количество статей
2727
Теория

Глитазоны: что назначать пациентам с инсулинорезистентностью?

Мкртумян А.М. (д.м.н., проф.)
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Представлено обоснование необходимости коррекции инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа. Дана характеристика тиазолидиндионов (глитазоны) как сенситайзеров – препаратов, эффективно повышающих чувствительность периферических тканей и печени к инсулину при сохраненной инсулин-секреторной функции поджелудочной железы. 

Обсуждаются результаты исследований влияния препаратов группы тиазолидиндионов на риск развития макрососудистых осложнений и смерти от кардиоваскулярных событий. Приводятся данные РКИ, подтверждающие, что применение пиоглитазона (Амальвия) в отличие от росиглитазона не вызывает развития новых макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2. При этом доказано положительное влияние пиоглитазона на снижение инсулинорезистентности и липидный обмен.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулин, глитазоны, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, эндокринология
Представлено обоснование необходимости коррекции инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа. Дана характеристика тиазолидиндионов (глитазоны) как сенситайзеров – препаратов, эффективно повышающих чувствительность периферических тканей и печени к инсулину при сохраненной инсулин-секреторной функции поджелудочной железы. 

Обсуждаются результаты исследований влияния препаратов группы тиазолидиндионов на риск развития макрососудистых осложнений и смерти от кардиоваскулярных событий. Приводятся данные РКИ, подтверждающие, что применение пиоглитазона (Амальвия) в отличие от росиглитазона не вызывает развития новых макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2. При этом доказано положительное влияние пиоглитазона на снижение инсулинорезистентности и липидный обмен.
Таблица 1. Заболевания и состояния, при которых наблюдается инсулинорезистентность
Таблица 1. Заболевания и состояния, при которых наблюдается инсулинорезистентность
Рис. 1. Механизм действия тиазолидиндионов
Рис. 1. Механизм действия тиазолидиндионов

Сахарный диабет, в частности 2 типа, твердо ассоциируется с более чем двухкратным ростом частоты случаев инфаркта миокарда, инсульта и кардиоваскулярной смертности [1]. Согласно исследованиям [2], 65% больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2) умирают именно от сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта, а риск этих заболеваний среди пациентов в 3 раза превышает популяционные показатели. Высокий кардиоваскулярный риск у больных СД 2 обусловлен многими факторами: дислипидемией, прокоагулянтной активностью, усилением экспрессии провоспалительных цитокинов, гемодинамическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией [3, 4], хронической гипергликемией, оксидативным стрессом и др.

Cахарный диабет 2 типа характеризуется прогрессирующим нарушением функции β-клеток поджелудочной железы на фоне развития инсулинорезистентности [5, 6]. При манифестации СД 2 секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [7]. Инсулинорезистентность (ИР) сопутствует стрессам, инфекциям, уменьшению физической активности, пожилому возрасту, приему алкоголя. Степень ИР зависит от ряда факторов, включая генетические особенности организма, условия внутриутробного развития и средовые воздействия [8, 9]. 

К факторам внешней среды, способствующим возникновению ИР, относят высококалорийное питание атерогенного характера, избыточную массу тела, стрессы, вредные привычки. Недостаточная физическая активность способствует развитию ожирения и снижает чувствительность скелетных мышц к инсулину. В последние годы получены новые данные о механизмах ИР и ее роли в развитии многочисленных гормонально-метаболических нарушений, характерных для данного синдрома. ИР может быть как генетически детерминированной, так и приобретенной. В настоящее время известно более 40 различных состояний и заболеваний, при которых развивается ИР (табл. 1).

Изучение генетических факторов показало, что ИР – это полигенная патология, в развитии которой могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), гликогенсинтетазы, гексокиназы типа II, b3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (внутриклеточные транспортеры глюкозы), белков, связывающих жирные кислоты (FABP-II), и др. [10]. Следствием инсулинорезистентности является стимуляция секреции инсулина, которая со временем приводит к истощению β-клеточной функции. Уменьшение чувствительности клеток печени к действию инсулина в свою очередь ведет к снижению синтеза гликогена, усилению гликогенолиза и глюконеогенеза, проявляющегося гипергликемией натощак. Однако инсулинорезистентность при СД 2 носит генерализованный характер и охватывает кроме печени такие массивные ткани, как мышечная и жировая. Таким образом, снижение экспрессии глюкозных транспортеров в мышечной и жировой тканях приводит к ограниченному поглощению ими глюкозы, а ИР печени – к повышенной гепатической продукции глюкозы. Развивается хроническая гипергликемия, в основе которой лежит в первую очередь ИР.

В условиях ИР и гиперинсулинемии (ГИ) формируется атерогенная дислипидемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [11]. Известно, что гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП является независимым и существенным фактором риска инфаркта миокарда и/или инсульта у больных СД 2.

Проблема лечения сахарного диабета 2 типа по-прежнему остается в центре внимания практических врачей. Основная цель терапии больных СД 2 – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Лечение СД 2 включает изменение образа жизни: снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, ограничение жиров животного происхождения и холестерина (менее 300 мг/сут), употребление полиненасыщенных жирных кислот (в частности, морской рыбы), активную физическую нагрузку (4–5 занятий в неделю по 30 минут в день при отсутствии клинических признаков ишемической болезни сердца). Снижение массы тела позволяет уменьшить ИР, а также получить положительный эффект в отношении артериальной гипертензии и показателей липидного спектра крови.

Основным направлением фармакотерапии СД 2 типа является коррекция ИР – важного звена патогенеза заболевания. Это признается всеми национальными и международными организациями, занимающимися проблемами диабетологии. Во всех разработанных этими организациями алгоритмах лечения СД 2 в качестве препарата выбора для стартовой терапии рекомендован метформин. Однако эта мера лишь частично решает проблему, поскольку влияние метформина на чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину незначительно. Данный пробел могут восполнить тиазолидиндионы (глитазоны).

Тиазолидиндионы (ТЗД) являются агонистами рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). Активация рецепторов PPAR-гамма повышает чувствительность к инсулину через увеличение экспрессии многочисленных генов, кодирующих протеины или белки, которые модулируют метаболизм глюкозы и жиров (рис. 1). В результате улучшается чувствительность печени, мышечной и жировой ткани к инсулину. Тиазолидиндионы пересекают плазменную мембрану и проходят через цитоплазму к ядру, где они соединяются с комплексами PPAR/RXR. Этот активированный комплекс соединяется с рибосомными структурами и повышает функцию и эффективность процессов транскрипции, которые инициировал инсулин. Это повышение увеличивает эффекты инсулина на ядро. В результате включается сигнал для формирования белков, участвующих в энзиматических процессах, росте клеток, регуляции активности инсулиновых рецепторов. Благодаря уникальному механизму действия глитазоны снижают резистентность к инсулину преимущественно в мышечной и жировой ткани, превосходя в этом метформин. Являясь классическим сенситайзером (препаратом, повышающим чувствительность), глитазоны эффективно влияют на постпрандиальную и натощаковую гликемию при наличии у пациента собственной достаточной секреции инсулина.

Опубликованная в 2007 г. в New England Journal of Medicine работа Стивена Ниссена (Steven E. Nissen) и Кэти Вольски (Kathy Wolski) «Влияние росиглитазона на риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин» [12] вызвала широчайший резонанс среди мировой медицинской общественности. Авторы представили метаанализ данных 42 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых участвовали пациенты, получавшие росиглитазон (Авандия) (n = 15 565) и пациенты контрольных групп на плацебо или других сахароснижающих препаратах (n = 12 282). В метаанализ были включены и такие известные исследования, как ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) и DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication).

 Проанализировав результаты 42 РКИ, авторы обнаружили повышенные риски развития инфаркта миокарда (коэффициент вероятности 1,43; 95-процентный доверительный интервал 1,03–1,98; p = 0,03) и смерти от кардиоваскулярных событий (коэффициент вероятности 1,64; 95-процентный доверительный интервал 0,98–2,744; p = 0,06) среди больных СД 2 типа, получавших росиглитазон. На основании этих данных был сделан вывод, что применение росиглитазона (Авандия) достоверно связано с повышенным риском инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечной недостаточности по сравнению с плацебо или активной контрольной группой, получавшей другие сахароснижающие препараты. Причиной развития сердечной недостаточности исследователи склонны считать задержку жидкости в организме, которая приводит к повышению нагрузки на левое предсердие и увеличению легочного венозного давления.

Публикация C. Ниссена и К. Вольски [12] побудила ряд исследователей обратиться ко второму препарату из группы тиазолидиндионов – пиоглитазону (Амальвия) и сравнить его с росиглитазоном по параметру сердечно-сосудистого риска. Чарльз Герритс (Charles M. Gerrits) и соавт. [14] провели ретроспективное когортное исследование пациентов, которым терапия сахарного диабета проводилась пиоглитазоном или росиглитазоном. Относительный риск госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ) после инициации лечения этими препаратами был оценен с помощью мультивариантного анализа методом Кокса, в котором учитывались конечные точки: госпитализация или коронарная реваскуляризация. В общей сложности 29 911 пациентов соответствовали критериям включения в эту ретроспективную когорту. Из них 14 807 получали пиоглитазон, 15 104 – росиглитазон. В среднем пациенты обеих групп принимали препараты в течение 11 месяцев. В обеих группах превалировали мужчины (две третьих от общего числа пациентов), средний возраст больных составил 56 лет. В целом пациенты были сопоставимы по демографическим параметрам, анамнезу и схемам фармакотерапии. 

Однако между группами наблюдались небольшие различия: статины и фибраты чаще получали пациенты в группе пиоглитазона, более высокая распространенность гиперлипидемии и более частое применение метформина фиксировалось в группе росиглитазона. Коэффициент вероятности госпитализации по поводу ОИМ составил 0,78 (95-процентный доверительный интервал 0,63–0,96); относительный риск по ОИМ или коронарной реваскуляризации – 0,85 (95-процентный доверительный интервал 0,75–0,98). Среди пациентов, принимавших пиоглитазон в течение исследуемого периода, по поводу острого инфаркта миокарда были госпитализированы 161 пациент (1,1%), в то время как среди принимавших росиглитазон – 214 пациентов (1,4%). Это ретроспективное когортное исследование показало, что применение пиоглитазона привело к относительному снижению риска госпитализации больных СД 2 типа по поводу ОИМ на 22% по сравнению с росиглитазоном [14].

Несмотря на то что пиоглитазон и росиглитазон имеют сходное влияние на углеводный обмен, отчетливо проявляются различия в метаболизме липидов. Анализ, проведенный Ч. Герритсом и соавт., показал: пиоглитазон способствовал снижению уровня триглицеридов, в то время как в группе росиглитазона наблюдался рост этого показателя. Кроме того, пиоглитазон способствовал повышению холестерина липопротеинов высокой плотности в большей степени, чем росиглитазон. Исследователи также выявили благоприятные изменения в концентрации и размерах атерогенных частиц холестерина липопротеинов низкой плотности при применении пиоглитазона.

Положительное влияние пиоглитазона на липидный обмен было обнаружено в ходе трехлетнего исследования PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) [15], в котором участвовали 5238 больных сахарным диабетом 2 типа с макрососудистыми осложнениями в анамнезе, получавшие на момент начала исследования диетотерапию и сахароснижающую терапию различными препаратами. Пациенты были рандомизированы на две группы: одна группа дополнительно к существующей терапии получала пиоглитазон в дозе 45 мг, а другая – плацебо.
В результате в группе пиоглитазона уровень ЛПВП повысился на 9%, а уровень триглицеридов снизился на 13%. Что особенно интересно, частота смертельных исходов или развитие новых макрососудистых осложнений у пациентов на пиоглитазоне снизилась на 10% при небольшом повышении частоты развития сердечной недостаточности по сравнению с контрольной группой (10,8% и 7,5% соответственно).

Обобщая, необходимо еще раз отметить, что небывалый резонанс, вызванный сообщениями о нежелательных явлениях со стороны тиазолидиндионов, был связан с росиглитазоном. О развитии каких-либо новых нежелательных явлений при терапии пиоглитазоном не сообщается. При назначении глитазонов следует тщательно обследовать больного и в первую очередь исключить наличие хронической сердечной недостаточности, а у женщин в менопаузе – остеопороз. Учитывая при назначении пиоглитазона все противопоказания, можно успешно предотвратить развитие серьезных осложнений.


NB

В клинической практике применяется препарат пиоглитазона Амальвия, который следует принимать внутрь 1 раз в сутки в дозе 15–30 мг независимо от приема пищи. При необходимости доза может быть ступенчато увеличена до 45 мг/сут. Препарат можно назначать в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином. Будучи препаратом группы тиазолидиндионов (ТЗД), Амальвия селективно стимулирует ядерные гамма-рецепторы, активируемые рецепторами PPAR-гамма. Препарат модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и в печени. 

Как известно, ТЗД не стимулируют инкрецию инсулина, однако проявляют активность только при сохраненной инсулин-секреторной функции поджелудочной железы. Амальвия эффективно понижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, тем самым увеличивает расход инсулинзависимой глюкозы, уменьшает выход глюкозы из печени. У больных с нарушением липидного обмена Амальвия уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает ЛПВП без изменения ЛПНП и общего холестерина. Максимальная концентрация препарата в крови достигается спустя 2 часа после приема. Амальвия метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится 15–30% препарата в виде метаболитов и их конъюгатов.

Противопоказания: гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, тяжелая сердечная недостаточность, беременность, лактация. Применять с осторожностью при отечном синдроме, анемии, печеночной недостаточности (повышение активности ферментов печени в 1–2,5 раза выше верхней границы нормы), сердечной недостаточности.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулин, глитазоны, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, эндокринология

1. Haffner S.M., Lehto S., Rönnemaa T., Pyörälä K., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med. Vol. 339. 1998. № 4. P. 229–234.
2. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. Vol. 16. 1993. № 2. P. 434–444.
3. Hsueh W.A., Bruemmer D. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma: implications for cardiovascular disease // Hypertension. Vol. 43. 2004. № 2. P. 297–305.
4. Nesto R. C-reactive protein, its role in inflammation, type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones // Diabet. Med. Vol. 21. 2004. № 8. P. 810–817.
5. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. Vol. 131. 1999. № 4. P. 281–303.
6. Gregorio F., Ambrosi F., Manfrini S., Velussi M., Carle F., Testa R., Merante D., Filipponi P. Poorly controlled elderly type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin // Diabet. Med. Vol. 16. 1999. № 12. P. 1016–1024.
7. Matthaei S., Hamann A., Klein H.H., Benecke H., Kreymann G., Flier J.S., Greten H. Association of metformin's effect to increase insulin-stimulated glucose transport with potentiation of insulin-induced translocation of glucose transporters from intracellular pool to plasma membrane in rat adipocytes // Diabetes. Vol. 40. 1991. № 7. P. 850–857.
8. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. Vol. 346. 2002. № 6. P. 393–403.
9. Miller J., Rosenbloom A., Silverstein J. Childhood obesity // J. Clin. Endocrinol. Metabol. Vol. 89. 2004. № 9. P. 4211–4218.
10. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. Vol. 86. 2001. № 2. P. 713–718.
11. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F., Bardini G., Mencucci A., Pierazzuoli E., Ciani S., Messeri G., Rotella C.M. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic subjects // Diabetes Care. Vol. 24. 2001. № 3. P. 489–494.
12. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. Vol. 356. 2007. № 24. P. 2457–2471.
13. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., Gomis R., Hanefeld M., Jones N.P., Komajda M., McMurray J.J.V.; the RECORD Study Group. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis // N. Engl. J. Med. Vol. 357. 2007. № 1. P. 28–38.
14. Gerrits C.M., Bhattacharya M., Manthena S., Baran R., Perez A., Kupfer S. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. Vol. 16. 2007. № 10. P. 1065–1071.
15. http://www.proactive-results.com.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео