количество статей
4693
вход
Медицинский форум

Глиобластома: новые горизонты лекарственной терапии

Подготовила В. Маркова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
18 ноября 2009 года в рамках XIII Российского онкологического конгресса состоялся симпозиум «Глиобластома: новые горизонты лекарственной терапии», организованный компанией F. Hoffmann-La Roche Ltd. На мероприятии впервые в России были представлены результаты эффективности Авастина в лечении глиобластом.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глиобластома, глиомы, мозг, нервная система, злокачественность, гипоксия, Авастин
18 ноября 2009 года в рамках XIII Российского онкологического конгресса состоялся симпозиум «Глиобластома: новые горизонты лекарственной терапии», организованный компанией F. Hoffmann-La Roche Ltd. На мероприятии впервые в России были представлены результаты эффективности Авастина в лечении глиобластом.
А.В. Голанов,  профессор, д.м.н., руководитель отделения радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко
А.В. Голанов, профессор, д.м.н., руководитель отделения радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко
Г.В. Кобяков,  к.м.н., руководитель группы химиотерапии опухолей ЦНС НИИ нейрохирургии  им. Н.Н Бурденко
Г.В. Кобяков, к.м.н., руководитель группы химиотерапии опухолей ЦНС НИИ нейрохирургии им. Н.Н Бурденко
А.В. Смолин,  к.м.н., Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко
А.В. Смолин, к.м.н., Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко
Рисунок. Дизайн исследования BRAIN (AVF3708g)
Рисунок. Дизайн исследования BRAIN (AVF3708g)
Таблица. Эффективность Авастина в монотерапии и в комбинации с  иринотеканом
Таблица. Эффективность Авастина в монотерапии и в комбинации с  иринотеканом

Эпидемиология  глиом

В наиболее благоприятных с точки зрения статистики странах (страны Евросоюза, США) заболеваемость опухолями центральной нервной системы (ЦНС) составляет около 5 больных на 100 000 населения. В мире ежегодно выявляется более 120 000 больных.

Существует два пика заболеваемости опухолями головного мозга, первый из которых приходится на период от рождения до 4 лет жизни. В это время опухоли ЦНС занимают второе место среди злокачественных новообразований детского возраста.

Опухоли делятся на первичные и вторичные. В России в год в среднем выявляется 15 000 новых случаев заболеваний с первичной опухолью ЦНС. Пациентов с вновь выявленной метастатической (вторичной) опухолью регистрируется ежегодно около 100 000.

В 2007 году Всемирной организацией здравоохранения был издан последний вариант единой классификации опухолей ЦНС.

Подробнее следует остановиться на нейроэпителиальных опухолях (глиомах). Глиома – самая распространенная первичная опухоль головного мозга. Глиомы различаются по степени злокачественности, гистологическим признакам, возрасту манифестации, способности к инвазии и прогрессированию опухоли и др.

Нейроэпителиальные опухоли составляют до 50% всех новообразований головного мозга. Глиомы составляют 3/4 нейроэпителиальных опухолей. Соответственно 3/4 всех глиом – злокачественные (77% от всех злокачественных опухолей головного мозга). 1/4 составляют глиомы низкой степени злокачественности.

На прогноз развития нейро­эпителиальных опухолей влияет множество факторов. Во-первых, клинические: возраст, распространенность и локализация опухоли, радикальность удаления опухоли, функциональный статус, выраженность внутричерепной гипертензии, неврологический дефицит. Во-вторых, влияние оказывает гистология. В-третьих, воздействуют молекулярно-биологические факторы.

Сегодня специалисты могут предложить разнообразную тактику лечения в зависимости от того, какого больного они лечат: с какой опухолью и с какой гистологией.

Поскольку подавляющее большинство опухолей ЦНС не может быть излечено только хирургически, при них используется как комбинированное, так и комплексное лечение. Цель терапии состоит в улучшении качества жизни больных и минимизации числа неврологических нарушений, обусловленных опухолью.

Стандарты, рекомендации и опции в лечении злокачественных глиом

Если оглянуться на достижения ученых в области клинической нейроонкологии в прошлом веке, то следует отметить, что на протяжении примерно двух десятков лет проводился ряд исследований, в которых было показано фактически, что существенную роль в контроле опухолевого роста при глиобластоме играет лучевая терапия. По данным исследований, метод химиотерапии не показал преимуществ в увеличении показателей выживаемости.

Таким образом, сформировалось представление о том, что основными методами лечения злокачественных глиом, и в частности глиобластом, является: нейрохирургия и лучевая терапия (обязательный краевой захват более 3 см).

Лучевая терапия значительно увеличивает продолжительность жизни больных и обычно назначается в суммарной дозе 58-60 Гр, разделенной на разовые дозы облучения по 1,8-2 Гр, для локального облучения ложа опухоли с захватом 2-3 см вокруг него.

Однако в начале нынешнего века было проведено крупное исследование (R. Stupp и соавт., 2005 г.), ставшее достаточно заметным событием в нейроонкологии. В своей работе авторы проанализировали эффективность одновременного использования лучевой и химиотерапии с темозоломидом в сравнении с применением исключительно лучевой терапии.

В ходе исследования было продемонстрировано достоверное преимущество химиолучевой терапии с темозоломидом в отношении показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Результаты данного исследования стали основанием для включения химиолучевой терапии с темозоломидом в качестве стандартного режима первой линии лечения больных глиобластомой после хирургического вмешательства в странах Евросоюза и США.

В нашей стране пока на уровне Минздрава данные стандарты не утверждены. Однако в рамках Ассоциации нейрохирургов России в 2005 году совместно с Институтом нейрохирургии им. А.Л. Поленова (г. Санкт-Петербург) выработали первую редакцию стандартов и рекомендаций в лечении злокачественных глиом. В 2009 году, на прошедшем Съезде нейрохирургов России, была представлена новая редакция рекомендаций, основанная на аналогичных документах, которые действуют в США и странах ЕС.

В основе диагноза опухоли должны лежать современные методы нейровизуализации с последующим мультидисциплинарным подходом к планированию лечения.

Несмотря на проводимое агрессивное лечение, включающее оперативное удаление опухоли и химиолучевую терапию, практически все глиомы рецидивируют. Лишь части больных при рецидиве может быть предложена повторная операция. В первую очередь это касается пациентов с наличием неврологических симптомов вследствие масс-эффекта, но только у отдельных больных такое лечение приводит к ограниченному увеличению выживаемости. В большинстве проведенных исследований повторные операции дополнялись лучевой и/или химиотерапией, вследствие чего эффективность оперативного лечения становится неочевидной. В исследовании F.G. Barker и соавт. (1998) медиана выживаемости оперированных больных после первого рецидива составила 36 недель, а в группе из 130 пациентов, получавших только лучевую или химиотерапию, – 23 недели. Сами авторы указывают на возможность влияния ряда субъективных факторов на решение вопроса о возможности проведения повторной операции.

Возможность повторной лучевой терапии лимитирована толерантностью к ней тканей головного мозга. Опубликовано несколько исследований, в которых демонстрировалось безопасное использование фракционной радиохирургии у больных с ограниченным по объему рецидивом глиобластомы, но даже среди этой группы пациентов результаты исследований в отношении эффективности лучевой терапии остаются противоречивыми. Было показано, что медиана выживаемости больных глиобластомой, которым проводили повторную лучевую терапию, составила 26-47 недель, а уровень радионекроза не превышал 6-8%. Лучевая терапия подобного рода может проводиться пациентам в хорошем соматическом статусе, в молодом возрасте, с увеличенным интервалом времени после предшествующей лучевой терапии.

Эффективность химиотерапии при рецидивах глиобластом невысока. Считается, что она более эффективна в отношении анапластических опухолей, особенно содержащих олигодендроглиальный компонент, чем при глиобластомах.

Появление таргентных препаратов дало надежду на то, что будут созданы режимы лечения, обеспечивающие баланс между эффективностью и безопасностью.

Согласно данным проведенных исследований по эффективности лечения первой и второй линий терапии глиобластом, хорошие результаты показывает использование бевацизумаба. Были получены достаточно высокие для тяжелой группы пациентов с рецидивом глиобластомы показатели 6-месячной выживаемости, существенно выше, чем в соответствующих исторических данных.

Глиобластома: новые горизонты терапии

Глиобластома – совершенно особенная опухоль. Для нее свойственна эндотелиальная пролиферация и неоваскуляризация. Глиобластома экспрессирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

VEGF – один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF. VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов – как капилляров, так и вен или артерий.

Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза.

Гипоксия – основной элемент включения ангиогенеза, ведущий к гиперэкспрессии ангиогенных факторов, преимущественно VEGF. Повышение активности VEGF часто наблюдается при глиомах высокой степени злокачественности. Следует отметить, что плотность новообразований сосудистой сети тесно связана со степенью злокачественности опухоли и прогнозам заболевания. Сосудистая сеть при глиомах структурно и функционально дефектна, и это приводит к возникновению вазогенного отека, увеличивающего интерстициальное давление и снижающего доставку кислорода и лекарственных средств.

Известно, что глиомы относятся к числу наиболее широко васкуляризованных опухолей человека, что делает их прекрасной мишенью для ангиогенной терапии. Использование антиангиогенных препаратов облегчает доставку лекарственных средств и кислорода к опухоли, усиливая эффективность противоопухолевых препаратов.

Воздействие VEGF на рецепторы – ключевой сигнальный путь ангиогенеза при глиомах. VEGF – главный фактор, влияющий на проницаемость сосудов и выживаемость эндотелиальных клеток. Теоретическое обоснование использования антиангиогенной терапии при злокачественных глиомах состоит в следующем. Во-первых, ингибирование экспрессии VEGF с использованием антител к нему приводило в эксперименте к существующему снижению роста глиальных клеток. Во-вторых, антиангиогенная терапия может восстанавливать нормальный кровоток, уменьшать гипоксию и таким образом делать клетки более чувствительными к химио- и лучевой терапии. И, наконец, недавно были получены данные о том, что стволовые опухолевые клетки глиобластомы стимулируют ангиогенез, нуждаясь в нем для собственного развития. Таким образом, опухолевые стволовые клетки глиобластомы также становятся мишенью при использовании антиангиогенных препаратов.

Бевацизумаб (Авастин) – гуманизированное IgG1 моноклональное антитело, является препаратом, ингибирующим VEGF. Так как бевацизумаб блокирует циркулирующий в плазме VEGF, а не рецептор к VEGF, препарату нет необходимости проникать через гематоэнцефалический барьер для достижения антиангиогенного эффекта. В доклинических моделях были получены данные об эффективности Авастина при глиальных опухолях.

Особое внимание следует уделить результатам исследования BRAIN, в котором эффективность Авастина в комбинации с иринотеканом изучалась у больных с рецидивом глиобластомы или прогрессированием на фоне предшествующей химиолучевой терапии (рисунок).

Согласно протоколу исследования, больные в обеих группах получали Авастин в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. Иринотекан назначали в 1-й, 8, 22, 29-й дни 6-недельного цикла в дозе 125 или 340 мг/м² соответственно в зависимости от применения противосудорожных препаратов. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Непосредственные результаты исследования представлены в таблице.

Исследование продемонстрировало высокую эффективность Авастина как в монотерапии, так и в комбинации с иринотеканом. По данным исследования, практически половина больных достигла PFS-6 (50,3% при комбинированной терапии, 42,6% при монотерапии Авастином), медиана общей выживаемости составляла 8,7 месяцев в группе комбинированного лечения и 9,2 месяца на фоне монотерапии Авастином.

В ходе исследования пациентов, ответивших на терапию Авастином, наблюдалась стабилизация или улучшение нейрокогнитивной функции. Исходно более половины больных (50,6% в группе Авастина, 52,4% в группе комбинированной терапии) систематически принимали кортикостероиды. У пациентов, с зарегистрированным полным или частичным ответом на терапию Авастином, наблюдалось долговременное снижение дозы стероидов (по меньшей мере в 2 раза, минимум на половину срока лечения): у 57% – в группе Авастина и у 64% – в группе комбинированной терапии. У больных, достигших PFS-6, также наблюдалось долговременное снижение дозы стероидов: у 58% – в группе Авастина и у 86% – в группе комбинированной терапии.

В целом терапия Авастином характеризовалась приемлемым профилем безопасности; введение препарата было прекращено из-за побочных эффектов только у 5% больных.

Следует рассмотреть несколько клинических случаев, наблюдаемых в Главном военном клиническом госпитале (ГВКГ) им. Н.Н. Бурденко. У пациента с диагнозом «анапластическая астроцитома», которому в 2007 году была выполнена операция, после которой проводилась химиолучевая терапия с темозоломидом, через 10 месяцев возник рецидив опухоли. Больному была проведена повторная операция, вторая линия химиотерапии. Однако через 2 месяца после операции возник продолженный рост опухоли. Таким образом, было назначено комбинированное лечение Авастином и иринотеканом. Через 2,5 месяца после начала терапии при контроле магнитно-резонансной томографии (МРТ) был отмечен хороший объективный ответ, частичный регресс опухоли, пациент прожил 9 месяцев до прогрессирования заболевания. Причем следует обратить внимание, что у пациента было зафиксировано отсутствие метилирования.

Следующий случай. Пациенту, поступившему в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко 20 мая 2007 года с выявленной глиобластомой, после первой линии химиотерапии назначили комбинированное лечение – химиолучевую терапию с темозоломидом. На что был получен объективный ответ: практически полный регресс опухоли, зафиксированы небольшие зоны накопления с выраженным положительным клиническим улучшением у пациента. Были проведены 6 курсов химиотерапии: комбинация Авастина с иринотеканом. Пациент пошел на выздоровление, соответственно, данное лечение было остановлено, потому что мы посчитали, что этого будет достаточно. Однако через 2 месяца после прекращения лечения возник рецидив, от которого пациент, к сожалению, вскоре погиб. Больной прожил более 6 месяцев до прогрессирования.

На основании нашего опыта можно сказать, что в настоящее время имеется возможность достижения длительной выживаемости до прогрессирования даже у больных, резистентных к стандартной химиотерапии. Мы продемонстрировали возможность эффективного использования Авастина. По нашим данным, Авастин эффективен как при глиомах (глиобластомах), так и анапластических астроцитомах.

Таким образом, Авастин эффективен в лечении больных с рецидивом глиобластомы как в монотерапии, так и в комбинации с иринотеканом. 

В настоящее время в России Авастин зарегистрирован в качестве препарата для лечения рецидива глиобластомы. Рекомендуется препарат назначать в дозе 10 мг/кг 1 раз в две недели либо в дозе 15 мг/кг 1 раз в три недели как в монотерапии, так и в комбинации с иринотеканом.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глиобластома, глиомы, мозг, нервная система, злокачественность, гипоксия, Авастин

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?