количество статей
2668
Клинические случаи

Форсига – уникальный подход к лечению больных сахарным диабетом типа 2 на всех этапах прогрессирования заболевания

А.М. Мкртумян
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Адрес для переписки: Ашот Мусаелович Мкртумян, vagrashot@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 (4) | 2016
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В настоящее время пациентам с сахарным диабетом типа 2 стал доступен еще один способ управления заболеванием – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Это препараты с инновационным инсулиннезависимым механизмом действия на уровне почек. 
В России первым представителем данного класса стал дапаглифлозин (Форсига). В плацебоконтролируемых исследованиях фазы IIb/III дапаглифлозин как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии продемонстрировал эффективное снижение гликемии при низком риске гипогликемий. Дополнительными преимуществами препарата являются снижение массы тела и артериального давления без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. 
В данной статье рассматриваются эффекты дапаглифлозина на факторы сердечно-сосудистого риска.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, дапаглифлозин, Форсига
В настоящее время пациентам с сахарным диабетом типа 2 стал доступен еще один способ управления заболеванием – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Это препараты с инновационным инсулиннезависимым механизмом действия на уровне почек. 
В России первым представителем данного класса стал дапаглифлозин (Форсига). В плацебоконтролируемых исследованиях фазы IIb/III дапаглифлозин как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии продемонстрировал эффективное снижение гликемии при низком риске гипогликемий. Дополнительными преимуществами препарата являются снижение массы тела и артериального давления без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. 
В данной статье рассматриваются эффекты дапаглифлозина на факторы сердечно-сосудистого риска.
Рис. 1. Снижение микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 при уменьшении уровня HbA1c на 1%
Рис. 1. Снижение микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 при уменьшении уровня HbA1c на 1%
Рис. 2. Изменение уровня HbA1c от исходных значений к 24-й неделе в различных исследованиях дапаглифлозина в дозе 10 мг
Рис. 2. Изменение уровня HbA1c от исходных значений к 24-й неделе в различных исследованиях дапаглифлозина в дозе 10 мг
Рис. 3. Динамика САД на фоне применения дапаглифлозина в течение четырех лет (208 недель) наблюдения
Рис. 3. Динамика САД на фоне применения дапаглифлозина в течение четырех лет (208 недель) наблюдения
Рис. 4. Снижение массы тела через 24 недели в исследованиях дапаглифлозина
Рис. 4. Снижение массы тела через 24 недели в исследованиях дапаглифлозина
Рис. 5. Изменение объема жировой ткани через два года наблюдения
Рис. 5. Изменение объема жировой ткани через два года наблюдения
Рис. 6. Риск наступления крупного сердечно-сосудистого события при приеме дапаглифлозина и препарата сравнения по данным метаанализа 21 исследования фазы IIb/III
Рис. 6. Риск наступления крупного сердечно-сосудистого события при приеме дапаглифлозина и препарата сравнения по данным метаанализа 21 исследования фазы IIb/III
Рис. 7. Компоненты комбинированных конечных точек по результатам анализа данных 21 исследования фазы IIb/III
Рис. 7. Компоненты комбинированных конечных точек по результатам анализа данных 21 исследования фазы IIb/III
Таблица. Исходные характеристики пациентов, включенных в анализ данных по сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина (в виде средних величин)
Таблица. Исходные характеристики пациентов, включенных в анализ данных по сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина (в виде средних величин)

Введение

Сахарный диабет (СД) – огромная медико-социальная проблема, решение которой становится вызовом всему мировому сообществу. Несмотря на огромный арсенал эффективных лекарственных препаратов, современных технологий, постоянно совершенствующихся образовательных и профилактических методик, человечество проигрывает борьбу с СД и его осложнениями, приводящими к инвалидизации и преж­девременной смерти. Так, по данным Международой диабетической федерации (International Diabetes Federation – IDF), в 2010 г. в мире насчитывалось 285 млн больных, в 2013-м – уже 382 млн, в 2015-м – 415 млн. Не стоит забывать, что 85–90% из них – пациенты с СД типа 2. При этом у половины заболевание остается невыявленным [1–3].

Основная причина смерти пациентов с СД типа 2 – сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Необходимо отметить, что СД типа 2 сам по себе является фактором риска развития ССЗ [4, 5], а при сочетании ССЗ и диабета смертность увеличивается в несколько раз [6]. В 2015 г. в мире зарегистрировано 5 млн смертей, причиной которых стал СД. Эта цифра оказалась гораздо выше количества смертей от СПИДа, туберкулеза и малярии вместе взятых [3].

Часто пациенты с СД типа 2 имеют несколько сопутствующих заболеваний, что повышает риск развития ССЗ. У 71% пациентов отмечена артериальная гипертензия, 65% – дислипидемия, 85% – избыточная масса тела или ожирение [7, 8].

На сегодняшний день нет неопровержимых доказательств того, что контроль гликемии снижает частоту сердечно-сосудистых событий и смерти [9–12]. Кроме того, существует опасение, что интенсивное снижение глюкозы или использование некоторых сахароснижающих препаратов может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым исходам [13]. Именно поэтому для снижения сердечно-сосудистой смертности среди пациентов с СД типа 2 необходимы активная профилактика и лечение ССЗ.

Наличие большого количества факторов риска развития ССЗ у таких больных обусловливает многофакторный подход к терапии [14, 15]. Он включает контроль артериального давления, уровня липидов, снижение массы тела, отказ от курения и назначение антитромбоцитарной терапии, если таковая необходима.

К сожалению, приходится констатировать, что, несмотря на предпринимаемые меры и большой арсенал препаратов, лишь небольшое количество пациентов достигают целей лечения [16].

В связи с вышесказанным представляется актуальным создание такого лекарственного средства, которое помимо эффективного контроля гликемии воздействовало на дополнительные факторы риска ССЗ.

В настоящее время такие препараты появились. Это ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Их отличает инновационный инсулиннезависимый механизм действия на уровне почек.

В России первым представителем данного класса препаратов стал дапаглифлозин (Форсига). Дапаглифлозин ингибирует НГЛТ-2 в проксимальных отделах почечных канальцев. Поскольку данный транспортер является основным переносчиком глюкозы, участвующим в ее реабсорбции в почечных канальцах, его ингибирование приводит к снижению реабсорбции глюкозы в почках, увеличению глюкозы в моче и выведению избытка глюкозы из организма. Результат действия дапаглифлозина – снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [17].

Дапаглифлозин и гликемический контроль

Гипергликемия считается мощным независимым фактором риска развития ССЗ. Частота сердечно-сосудистых событий ассоциируется с более высокими показателями HbA1c. Следовательно, контроль гликемии может повлиять на прогрессирование ССЗ и частоту смертей от них [18–20].

Результаты проспективного наблюдательного исследования с участием пациентов с СД типа 2 показали, что снижение уровня HbA1c на 1% сопровождается сокращением риска смерти, а также микро- и макро­сосудистых осложнений, приводящих к развитию инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сердечной недостаточности (рис. 1) [18].

Дапаглифлозин прежде всего сахароснижающий препарат, который продемонстрировал эффективность в отношении гликемического контроля как в виде моно-, так и в виде комбинированной терапии с другими сахароснижающими препаратами.

В настоящее время дапаглифлозин зарегистрирован для монотерапии СД типа 2, стартовой комбинированной терапии с метформином (МЕТ), при отсутствии адекватного гликемического контроля в качестве дополнительного препарата к МЕТ, производным сульфонилмочевины (СМ) (в том числе в комбинации с МЕТ), тиазолидиндионам, ингибиторам дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) (в том числе в комбинации с МЕТ), препаратам инсулина (в том числе в комбинации с одним или двумя пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП)) [17]. Данные, характеризующие сахароснижающую эффективность дапаглифлозина, представлены на рис. 2 [21–26].

Кроме того, дапаглифлозин продемонстрировал эффективность в отношении длительного контроля гликемии – на протяжении четырех лет [27].

Некоторые исследователи полагают, что высокий постпрандиальный уровень и значительная вариабельность гликемии в течение суток вносят свой вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений и увеличение сердечно-сосудистой смерти у пациентов с СД типа 2 [28]. Следовательно, снижение постпрандиальной гликемии, отмеченное при приеме дапаглифлозина, способно повлиять и на сердечно-сосудистые риски [29, 30].

Гипогликемия

Гипогликемия как следствие интенсификации терапии может повысить риск развития сердечно-сосудистых событий, госпитализации и общей смертности [31, 32]. Поскольку реабсорбция глюкозы в почках не зависит от инсулина и его эффектов, применение дапаглифлозина не приводит к дополнительному риску гипогликемии. Так, частота ее эпизодов при приеме препарата в качестве монотерапии или добавлении его к МЕТ сопоставима с таковой для плацебо – не более 5% [21, 22]. В случае комбинированной терапии с производными СМ или инсулином отмечена более высокая частота гипогликемии [17]. Поэтому может потребоваться снижение их дозы [17].

Негликемические эффекты дапаглифлозина на факторы сердечно-сосудистого риска

Проведенные исследования показали, что дапаглифлозин влияет и на другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как инсулинорезистентность, артериальное давление и масса тела.

Влияние на инсулинорезистентность

Установлено, что выведение глюкозы с мочой опосредованно способствует снижению инсулинорезистентности и увеличению чувствительности периферических тканей к инсулину. Так, через две недели приема дапаглифлозина инсулинопосредованная утилизация глюкозы выросла на 18%. Вероятнее всего, это результат уменьшения глюкозотоксичности и восстановления функции бета-клеток [33]. Поскольку инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия ассоциируются с прогрессированием атеросклероза [34], улучшение чувствительности к инсулину и/или снижение инсулина в плазме может положительно повлиять на сердечно-сосудистые исходы.

Снижение артериального давления

Анализ данных 12 плацебоконтролируемых исследований показал, что терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в течение 24 недель по сравнению с терапией плацебо снижает систолическое (-4,4 против -0,9 мм рт. ст.) и диастолическое (-2,1 против -0,5 мм рт. ст.) артериальное давление (АД) [17]. В прямом сравнительном исследовании дапаглифлозина и СМ (при добавлении к МЕТ) разница в снижении систолического АД (САД) между группами составила -3,67 мм рт. ст. при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -5,92… -1,41. Достигнутый результат сохранялся в течение четырех лет (рис. 3) [27].

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки (по сравнению с плацебо) у пациентов с СД типа 2 и артериальной гипертензией, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, через 12 недель терапии зафиксировано снижение САД на 4,3 мм рт. ст. (95% ДИ -6,5… -2,0, р = 0,0002). При этом показатели HbA1c уменьшились на 0,61% (р < 0,0001) [35]. Необходимо отметить, что уменьшение АД не сопровождалось увеличением частоты сердечных сокращений.

У пациентов с артериальной гипертензией и исходным САД более 140 мм рт. ст. зафиксировано более выраженное снижение АД. Так, в основной группе указанный показатель уменьшился на 13,0–14,4 мм рт. ст., в группе сравнения – на 8,0–11,2 мм рт. ст. (р < 0,001) [36].

Механизм снижения АД на фоне терапии дапаглифлозином до конца не ясен. Исследователи связывают полученные результаты с умеренным диуретическим и натрийуретическим эффектами препарата, а также снижением массы тела [37, 38].

Отсутствие увеличения частоты сердечных сокращений при снижении АД можно объяснить уменьшением тонуса симпатической нервной системы. Однако нельзя исключить влияния других нейрогуморальных факторов [39].

Воздействие на массу тела

Выведение глюкозы почками сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Прием дапаглифлозина в дозе 10 мг в течение 12 недель способствовал выведению до 70 г глюкозы в сутки, что соответствует 280 ккал. Результаты исследований свидетельствуют о статистически достоверном снижении массы тела при приеме дапаглифлозина по сравнению с приемом плацебо (рис. 4) [21–23, 25, 40, 41].

Снижение массы тела приводит к снижению сердечно-сосудистого риска [42]. Однако наибольший интерес в этом отношении представляет возможность влияния на висцеральную жировую ткань.

Висцеральное ожирение связано с повышением риска развития СД типа 2, сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности вследствие влияния цитокинов жировой ткани на прогрессирование атеросклероза [43, 44].

Оценка воздействия дапаглифлозина на жировую ткань проводилась у пациентов с СД типа 2, не контролируемым метформином. Больных (n = 182) рандомизировали на две группы: дапаглифлозина и плацебо. Исходно масса тела участников в среднем составила 91,5 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 31,9 кг/м2, что соответствует ожирению первой степени. Через два года масса тела в группе дапаглифлозина в среднем снизилась на 4,54 кг (95% ДИ -5,43… -3,66), причем на 2,8 кг за счет жировой ткани. Окружность талии уменьшилась на 5,0 см. Состав тела оценивался по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

При использовании магнитно-резонансной томографии у указанных пациентов выявлено снижение как висцеральной, так и подкожной жировой ткани (рис. 5) [45].

Таким образом, дапаглифлозин способствует снижению массы тела преимущественно за счет снижения объема жировой ткани. Это принципиальное отличие иНГЛТ-2 от других классов сахароснижающих препаратов [46].

Дапаглифлозин и функция почек

Микроальбуминурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – независимые факторы риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД типа 2 [47, 48]. В исследованиях длительно­стью до четырех лет (208 недель) не отмечено ухудшения функции почек и снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в группах дапаглифлозина по сравнению с группами плацебо или контроля [27, 49].

Сердечно-сосудистая безопасность

В настоящее время сердечно-сосудистая безопасность сахароснижающей терапии ставится во главу угла. Многие современные сахароснижающие препараты уже подтвердили ее – исследования SAVOR, EXAMINE, TECOS [9–11].

В 2015 г. опубликованы результаты первого исследования по сердечно-сосудистым исходам терапии препаратами класса иНГЛТ-2. Они продемонстрировали преимущество иНГЛТ-2 в отношении снижения сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [50].

В соответствии с требованиями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA), вступившими в силу в 2008 г. [51], для оценки сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина проведен анализ данных 21 исследования фазы IIb/III длительно­стью до 50 месяцев (n = 9339), где были учтены риски развития крупных сердечно-сосудистых событий: смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и госпитализации по причине нестабильной стенокардии (рис. 6). В анализ сердечно-сосудистых исходов был также включен показатель «госпитализация по причине сердечной недостаточности». Сердечно-сосудистые события идентифицировали по сообщениям о нежелательных явлениях. Данные предоставлялись в слепом режиме с независимым их подтверждением [52].

Cтатистически значимого отклонения не зафиксировано.

Для первичной составной конечной точки (смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта и госпитализации по причине нестабильной стенокардии) отношение рисков (ОР) между группами дапаглифлозина и контроля составило 0,787 (95% ДИ 0,579–1,070), для вторичной комбинированной конечной точки (смерти от ССЗ, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, госпитализации по причине нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности) – 0,758 (95% ДИ 0,581–0,988). Таким образом, риск ССЗ у пациентов с СД типа 2, принимавших дапаглифлозин, не увеличился.

Отдельные компоненты комбинированных конечных точек представлены на рис. 7.

Для каждого компонента комбинированной точки ОР менее или равно 1, что свидетельствует об отсутствии увеличения риска таковых. ОР 0,57 для инфаркта миокарда и 0,36 для госпитализации по причине сердечной недостаточности позволяет сделать вывод о потенциальных преимуществах дапаглифлозина и снижении риска их развития у пациентов с СД типа 2 [52].

Полученные данные были дополнительно проанализированы в зависимости от наличия у пациентов, включенных в исследования, ССЗ в анамнезе. Данная группа составила примерно треть участников. Характеристика пациентов представлена в таблице.

У пациентов с ССЗ в анамнезе не было зарегистрировано повышения риска развития коронарных и цереброваскулярных событий [53].

Однако все вышеперечисленные исследования, за исключением одного, были инициированы для оценки прежде всего сахароснижающей эффективности дапаглифлозина. Оценка влияния на массу тела и АД были вторичными конечными точками, а сердечно-сосудистые события регистрировались как нежелательные явления. Поэтому для подтверждения действия дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД типа 2 необходимо проведение специального исследования. В настоящее время уже закончен набор участников в крупнейшее многоцентровое рандомизированное исследование по сердечно-сосудистой безопасности дапаглифлозина – DECLARE-TIMI58. В него включено более 17 000 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность и сердечно-сосудистая смерть. Период наблюдения составит около 4,5 года. Помимо сердечно-сосудистых событий будет изучена долгосрочная безопасность дапаглифлозина, в том числе в отношении функции почек [54].

Вывод

Большинство больных СД типа 2 во всем мире не достигают своих целевых показателей гликемии, массы тела и АД.

Дапаглифлозин (иНГЛТ-2) представляет собой новый инструмент для лечения таких пациентов на всех этапах заболевания независимо от сохранности функции бета-клеток и собственной секреции инсулина. Препарат не только всесторонне контролирует уровень гликемии, но и оказывает положительное воздействие на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела и артериальная гипертензия. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг (одна таблетка в сутки) приводит к клинически значимому и стойкому снижению уровня гликемии, массы тела и АД. Режим применения препарата – один раз в сутки независимо от приема пищи в любое удобное время – может повысить приверженность пациентов лечению, что в свою очередь способно существенно повлиять на достижение целевых уровней глюкозы в крови, удержание контроля над заболеванием и, как следствие, снизить риск развития его поздних осложнений.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, дапаглифлозин, Форсига

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 5th ed., 2011.
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th ed., 2013.
3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th ed., 2015.
4. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R. et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. 2010. Vol. 375. № 9733. P. 2215–2222.
5. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. 2002. Vol. 287. № 19. P. 2570–2581.
6. Di Angelantonio E., Kaptoge S., Wormser D. et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality // JAMA. 2015. Vol. 314. № 1. P. 52–60.
7. www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014StatisticsReport.html.
8. www.cdc.gov/diabetes/statistics/comp/fig7_overweight.htm.
9. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. № 3. P. 232–242.
10. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. № 14. P. 1327–1335.
11. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369. № 14. P. 1317–1326.
12. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 15. P. 1577–1589.
13. Udell J.A., Cavender M.A., Bhatt D.L. et al. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. № 5. P. 356–366.
14. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. № 6. P. 1364–1379.
15. Ryden L., Grant P.J., Anker S.D. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34. № 39. P. 3035–3087.
16. Stark Casagrande S., Fradkin J.E., Saydah S.H. et al. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010 // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. № 8. P. 2271–2279.
17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг) с учетом изменений 1–2. Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 21.08.2014.
18. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321. № 7258. P. 405–512.
19. Elley C.R., Kenealy T., Robinson E., Drury P.L. Glycated haemoglobin and cardiovascular outcomes in people with type 2 diabetes: a large prospective cohort study // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. № 11. P. 1295–1301.
20. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141. № 6. P. 421–431.
21. Ferrannini E., Ramos S.J., Salsali A. et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. № 10. P. 2217–2224.
22. Bailey C.J., Gross J.L., Pieters A. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2010. Vol. 375. № 9733. P. 2223–2233.
23. Strojek K., Yoon K.H., Hruba V. et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13. № 10. P. 928–938.
24. Mathieu C., Ranetti A.E., Li D. et al. A randomized, double-blind, phase 3 trial of dapagliflozin add-on to saxagliptin + metformin in type 2 diabetes // American Diabetes Association Scientific Sessions, 2015. Abstr. 105-OR.
25. Wilding J.P., Woo V., Soler N.G. et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2012. Vol. 156. № 6. P. 405–415.
26. Matthaei S., Rohwedder K., Grohl A. et al. Dapagliflo­zin improves glycaemic control and reduces body weight as add-on therapy to metformin plus sulphonylurea // European Association for the Study of Diabetes, 2013. Abstr. 937-P.
27. Del Prato S., Nauck M., Durán-Garcia S. et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. № 6. P. 581–590.
28. Standl E., Schnell O., Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and glycemic variability: should we care? // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. Suppl. 2. P. S120–S127.
29. Komoroski B., Vachharajani N., Feng Y. et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacol. Ther. 2009. Vol. 85. № 5. P. 513–519.
30. Obermeier M.T., Yao M., Khanna A. et al. In vitro characterization and pharmacokinetics of dapagliflozin (BMS-512148), a potent sodium-glucose cotransporter type II inhibitor, in animals and humans // Drug Metab. Dis. 2010. Vol. 38. № 3. P. 405–414.
31. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 2. P. 129–139.
32. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2545–2559.
33. Merovci A., Solis-Herrera C., Daniele G. et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. № 2. P. 509–514.
34. Howard G., O’Leary D.H., Zaccaro D. et al. Insulin sensitivity and atherosclerosis. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators // Circulation. 1996. Vol. 93. № 10. P. 1809–1817.
35. Weber M., Mansfield T., T’joen C. et al. Dapagliflozin for reduction of blood pressure in diabetic patients inadequately controlled with combination antihypertensive regimen // American Heart Association, 2013. Poster 2097.
36. Woo V., Langkilde A.M., Sugg J., Parikh S. Dapagliflozin, a novel antihyperglycemic agent that promotes urinary glucose excretion, reduces systolic blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus // American Heart Association, 2011. Abstr. 9520.
37. Vasilakou D., Karagiannis T., Athanasiadou E. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 159. № 4. P. 262–274.
38. Lambers Heerspink H.J., de Zeeuw D., Wie L. et al. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15. № 9. P. 853–862.
39. Cherney D.Z., Perkins B.A., Soleymanlou N. et al. The effect of empagliflozin on arterial stiffness and heart rate variability in subjects with uncomplicated type 1 diabetes mellitus // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 28.
40. Jabbour S.A., Hardy E., Sugg J. et al. Dapagliflozin is effective as add-on therapy to sitagliptin with or without metformin: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 3. P. 740–750.
41. Rosenstock J., Vico M., Wei L. et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. № 7. P. 1473–1478.
42. Wing R.R., Lang W., Wadden T.A. et al. Benefits of modest weight loss in improving cardiovascular risk factors in overweight and obese individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 7. P. 1481–1486.
43. Després J.P., Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome // Nature. 2006. Vol. 444. № 7121. P. 881–887.
44. Lee M.J., Wu Y., Fried S.K. Adipose tissue heterogeneity: implication of depot differences in adipose tissue for obesity complications // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 34. № 1. P. 1–11.
45. Bolinder J., Ljunggren Ö., Johansson L. et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. № 2. P. 159–169.
46. Bays H.E. Adiposopathy, diabetes mellitus, and primary prevention of atherosclerotic coronary artery disease: treating "sick fat" through improving fat function with antidiabetes therapies // Am J. Cardiol. 2012. Vol. 110. № 9. Suppl. P. 4B–12B.
47. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. Vol. 2. № 3. P. 581–590.
48. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolwerth A.C. et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Circulation. 2003. Vol. 108. № 17. P. 2154–2169.
49. Ptaszynska A., Chalamandaris A.-G., Sugg J.E. et al. Effect of dapagliflozin on renal function // Diabetes. 2012. Vol. 61. Suppl. P. A283. Abstr. 1098-P.
50. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. № 22. P. 2117–2128.
51. Guidance for Industry. Diabetes Mellitus – Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Food and Drug Administration, 2008 // www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.
52. EMDAC background document // www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf.
53. Sonesson C., Frederich R., Johansson P. et al. Cardiovascular safety of dapagliflozin in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with various degrees of cardiovascular risk // European Society of Cardiology, 2014. Poster P6094.
54. DECLARE-TIMI58 TRIAL (clinicaltrials.gov identifier: NCT01730534), 2015.
Forxiga – a Unique Approach at All Stages of Disease Progression in Treatment of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

A.M. Mkrtumyan

Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov

Contact person: Ashot Musaelovich Mkrtumyan, vagrashot@mail.ru

Currently, inhibitors of sodium-glucose co-transporter type 2 as another means for managing type 2 diabetes mellitus has become available. These are the drugs with an innovation insulin-independent mechanism of action targeting kidneys. 
Dapagliflozin (Forxiga) has become the first member of such pharmaceutical class in Russia. During Phase IIb/III placebo-controlled study dapagliflozin was applied both as monotherapy and as a part of a combination therapy, that demonstrated efficient decrease of glycemia at low risk of hypoglycemia. In addition, the benefits of the drug are displayed by lowering body weight and arterial blood pressure without compensatory increase in heart beat rate. 
Here we discuss effects of dapagliflozin on factors of cardiovascular risk.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео