количество статей
4765
вход
Клинические случаи

Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности

П.А. Кирющенков
ФГУ «НЦ АГиП имени В.И. Кулакова», Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №4. 2010
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Систему гемостаза, или систему регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), О.К. Гаврилов (1) определил как «комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействие и взаимоотношения, несмотря на их противоположный характер, принимают вид взаимодействия в получении фокусированного полезного результата – гемостатического потенциала крови, обеспечивающего сохранение жидкого состояния или свертывание крови».
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гемостаз, беременность, кровь, фосфолипиды, тромбоциты, тромбин
Систему гемостаза, или систему регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), О.К. Гаврилов (1) определил как «комплекс избирательно вовлеченных компонентов, у которых взаимодействие и взаимоотношения, несмотря на их противоположный характер, принимают вид взаимодействия в получении фокусированного полезного результата – гемостатического потенциала крови, обеспечивающего сохранение жидкого состояния или свертывание крови».
Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарное  звено гемостаза
Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза
Рисунок 2.  Прокоагулянтное звено гемостаза.  Внешний путь свертывания крови
Рисунок 2. Прокоагулянтное звено гемостаза. Внешний путь свертывания крови
Рисунок 3. Пути фибринолиза
Рисунок 3. Пути фибринолиза
Рисунок 4. Образование ПДФ
Рисунок 4. Образование ПДФ
Рисунок 5. Система протеина С
Рисунок 5. Система протеина С

Система РАСК мозаична, то есть гемостатический потенциал в различных участках кровотока, в различных органах неодинаков. Это является нормальным состоянием функциональной системы РАСК. Одна из основных особенностей системы РАСК – взаимодействие коагуляционных протеинов с поверхностями мембран и с ионами металлов. Велика роль фосфолипидов, в первую очередь фосфатидилсерина.

Вторая особенность – быстродействие системы с привлечением механизмов положительной и отрицательной обратной связи. Высокая быстрота ответа и скорость реакций осуществляются за счет базального уровня циркулирующих коагуляционных энзимов.

Третьей особенностью является ограниченность ответной реакции в отношения локализации и длительности воздействия, что имеет большое значение.

Четвертая особенность заключается в высокой интегрированности системы РАСК с другими защитными системами крови, в том числе с системой комплемента и системой цитокинов (интерлейкин 1-β, фактор некроза опухолей-α) (2).

Схематично система гемостаза представлена следующими компонентами:

  • сосудистым комплексом (в первую очередь эндотелием) и тромбоцитарным звеном;
  • звеном прокоагулянтов;
  • фибринолитическим звеном;
  • звеном ингибиторов свертывания крови.

Наиболее важное значение среди элементов сосудистой стенки имеет эндотелий. Антитромботическая активность эндотелия обусловлена синтезом простациклина (РGI2) – мощного ингибитора агрегации тромбоцитов, оксида азота (NО), тканевого активатора плазминогена (t-РА), антитромбина III (АТ III), ингибитора внешнего пути свертывания крови (ТFPI), тромбомодулина.

По данным З.С. Баркагана (3), помимо этих функций эндотелия имеется еще ряд особенностей: неспособность к контактной активации системы свертывания крови; создание антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III, способность удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также  образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Адгезия (прилипание) тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки – процесс обратимый. Агрегация тромбоцитов протекает одновременно с адгезией.

В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Выяснилось, что различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А2, которая вызывает отщепление фосфолипидов от арахидоновой кислоты – мощного агрегирующего вещества (рисунок 1). Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперикиси простагландинов I2 и Н2, стимулирующие сокращение микрофибрилл тромбоцитов и оказывающие агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А2. Последний способствует транспорту Са2+ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ – основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень Са2+, а также уровень цАМФ – универсального биологического  переносчика – регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ – цАМФ.

В эндотелии под влиянием простагландинсинтетазы арахидоновая кислота превращается в эндоперекиси простагландинов (аналогично этим процессам в тромбоцитах). Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин I2), который обладает мощным дезагрегирующим действием и, кроме того, активизирует аденилатциклазу (4).

Таким образом, формируется т.н. тромбоксан-простациклиновый баланс – один из основных регуляторов состояния тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

По функциональным и структурным свойствам факторы свертывания крови можно подразделить на:

1. Сывороточные энзимы:

  • витамин К-зависимые: II, VII, IХ, Х;
  • факторы системы контакта: ХI, ХII, прекалликреин;

2. Трансамидазы: ХIII.
3. Система кофакторов свертывания:

  • плазменные: V, VIII, высокомолекулярный кининоген (ВМК), фибриноген;
  • тканевые: т.н. тканевой фактор (ТФ).

Условно различают внешний и внутренний механизмы активации свертывания крови (рисунок 2).

Процесс свертывания крови можно условно разделить на 3 стадии:

Комплекс последовательных реакций, приводящий к образованию протромбиназы, или протромбинактиваторного комплекса, в состав которого входят: фактор Ха, III фактор тромбоцитов (фосфолипид), Vа и VIIIа факторы и ионы Са2+. Это наиболее сложная и длительная фаза.

Под влиянием протромбиназы происходит переход протромбина в тромбин.

Под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин. Затем наступает стабилизация фибрина.

Основным компонентом внешнего пути свертывания является тканевой фактор (ТФ). ТФ является протеином внутренней мембраны, синтезируется макрофагами и эндотелиальными клетками. Синтез ТФ индуцируют эндотоксины и ряд цитокинов. Важное значение в активации ТФ придается фосфолипидам, в первую очередь, фосфотидилсерину. ТФ выполняет функцию кофактора VII фактора свертывания крови. Активированный VIIа фактор, в свою очередь, переводит в деятельное состояние фактор Х. Внешний путь свертывания крови осуществляется значительно быстрее, чем внутренний, в связи с чем, его можно рассматривать в качестве «скоропомощного» варианта коагуляции (5).

Внутренний путь свертывания крови начинается с активации ХII фактора.

ХIа фактор превращает IХ фактор в IХа в присутствии ионов Са2+. Активация Х фактора катализируется Са2+-зависимым мембранным комплексом, состоящим из факторов IХа, Vа и VIIIа (внутренний путь) и/или факторов VIIа и ТФ (внешний путь).

Vа и VIIIа факторы являются коферментами активации ХI фактора.

После образования протромбинактиваторного комплекса начинается второй этап гемокоагуляции – переход протромбина (II фактора) в свою активную форму – тромбин. Интересно отметить, что протромбин, помимо коагулянтной функции, участвует в дифференцировке нервных клеток. Переход протромбина в тромбин происходит в 2 этапа: образование мезотромбина и образование фрагментов F1+2 протромбина. Последний используется для диагностики гиперкоагуляционных состояний. Тромбин является конечным продуктом второй стадии гемокоагуляции, кроме того, вызывает активацию кофакторов и тромбоцитов. Тромбин принимает активное участие в репаративных процессах поврежденных тканей.

Образование фибрина и его стабилизация представляют собой третий, финальный, этап формирования тромба. Этот процесс включает 3 фазы:

  • отщепление от фибриногена (фактор I) фибринопептидов под влиянием тромбина;
  • полимеризация фибрина;
  • стабилизация фибрина под влиянием ХIIIа фактора (фибринстабилизирующий фактор).

В первой фазе под влиянием тромбина происходит расщепление фибриногена на фибринопептиды А и В. В дальнейшем образуются растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ). Эти субстанции используются на практике в качестве теста, определяющего степень активности фибринообразования. Параллельно происходит полимеризация фибрина и далее – стабилизация фибрина с участием ХIIIа фактора. Важно отметить, что ХIII фактор играет большую роль в качестве матрикса, обеспечивающего рост и пролиферацию трофобласта и плаценты.

Фибринолитическая система является неотъемлемой частью системы гемостаза ибо всегда сопутствует свертыванию крови и даже активируется теми же факторами, что и процесс гемокоагуляции.

В процесс фибринолиза принимают участие элементы плазмы, тромбоциты и другие клетки. Основным ферментом, разрушающим фибрин, является плазмин, который в процессе активации образуется из неактивного плазминогена (рисунок 3). Процесс активации плазминогена включает
3 пути:

  • внутренний;
  • внешний;
  • экзогенный.

Основным является внешний путь, однако и внутренний, и экзогенный пути играют важную роль. На внутренний путь фибринолиза приходится около 15% всей фибринолитической активности. Активация плазминогена по внутреннему пути происходит при участии ХII фактора, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена (ВМК) и ХI фактора.

Внешний путь активации плазминогена происходит при участии двух основных активаторов: тканевого (t-РА) и урокиназного (u-РА) типов.

Экзогенный путь активации фибринолиза ассоциируется с бактериальными белками, в частности стрептокиназой и стафилокиназой. На первом этапе фибринолиза происходит отцепление Х-фрагмента, который затем расщепляется на Y- и D-фрагменты. Х- и Y-фрагменты получили название «ранних», или высокомолекулярных, продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Y-фрагмент в дальнейшем разрушается на Е-фрагмент и еще один D-фрагмент. D- и Е-фрагменты являются «поздними», или низкомолекулярными, ПДФ (рисунок 4). В результате полной деградации фибринового сгустка образуются D-димеры (D-D).

ПДФ обладают выраженным антикоагулянтным действием. Они не только блокируют фибрин, но и препятствуют образованию протромбина и полимеризации фибрин-мономеров, снижают или подавляют адгезивную и агрегационную функцию тромбоцитов. Определение характера и содержания ПДФ имеет значение в оценке форм синдрома ДВС, поскольку определяет масштабы внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что ПДФ значительно подавляют сократительную активность матки (1).

Естественные антикоагулянты можно разделить на первичные и вторичные. Первичные находятся в плазме и форменных элементах крови и действуют независимо от того, происходит образование или растворение кровяного сгустка. Вторичные антикоагулянты возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат.

Антитромбин III (АТ III) является основным физиологическим ингибитором коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу как по внешнему, так и по внутреннему механизму, включая факторы ХIIа, ХIа, VIIIа, IХа, Ха, тромбин и калликреин. АТ III синтезируется в печени и эндотелии микроциркуляторного русла. Гепарин повышает степень ингибиции АТ III-факторов свертывания в несколько тысяч раз. Помимо АТ III, ингибирующими свойствами по отношению исключительно к тромбину обладает кофактор гепарина II (НС II).

Мощным физиологическим антикоагулянтом является ингибитор внешнего пути свертывания (ТFPI), или липопротеин-ассоциированный ингибитор коагуляции (LACI). ТFPI в основном синтезируется в эндотелии микроваскулярного русла, в меньшей степени мегакариоцитами и фибробластами. ТFPI является кофактором низкомолекулярного гепарина (НМГ). НМГ способен повышать уровень ТFPI в крови на 500%. ТFPI является важнейшим ингибитором комплекса VIIа – тканевой фактор (VIIа – ТФ). Кроме того, ТFРI ингибирует Ха-фактор и в меньшей степени – IХа–фактор.

Другими ингибиторами гемокоагуляции являются С1-ингибитор эстеразы, α2-макроглобулин, α1-антитрипсин.

Протеин С (РС) синтезируется в печени совместно с протеином S (РS) и тромбомодулином (ТМ), является важным регулятором коагуляционного каскада, функционирующего по принципу отрицательной обратной связи (рисунок 5).
Для осуществления антикоагулянтной функции РС необходима его активация, приводящая к образованию активированного протеина С (АРС). Этот процесс осуществляется с участием Ха-фактора, тромбина, тромбомодулина (ТМ). Основное значение АРС заключается в инактивации V, Vа и VIIа факторов, что препятствует генерации протромбинактиваторного комплекса. Эти реакции усиливаются в присутствии ионов Са2+, анионных мембран и протеина S (РS) (6).

АРС также усиливает фибринолиз, что связано с его способностью нейтрализовать ингибитор активатора плазминогена (РАI-1). Противовоспалительное действие АРС связано с ингибированием продукции провоспалительных цитокинов, АРС ингибируется РАI-1, α1-антиплазмином, α2-макроглобулином.

Тромбомодулин (ТМ) локализуется на поверхности эндотелия, выполняет антикоагулянтную функцию и обеспечивает тромборезистентность сосудистой стенки. ТМ позитивно влияет на процессы внутриутробного развития плода. В процессе деградации ТМ в кровотоке появляется растворимый ТМ, расцениваемый как маркер повреждения эндотелия и ранний доклинический признак преэклампсии.

Помимо первичных естественных антикоагулянтов в процессе свертывания крови образуются вторичные антикоагулянты. К ним относятся ПДФ, «отработанные», т.е. прошедшие фазы активации, факторы свертывания крови.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях. К ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий), и иммунные комплексы – волчаночный антикоагулянт.

Таким образом, система регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) подчинена законам положительной и отрицательной обратной связи, когда практически каждый компонент этой системы, выполнив свою первоначальную функцию, переходит в состояние, обеспечивающее противоположные эффекты. В то же время, по мнению Б. И. Кузника (7), эта система «настроена таким образом, чтобы обеспечить свертывание крови, ибо нет такого состояния, при котором организму было бы необходимо кровотечение».

В настоящее время доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, в снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности АТ III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фето-плацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах.

В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фето-плацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки, это инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагеновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями (8).

При физиологически протекающей беременности изменения в системе гемостаза идут пропорционально сроку гестации. Эти изменения являются физиологической адаптацией и имеют 2 основные функции – поддержание нормального функционирования фето-плацентарного комплекса и остановка кровотечения из плацентарной площадки после отделения плаценты.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным. При беременности наблюдается возрастание всех факторов свертывания, за исключением факторов ХI и ХIII. Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности. Важно отметить, что содержание фибриногена в периферической крови выше, чем в маточно-плацентарном кровотоке.

Коагуляционный потенциал крови возрастает также в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III. Протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

Отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов, происходит повышение концентрации РКМФ с 8 недель беременности параллельно с повышением содержания фибриногена. Уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36–40 недель.

Уровень плазминогена повышается во время беременности. Тканевой активатор плазминогена (t-РА) нейтрализуется ингибиторами активации плазминогена. При беременности ведущее значение имеет плацентарный тип ингибитора (РАI-2), уровень которого увеличивается к концу беременности в 25 раз. Концентрация эндотелиального ингибитора (РАI-1) увеличивается с 25 недель беременности. Полагают, что РАI-2 играет роль в процессах инвазии, а также имеет функцию защиты от преждевременной отслойки плаценты (9).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гемостаз, беременность, кровь, фосфолипиды, тромбоциты, тромбин

1. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. и соавт. Клиничекое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину // Тер. арх. 1988. С. 84–86.
2. Hughes G. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant // BMJ. 1983. 187:1088.
3. Harris E.N. et al. Clinical and serological features of antiphospholipid syndrome (APS) // Br. J. Reumatol. 1987. 26(2):19.
4. Beer A., Kwak J. Reproductive medicine program Fineh University of Health Science // Chicago Med. Sch. 1999. 132p.
5. Keying M. Hight affinity binding of β2-glicoprotein I to human endothelial cells in mediated by annexin II // J.Biol. Chem. 2000. 20:15541–15548.
6. Rahgozar S. et al. Beta-2-glycoprotein I binds thrombin via exosite I and exosite II: anti-beta 2 – glycoprotein I antibodies potentate the inhibitory effect of beta 2-glycoprotein I on thrombin-mediated factor XIa generation // Arthritis Rheum. 2007. 56(2): 605–613.
7. Di Simone N. et al. New damage mechaisms of antiphospholipid antibodies on trophoblast cells: inhibition of HB-EGF expression // Clinical and Exp. Reum. 2007. 25(2):27.
8. Asherman R.A. The catastrophic antiphospholipid syndrom // J. Rematology. 1992. 19:508–512.
9. Sher G., Feinman H., Zouves C. et al. High fecundity rates following in vitro ferhilization and embryo transfer in antiphospholipid antibody seropositive women freated with heparin and aspirin // Hum. Reprod. 1994. 9:2278–2283.
10. Carp H., Sapir T. et al. Intravenous immunoglobulin and recurrent pregnancy loss // Clin Rev. Allergy Immunol. 2005. 29(3):327–332.
11. Бондарь О.Е. Состояние здоровья детей, родившихся у матерей с антифосфолипидным синдромом // Автореф. 2000. 25с.
12. Shehata H., Nelson-Piercy C., Khamashta M. Management of pregnancy in antiphospholipid syndrom // Rheumatic Disease Clinics of North America. 2001. 27:3.
13. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом // Акуш. и гинек. 2002. №1. С. 24–27.
14. Clark A.L., Branch D.W. et al. Pregnancy complicated by the antiphospholipid syndrome: outcomes with intravenous immunoglobulin therapy // Obstet. Gynecol. 1999. 93: 437–441.
15. Coulam C.B., Stephenson M., Stern J.L., Clark D.A. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials // Am. Reprod. Immunology. 1996. 35(4):352–359.
16. Christiansen O.B., Pedersen B., Rosgaard A., Husth M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage: evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrent miscarriage // Hum. Reprod. 2002. 17:809–816.
17. Hill J.A. Recurrent pregnancy loss / In: Creasy R.K., Resnik R. (Eds). Maternal-fetal medicine. – 4th ed. – Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1999. 423–443.
18. Kotlan B., Padanyi A. et al. Alloimmune and Autoimmune background in recurrent pregnancy loss – successful immunotherapy by intravenous immunoglobulin // Am J. of Reproductive immunology. 2006. 55(5):331–340.
19. Sherer Y., Levy Y., Shoenfed Y. Intravenous immunoglobulin therapy of antiphospholimid syndrome // Rheumatology. 2000. 39:421–426.
20. Clark D.A., Wong K. et al. CD-200-depemendent and non-CD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIg // J. Assest. Reprod. Genet. 2008. 25(2-3):67–72.
21. Агаджанова А.А. Антифосфолипилный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) // Автореферет.1999. 42с.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео