abstract 3507).
25. Comella P., Casaretti R., Sandomenico C., Avallone A., Franco L. Capecitabine, alone and in combination, in the management of patients with colorectal cancer: a review of the evidence // Drugs. 2008. Vol. 68. № 7. P. 949–961.
26. Martoni A.A., Pinto C., Di Fabio F., Lelli G., Rojas Llimpe F.L., Gentile A.L., Mutri V., Ballardini P., Giaquinta S., Piana E. Capecitabine plus oxaliplatin (xelox) versus protracted 5-fluorouracil venous infusion plus oxaliplatin (pvifox) as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a GOAM phase II randomised study (FOCA trial) // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42. № 18. P. 3161–3168.
27. Hochster H.S., Hart L.L., Ramanathan R.K., Hainsworth J.D., Hedrick E.E., Childs B.H. Safety and efficacy of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Final analysis of the TREE-Study // J. Clin. Oncol. 2006. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol. 24. № 18. Suppl. Abstract 3510.
28. Porschen R., Arkenau H.T., Kubicka S., Greil R., Seufferlein T., Freier W., Kretzschmar A., Graeven U., Grothey A., Hinke A., Schmiegel W., Schmoll H.J.; AIO Colorectal Study Group. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 27. P. 4217–4223.
29. Díaz-Rubio E., Tabernero J., Gómez-España A., Massutí B., Sastre J., Chaves M., Abad A., Carrato A., Queralt B., Reina J.J., Maurel J., González-Flores E., Aparicio J., Rivera F., Losa F., Aranda E.; Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 27. P. 4224–4230.
30. Ducreux M., Bennouna J., Hebbar M., Ychou M., Lledo G., Conroy T., Adenis A., Faroux R., Rebischung C., Douillard J. Efficacy and safety findings from a randomized phase III study of capecitabine (X) + oxaliplatin (O) (XELOX) vs. infusional 5- FU/LV + O (FOLFOX-6) for metastatic colorectal cancer (MCRC) // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2007. Vol. 25. № 18. Suppl. (Abstract 4029).
31. Cassidy J., Clarke S., Diaz-Rubio E., Scheithauer W., Figer A., Wong R., Koski S., Lichinitser M., Yang T., Saltz L. XELOX compared to FOLFOX4: Survival and response results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial of first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2007. Vol. 25. № 18. Suppl. (Abstract 4030).
32. Comella P., Massidda B., Filippelli G., Farris A., Natale D., Barberis G., Maiorino L., Palmeri S., Cannone M., Tafuto S., Leo S. Randomized comparison of capecitabine versus fluorouracil/leucovarin in combination with oxaliplatin in metastatic colorectal cancer patients: Southern Itali Cooperative Oncology Group trial 0401 / 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. 2008 Jan 25–27, Orlando (FL). (Abstract 344) // www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=53&abstractID=10115.
33. Haller D.G., Cassidy J., Clarke S., Cunningham D., Van Cutsem E., Hoff P., Rothenberg M., Saltz L., Schmoll H.J., Twelves C. Tolerability of fluoropyrimidines appears to differ by region // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2006. Vol. 24. № 18. Suppl. (Abstract 3514).
34. Rothenberg M.L., Saltz L., Cunningham D., Cassidy J., Diaz-Rubio E., Scheithauer W., Cox J., Butts C., Clarke S., Sirzen F. Tolerability of fluoropyrimidines in combination with oxaliplatin appears to differ by region / 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium. 2008 Jan 25–27, Orlando (FL). (Abstract 456) // www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=53&abstractID=10541
35. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M., Schmoll H.J. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinоtecan, and oxaliplatin in the course of treatment // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1209–1214.
36. Seymour M.T., Maughan T.S., Ledermann J.A., Topham C., James R., Gwyther S.J., Smith D.B., Shepherd S., Maraveyas A., Ferry D.R., Meade A.M., Thompson L., Griffiths G.O., Parmar M.K., Stephens R.J.; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9582. P. 143–152.
37. Simkens L., Tol J., Koopman M., Mol L., Antonini N., van Krieken H., Punt C. Current questions in the treatment of advanced colorectal cancer: the CAIRO studies of the Dutch Colorectal Cancer Group // Clin. Colorectal Cancer. 2008. Vol. 7. № 2. P. 105–109.
38. Cassidy J., O›Shaughnessy J., Schmoll H., Twelves C., Cartwright T.H., Buzdar A., McKenna E., Gilberg F., Scotto N., Haller D.G. Effect of dose modification on the efficacy of capecitabine: Data from six randomized, phase III trials in patients with colorectal or breast cancer // J. Clin. Oncol. (Meeting Abstracts). 2011. Vol. 29. № 15. Suppl. (Abstract 3627).
39. Cassidy J., Saltz L., Twelves C., Van Cutsem E., Hoff P., Kang Y., Saini J.P., Gilberg F., Cunningham D. Efficacy of capecitabine versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analysis of individual data from 6171 patients // Ann Oncol. 2011 Mar 17. [Epub ahead of print].
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео