количество статей
2727
Обзоры

Эволюция лекарственной терапии диссеминированного колоректального рака. Таргетная терапия*

Бесова Н.С. (к.м.н.)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье представлен обзор исследований, посвященных эффективности таргетных препаратов (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб) при метастатическом колоректальном раке. 

Показано, что применение современных таргетных препаратов позволяет персонализировать лечение, повысить частоту радикальных резекций метастазов в печени и увеличить продолжительность жизни больных.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, таргетные препараты, колоректальный рак, онкология
В статье представлен обзор исследований, посвященных эффективности таргетных препаратов (бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб) при метастатическом колоректальном раке. 

Показано, что применение современных таргетных препаратов позволяет персонализировать лечение, повысить частоту радикальных резекций метастазов в печени и увеличить продолжительность жизни больных.
Таблица 1. БВ в комбинированной терапии второй линии КРР
Таблица 1. БВ в комбинированной терапии второй линии КРР
Таблица 2. БВ в комбинированной терапии первой линии КРР
Таблица 2. БВ в комбинированной терапии первой линии КРР
Таблица 3. Результаты исследования NO16966
Таблица 3. Результаты исследования NO16966
Таблица 4. Результаты проспективных пострегистрационных обсервационных когортных исследований БВ в комбинации с ХТ в первой линии лечения диссеминированного КРР
Таблица 4. Результаты проспективных пострегистрационных обсервационных когортных исследований БВ в комбинации с ХТ в первой линии лечения диссеминированного КРР
Таблица 5. Вторая фаза исследования цетуксимаба при EGFR-позитивном рефрактерном раке толстой кишки
Таблица 5. Вторая фаза исследования цетуксимаба при EGFR-позитивном рефрактерном раке толстой кишки
Таблица 6. Эффективность цетуксимаба при резистентном к химиотерапии КРР. Исследования III фазы
Таблица 6. Эффективность цетуксимаба при резистентном к химиотерапии КРР. Исследования III фазы
Таблица 7. Исследование CRYSTAL: результаты лечения
Таблица 7. Исследование CRYSTAL: результаты лечения
Таблица 8. Исследование OPUS: результаты лечения
Таблица 8. Исследование OPUS: результаты лечения
Таблица 9. Тип гена KRAS и эффективность первой линии лечения
Таблица 9. Тип гена KRAS и эффективность первой линии лечения
Таблица 10. Данные метаанализа по сравнению эффективности комбинации «цетуксимаб + ХТ» и ХТ в первой линии лечения КРР при диком KRAS [18]
Таблица 10. Данные метаанализа по сравнению эффективности комбинации «цетуксимаб + ХТ» и ХТ в первой линии лечения КРР при диком KRAS [18]
Таблица 11. Исследование CRYSTAL. Эффективность цетуксимаба в зависимости от типа BRAF [19]
Таблица 11. Исследование CRYSTAL. Эффективность цетуксимаба в зависимости от типа BRAF [19]
Таблица 12. Исследование OPUS. Эффективность цетуксимаба в соответствии с типом BRAF [20]
Таблица 12. Исследование OPUS. Эффективность цетуксимаба в соответствии с типом BRAF [20]
Таблица 13. Эффективность цетуксимаба в зависимости от типа BRAF по суммарным данным исследований CRYSTAL и OPUS [18]
Таблица 13. Эффективность цетуксимаба в зависимости от типа BRAF по суммарным данным исследований CRYSTAL и OPUS [18]
Таблица 14. Рандомизированные исследования по изучению эффективности панитумумаба при метастатическом КРР (KRAS дикого типа)
Таблица 14. Рандомизированные исследования по изучению эффективности панитумумаба при метастатическом КРР (KRAS дикого типа)
Таблица 15. Эффективность цетуксимаба в комбинации с ХТ при исходно нерезектабельных изолированных метастазах КРР в печень
Таблица 15. Эффективность цетуксимаба в комбинации с ХТ при исходно нерезектабельных изолированных метастазах КРР в печень
Таблица 16. Стратегия первой линии лекарственной терапии диссеминированного КРР
Таблица 16. Стратегия первой линии лекарственной терапии диссеминированного КРР

Колоректальный рак (КРР) является одной из важнейших проблем современной онкологии в связи с ростом заболеваемости населения опухолями прямой кишки, трудностью своевременной диагностики, сложностью и высокой стоимостью лечения, высоким уровнем инвалидизации. Современное развитие лекарственной терапии диссеминированного КРР позволяет определить оптимальную стратегию лечения каждого больного и обеспечить достойную продолжительность и качество жизни пациентов.

Получение новых знаний о закономерностях опухолевой трансформации привело к развитию таргетной терапии, воздействующей на два различных механизма формирования и прогрессирования опухоли: ангиогенез (бевацизумаб) и рецепторы эпидермального фактора роста (цетуксимаб 
и панитумумаб).

Результаты изучения эффективности моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов бевацизумаба (БВ) при колоректальном раке (КРР), резистентном к иринотекану, продемонстрировали целесообразность его включения во вторую линию химиотерапии (ХТ) в комбинации с режимом FOLFOX4 (табл. 1) при развитии резистентности к иринотекану [1].

Частота объективного эффекта БВ в составе комбинированной терапии первой линии колебалась в диапазоне 24–44% в зависимости от активности схемы ХТ (табл. 2).

Результаты исследований F. Kabbinavar [2, 3] и H.I. Hurwitz [4], показавшие достоверное повышение эффективности ЛВ/5-ФУ и режима IFL в комбинации с БВ (табл. 2), дали основание рекомендовать БВ для включения в ХТ первой линии.

К сожалению, последующие клинические исследования показали, что режим IFL уступает по эффективности комбинации FOLFOX [7, 8]. Результаты изучения БВ в комбинации с наиболее активными режимами ХТ первой линии FOLFOX и XELOX оказались менее впечатляющими.

Данные по улучшению выживаемости больных при добавлении БВ к комбинациям оксалиплатина с фторпиримидинами были получены в исследованиях US TREE 1 и 2 (табл. 2). Однако ценность полученных результатов снижалась в связи с тем, что исследования не были рандомизированными.

NO16966 – единственное рандомизированное исследование III фазы, которое показало, что комбинация БВ с режимами FOLFOX или XELOX привела к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования, однако увеличения частоты достижения объективного эффекта и увеличения медианы продолжительности жизни больных получено не было (табл. 1). Важным результатом исследования стало определение оптимальной продолжительности лечения БВ. Анализ полученных данных показал, что БВ необходимо вводить непрерывно вплоть до констатации прогрессирования болезни. Только в этом случае достигается максимальная продолжительность контроля болезни, вне зависимости от режима ХТ (табл. 3). В случае преждевременного прекращения лечения БВ эффективность лекарственной терапии снижается.

В исследовании NO16966 не получено также данных о положительном влиянии БВ на частоту выполнения радикальных резекций печени при ее изолированном метастатическом поражении: радикальные резекции были выполнены 11,6% больных контрольной группы и 12,3% пациентов, получавших ХТ в комбинации с БВ [6, 9].

Этот факт требует подтверждения, но в настоящее время может являться ограничением для применения БВ при потенциально резектабельном изолированном метастатическом поражении печени, поскольку частота выполнения резекций печени прямо пропорциональна частоте достижения объективного эффекта лечения.

Результаты двух крупных пострегистрационных исследований, проведенных в Европе (BEAT) [9, 10] и США (BRiTE) [11], в которых изучались эффективность и переносимость БВ в первой линии лечения в комбинации с режимами ХТ, назначенными по выбору лечащего врача (табл. 4), подтверждают данные рандомизированных исследований.

В исследовании BEAT 16% больных был назначен БВ в комбинации с фторпиримидинами в монотерапии, 50% – с комбинированными режимами ХТ, включающими оксалиплатин, 34% – с комбинированными режимами ХТ, включающими иринотекан.

Резекция печеночных метастазов была произведена у 145 пациентов (7,6% общей популяции), из них 114 пациентам (6%) удалось выполнить радикальную (R0) резекцию. Общая частота резекции метастазов в печени для комбинированных режимов с оксалиплатином составила 10,4% (99 из 949 больных), с иринотеканом – 6,5% (43 из 662 пациентов); частота резекций R0 – 8,0 и 5,1% соответственно.

При изолированном метастатическом поражении печени на этапе включения в исследование (n = 704) общая частота удаления метастазов и резекций R0 в результате лечения достигала соответственно 15,2% (n = 107) и 12,1% (n = 85). Для комбинаций с оксалиплатином общая частота метастазэктомии составила 20,3% (71 из 350 пациентов), для комбинаций с иринотеканом – 14,3% (33 из 230 пациентов); при этом частота резекции R0 составила 15,4% (n = 54) и 11,7% (n = 27) соответственно.

Двухгодичная выживаемость больных, которым была выполнена резекция метастазов в печени, составила 89% (при R0 резекции – 94%) против 54% в общей группе больных с поражением печени. Побочные эффекты бевацизумаба III–V степени тяжести были редкими и включали кровотечения (3%), гастроинтестинальные перфорации (2%), артериальные тромбоэмболии (1%), гипертензию (5,3%), протеинурию (1%) и осложнения при заживлении ран (1%). 60-дневная летальность составила 3%.

Эффективность и переносимоcть БВ, по данным исследования BRiTE, была схожей. Наиболее интересным аспектом этого исследования является определение рациональной продолжительности терапии БВ. Медиана общей выживаемости больных зависела от лечебной тактики после констатации прогрессирования болезни (табл. 4) и составила 12,6 мес. при отсутствии последующего лекарственного лечения, 19,9 мес. при назначении в дальнейшем ХТ и 31,8 мес. при последующем назначении ХТ на фоне продолжения БВ. При многофакторном анализе была выявлена четкая и независимая взаимосвязь применения БВ после констатации прогрессирования процесса с более высокой выживаемостью (HR 0,48; p < 0,001).

Комбинация БВ с режимом ХТ FOLFOXIRI (5-ФУ/лейковорин/оксалиплатин/иринотекан), по данным исследования II фазы, позволила добиться объективного эффекта у 75% больных и контроля роста опухоли у 100% [12].

Таким образом, комбинация БВ с режимом FOLFOX повышает эффективность второй линии лечения иринотекан-резистентного диссеминированного КРР. Применение БВ в комбинации с различными режимами ХТ в первой линии лечения при условии его непрерывного введения до прогрессирования процесса приводит к стойкому увеличению продолжительности контроля болезни вне зависимости от режима химиотерапии. Продолжение введения БВ на фоне изменения режима ХТ после констатации прогрессирования болезни достоверно увеличивает продолжительность жизни больных.

Было проведено клиническое изучение моноклонального антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (EGFR) цетуксимаба (Эрбитукс) при резистентном или рефрактерном к ХТ КРР с экспрессией EGFR. Итогом исследований явились следующие результаты [13].

  1. Была доказана самостоятельная противоопухолевая активность цетуксимаба при КРР, резистентном к ХТ иринотеканом, оксалиплатином и 5-ФУ, как в исследованиях II фазы (табл. 5), так и в исследовании III фазы NCIC C0.17 (табл. 6) при сравнении с оптимальной симптоматической терапией (BSC).
  2. Доказано, что комбинация цетуксимаба с иринотеканом при иринотекан-резистентном КРР повышает эффективность второй и третьей линий лекарственной терапии, приводя к достоверному улучшению результатов лечения (исследования BOND и EPIC в табл. 5 и 6).
  3. Определен спектр токсичности цетуксимаба, способы ее преодоления и профилактики побочных явлений. Наиболее частым побочным эффектом цетуксимаба являются кожные реакции, наблюдавшиеся у 73,4% больных, при этом у 68,6% кожные реакции представлены угревидной сыпью различной степени тяжести. Усталость на фоне цетуксимаба отмечена у 29,9% больных, тошнота/рвота – у 24,4%, лихорадка/озноб – у 22,6%, мукозиты/стоматиты – у 15,0%, диарея – у 14,3%, изменение ногтей по типу паронихии – у 8,4%, аллергические реакции гиперчувствительности – у 4,7%, гипомагнемия – у 2% больных. По данным исследования NCIC C0.17 на фоне лечения цетуксимабом побочные эффекты ≥ III степени тяжести зафиксированы: кожная сыпь – у 12%, инфекции без сопутствующей нейтропении – у 13%, болевые ощущения – у 15%, гипомагнемия – у 6%, инфузионные реакции – у 5%, помрачение сознания – у 6% больных.
  4. Показано отсутствие корреляции между иммуногистохимической (ИГХ) экспрессией EGFR и эффективностью цетуксимаба.
  5. При экспрессии EGFR в опухоли, определяемой методом ИГХ, найден суррогатный клинический предиктор эффективности цетуксимаба – тяжесть кожной сыпи.
  6. Установлен биологический фактор, предсказывающий чувствительность или резистентность опухоли к препаратам, блокирующим EGFR. Им оказался ген KRAS.

Белок KRAS участвует в передаче сигнала от EGFR, регулируя другие белки, находящиеся ниже по цепи сигнального каскада EGFR. Ген, кодирующий белок KRAS, активируется на ранних стадиях канцерогенеза. Мутация гена KRAS определяется у 40–45% больных КРР. Статус KRAS – дикий или мутированный тип – в 98% случаев одинаков в первичной опухоли и ее метастазах. Мутация в 12−13 кодонах гена приводит к постоянной активации белка KRAS, что вызывает рост и выживание клеток опухоли через RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT пути, независимо от EGFR. В условиях автономной активации гена KRAS воздействие на опухоль блокаторами EGFR становится неэффективным.

Таким образом, была доказана самостоятельная противоопухолевая активность цетуксимаба при резистентном к химиотерапии КРР без мутации гена KRAS. Наиболее эффективной оказалась его комбинация с иринотеканом даже при развитии резистентности к последнему. Следующим этапом явилось изучение эффективности цетуксимаба в составе первой линии лечения метастатического КРР. Крупными рандомизированными исследованиями III и II фазы по определению роли цетуксимаба в первой линии лечения диссеминированного рака толстой кишки являются исследования CRYSTAL [14] и OPUS [15].

Исследование CRYSTAL посвящено изучению эффективности комбинации цетуксимаба с режимом FOLFIRI (группа А) в сравнении с эффективностью режима FOLFIRI (группа В) в первой линии лечения метастатического КРР с экспрессией EGFR. В исследовании II фазы OPUS проведено изучение эффективности цетуксимаба в комбинации с режимом FOLFOX4 в сравнении с режимом FOLFOX4 также в первой линии лечения метастатического КРР с экспрессией EGFR.

Применение комбинации цетуксимаба с режимом FOLFIRI (табл. 7) привело к достоверному повышению непосредственной эффективности лечения с 38,7% до 46,9%, увеличению выживаемости больных без прогрессирования процесса, снижению риска прогрессирования на 15% (HR = 0,851), следствием чего явилось увеличение одногодичной выживаемости. Эффективность комбинации оказалась выше при изолированном метастатическом поражении печени (57,4% против 43,3%), что привело к достоверному повышению частоты радикальных резекций у данной подгруппы пациентов (9,8% против 4,5%) и увеличению медианы выживаемости без прогрессирования болезни (11,4 мес. против 9,2 мес.).

Комбинация цетуксимаба с режимом FOLFOX4 (табл. 8) повышала частоту достижения объективного эффекта, хотя статистической достоверности в различии не получено. Не получено также достоверных различий между медианами выживаемости без прогрессирования болезни. Однако при локализации метастазов только в печени отмечено увеличение общей частоты резекций (с 3,6% до 6,5%) и увеличение частоты радикальных (с 2,4% до 4,7%) хирургических вмешательств на фоне комбинированного режима. Комбинация цетуксимаба с режимом FOLFOX4 позволяет повысить непосредственный эффект лечения у больных с функциональным статусом по шкале ECOG 0–1 и при локализации метастазов только в печени. Повышение эффективности сопровождается увеличением частоты радикальных хирургических вмешательств по сравнению с ХТ в режиме FOLFOX4.

Ретроспективный анализ результатов исследований CRYSTAL и OPUS в зависимости от статуса KRAS (табл. 9 и 10) продемонстрировал его значение как предиктора чувствительности к цетуксимабу и в первой линии лечения КРР, подтвердив тем самым данные, полученные при исследовании форм рака, резистентных к химиотерапии. Важность определения статуса KRAS опухоли до начала лечения цетуксимабом подчеркивают данные исследования OPUS, свидетельствующие об ухудшении результатов лечения (ОЭ и выживаемость без прогрессирования (ВБП)) при использовании цетуксимаба в комбинации с режимом FOLFOX4 для лечения метастатического КРР с мутированным геном KRAS.

Результаты метаанализа, проведенного на основе суммарных индивидуальных данных пациентов, участвовавших в двух исследованиях: CRYSTAL (666 больных) и OPUS (179 больных), показали, что включение цетуксимаба в первую линию лечения КРР при отсутствии мутации KRAS по сравнению с химиотерапией снижает риск прогрессирования болезни на 34%, более чем в 2 раза повышает частоту достижения объективного эффекта и достоверно увеличивает продолжительность жизни больных (табл. 10).

Таким образом, были получены неоспоримые доказательства целесообразности применения цетуксимаба в комбинации с режимами FOLFIRI и FOLFOX в первой линии лечения диссеминированного КРР при отсутствии мутации гена KRAS. Цетуксимаб стал первым таргетным препаратом, повышающим эффективность наиболее активных режимов: FOLFIRI и FOLFOX. В настоящее время цетуксимаб в комбинации с режимами FOLFIRI и FOLFOX рекомендован в качестве первой линии лечения КРР при KRAS дикого типа.

Следующим после KRAS участником сигнального пути EGFR является белок BRAF. Мутация гена BRAF при КРР встречается приблизительно в 8–9% случаев. При этом одновременная мутация генов KRAS и BRAF не встречается. Мутация гена BRAF приводит к его автономной активации и генерации сигнала к делению клеток независимо от EGFR.

Результаты анализа данных исследования CRYSTAL подтвердили негативное прогностическое значение мутации BRAF в опухолевых клетках для первой линии лечения КРР. Однако, согласно представленным данным (табл. 11), определение статуса BRAF не внесло дополнительного вклада в прогнозирование чувствительности опухоли к цетуксимабу и не повлияло на результаты лечения. Возможно, это связано с малочисленностью выборки.

В исследовании OPUS число больных с наличием мутации BRAF в опухоли было еще меньше (табл. 12). Результаты анализа оказались неожиданными: несмотря на то что эффективность лечения была ниже, чем при диком типе BRAF, добавление цетуксимаба явно улучшало результаты лечения. Аналогичная тенденция просматривается и в результатах объединенного анализа двух исследований (табл. 13). Для определения предиктивного значения статуса гена BRAF при лечении ингибиторами EGFR необходимо дальнейшее накопление материала и новые клинические исследования.

Вторым представителем блокаторов EGFR является панитумумаб (Вектибикс). Препарат также обладает самостоятельной активностью при резистентном к химиотерапии КРР с диким типом KRAS, его комбинация с режимом FOLFIRI позволяет повысить эффективность второй линии лечения (табл. 14). При отсутствии мутации KRAS в опухоли дополнение панитумумабом комбинации FOLFOX позволяет достоверно увеличить продолжительность контроля болезни, а также, с тенденцией к достоверности различий, увеличить частоту объективных эффектов и общую выживаемость.

В настоящее время показанием для назначения цетуксимаба и других блокаторов EGFR при КРР является отсутствие мутации гена KRAS, а абсолютным противопоказанием – ее наличие. Назначение цетуксимаба без определения статуса гена KRAS в опухоли недопустимо. Оптимальным партнером блокаторов EGFR, по всей вероятности, является иринотекан в монорежиме или в составе комбинированных режимов. Сочетание цетуксимаба с капецитабином является неблагоприятным, причины этого пока не изучены.

Данные о повышении непосредственной эффективности лечения при комбинации цетуксимаба с химиотерапией при EGFR-позитивном диссеминированном КРР, а также последующие данные о предиктивном значении статуса гена KRAS явились основанием для изучения эффективности цетуксимаба в комбинации с современными режимами химиотерапии у больных с исходно нерезектабельным изолированным метастатическим поражением печени. Полученные данные (табл. 15) свидетельствуют о перспективности подобного подхода.

Расширение спектра противоопухолевых препаратов, активных при КРР, и повышение эффективности противоопухолевой терапии позволяют в настоящее время в большей степени индивидуализировать лечение. Первый шаг на пути персонализации лечения – определение статуса KRAS, при отсутствии мутации которого показано назначение блокаторов эпидермального фактора роста. Накопленный научно-практический опыт дает возможность дифференцировать стратегию первой линии лечения с учетом различий в целях и требованиях к лекарственной терапии для различных категорий больных диссеминированным КРР (табл. 16).

В первую группу объединены пациенты с КРР, имеющие метастазы только в печени. При КРР печень является наиболее частой мишенью метастазирования. При наличии солитарных метастазов наиболее эффективным является хирургическое лечение, обеспечивающее показатель пятилетней выживаемости больных в пределах 25–40%.

Внедрение эффективных при диссеминированном КРР режимов ХТ FOLFOX, FOLFIRI и FOLFIRINOX (FOLFOXIRI) позволяет выполнить радикальную операцию еще 10–30% больных. Современная ХТ, проведенная перед операцией, даже при наличии резектабельных метастазов в печени, позволяет увеличить частоту радикальных резекций, сокращает объем резекции печени, воздействует на микрометастазы, выявляет агрессивно протекающие опухоли, увеличивает безрецидивную выживаемость. Подтверждением тому являются результаты исследования EORTC 40983, согласно которым применение режима FOLFOX в пред- и послеоперационном периодах при резектабельных метастазах КРР в печень по сравнению с только хирургическим лечением увеличивает частоту трехлетней безрецидивной выживаемости на 9,2% (HR = 0,73; p = 0,025) [29]. Применение периоперационной ХТ при исходно резектабельных метастазах КРР в печени рекомендуется при наличии более одного неблагоприятного прогностического фактора: наличие множественных метастазов, диаметр самого крупного метастаза больше 5 см, наличие синхронных метастазов в легких, наличие пораженных лимфоузлов, высокий уровень опухолевых маркеров [29].

Согласно данным ретроспективного анализа, частота резекций печени при исходно нерезектабельных метастазах прямо пропорциональна частоте достижения объективного эффекта ХТ: чем выше объективный эффект лекарственной терапии, тем выше частота радикальных резекций печени. Следовательно, для достижения максимального лечебного эффекта при наличии потенциально резектабельного поражения печени уже в первой линии лечения необходимо использовать наиболее агрессивные лечебные режимы. При отсутствии мутации KRAS в опухоли наиболее эффективны комбинированные режимы ХТ в сочетании с цетуксимабом. Аналогичная тактика рекомендуется для больных второй категории, когда проявления опухоли могут сопровождаться развитием осложнений или тяжелыми симптомами и важно быстро уменьшить размеры опухолевых очагов.

Для третьей категории пациентов, в которую включены больные с медленно прогрессирующим и практически бессимптомным опухолевым процессом, а также с различными сопутствующими заболеваниями, препятствующими назначению комбинированной химиотерапии, на первое место выходит задача увеличения продолжительности контроля заболевания и общей продолжительности жизни больных без снижения ее качества. В этом случае может быть рекомендована последовательная монохимиотерапия в комбинации с таргетными препаратами. При отсутствии мутации гена KRAS лидирующие позиции занимают блокаторы EGFR, которые обладают самостоятельной активностью, способны преодолевать резистентность к иринотекану и могут быть использованы на любом этапе лечения: в первой линии – для увеличения продолжительности контроля роста опухоли, во второй линии и далее – для увеличения общей продолжительности жизни.

При наличии мутации KRAS или развитии резистентности к блокаторам EGFR рекомендуется применение БВ, важным достоинством которого, по данным всех исследований, является увеличение длительности контроля роста опухоли. БВ повышает эффективность фторпиримидинов, комбинаций IFL, XELOX. Для достижения максимальной продолжительности эффекта необходимо непрерывное введение препарата до прогрессирования болезни, преждевременная отмена БВ, как правило, сопровождается быстрым ростом опухоли. Есть основания (исследование BRiTE) рекомендовать продолжение введения бевацизумаба после первой констатации прогрессирования болезни на фоне смены режима ХТ. Препарат в комбинации с режимом FOLFOX эффективен при развитии резистентности к иринотекану. Таким образом, широкий спектр активных лекарственных препаратов позволяет в настоящее время в большей степени персонифицировать лечение, а рациональный выбор лечебной тактики – существенно увеличить продолжительность жизни больных и сохранить ее качество.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, таргетные препараты, колоректальный рак, онкология

1. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. High-dose bevacizumab improves servival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: resulrs from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200 // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 16. Suppl. P. 1s. Abstract 2.
2. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 1. P. 60–65.
3. Kabbinavar F., Schulz J., McCleod M. et al. Bevacizumab (Avastin), a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor, prolongs progression free survival in first-line colorectal cancer (CRC) in subjects who are not suitable candidates for first-line CPT-11 // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. Vol. 23. № 249. Abstract 3516.
4. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. № 23. P. 2335–2342.
5. Saltz L.B., Clarke S., Díaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 12. P. 2013–2019.
6. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 1. P. 23–30.
7. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. N9741:FOLFOX (oxaliplatin(Oxal)/5-fluoroeracil (5-FU)/leucovorin (LV) or reduce dose R-IFL (CPT-11+5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): final efficacy data from intergroup study // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2004. Vol. 23. Abstract 3621.
8. Cassidy J., Cunningham D., Berry S. R. et al. Surgery with curative intent in patients (pts) treated with first-line chemotherapy (CT) + bevacizumab (BEV) for metastatic colorectal cancer (mCRC): First BEAT and NO16966 // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Abstract 4022.
9. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. № 11. P. 1842–1847.
10. Grothey A., Sugrue M.M., Purdie D.M. et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE) // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 33. P. 5326–5334. [Epub. 2008. Oct. 14].
11. Falcone A., Masi G, Loupakis F. et al. FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, and infusional 5FU/LV) in combination with bevacizumab (BV) in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase II study by the G.O.N.O. group // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Vol. 26. Abstract 4031.
12. Бесова Н.С., Хохлова С.В, Романов И.С., Горбунова В.А., Матякин Е.Г.. Цетуксимаб в лечении ряда солидных опухолей: достижения и перспективы // Современная онкология. 2008. Т. 10. № 2, репринт (материал опубликован в № 3). C. 2–11.
13. Van Cutsem E., Nowacki M., Lang I. et al. Select this articleRandomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2007. Abstract 4000.
14. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): OPUS, a randomized phase II study // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2007. Abstract 4035.
15. Van Cutsem E., Lang I., D'haens G. et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Abstract 2.
16. Bokemeyer C., Bondarenko I., Hartmann J.T. et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience // J. Clin. Oncol. (ASCO meeting abstracts). 2008. Abstract 4000.
17. Koehne C. et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract 406.
18. Van Cutsem E. et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract 281.
19. Bokemeyer C. et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract 428.
20. Amado R.G., Wolf M., Peeters M. et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1626–1634.
21. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 13. P. 1658–1664.
22. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 31. P. 4706–4713.
23. Douillard J., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 31. P. 4697–4705.
24. Folprecht G. et al., ASCO GI 2009. Abstract 296.
25. Bechstein W.O. et al. // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. Suppl. 15. Abstract 4091.
26. Garufi C. et al. // ASCO GI 2008. Abstract 367.
27. Samalin E. et al. // World Congress on Gastrointestinal Cancer 2009. A PD-0011.
28. Nordlinger B., Van Cutsem E., Gruenberger T. et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. № 6. P. 985–992.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео