количество статей
2668

Глюкованс – препарат выбора в комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа

Никонова Т.В. (к.м.н.)
ФГУ ЭНЦ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №6 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Современные подходы к фармакотерапии СД 2 типа позволяют сосредоточить внимание на двух ключевых аспектах гипергликемии – инсулинсекреторной дисфункции и резистентности к инсулину. Сочетание препаратов для борьбы с обоими дефектами с помощью различных механизмов действия улучшает долгосрочный гликемический контроль и дает ряд дополнительных преимуществ. 

Эффективно применение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Использование комбинации Глюкофажа (метформина) с глибенкламидом в среднем приводит к снижению уровня HbA1c на 1,2%. При этом важной целью считается упрощение схемы сахароснижающей терапии. Глюкованс – современный комбинированный препарат, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД 2 типа.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология
Современные подходы к фармакотерапии СД 2 типа позволяют сосредоточить внимание на двух ключевых аспектах гипергликемии – инсулинсекреторной дисфункции и резистентности к инсулину. Сочетание препаратов для борьбы с обоими дефектами с помощью различных механизмов действия улучшает долгосрочный гликемический контроль и дает ряд дополнительных преимуществ. 

Эффективно применение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Использование комбинации Глюкофажа (метформина) с глибенкламидом в среднем приводит к снижению уровня HbA1c на 1,2%. При этом важной целью считается упрощение схемы сахароснижающей терапии. Глюкованс – современный комбинированный препарат, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД 2 типа.

Сахарный диабет (СД) является важнейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран. Несмотря на отличия в целевых показателях гликемического контроля, и Американская диабетическая ассоциация (ADA), и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) рекомендуют начинать активное лечение пациентов с выраженной гипергликемией уже в дебюте заболевания. В целом современная стратегия лечения СД 2 типа заключается в значительном укорочении периода времени, требуемого для перехода от одной стадии лечения к другой. 

Традиционный пошаговый подход к лечению, заключающийся в титрации дозы пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и добавлении к терапии новых групп сахароснижающих препаратов, в настоящее время считают «ориентированным на неудачу», так как переход к следующему этапу лечения происходил медленно, только при очевидной невозможности достижения компенсации гликемии. Основная проблема «пошагового» подхода состояла в том, что при переходе на очередной этап лечения неизбежно происходила потеря времени, а даже непродолжительные периоды гипергликемии повышают риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Как показало исследование UKPDS (United Kindom Prospective Diabetes Study), эффект от монотерапии ПССП спустя три года от начала терапии сохранялся только у 50% больных, а через 9 лет – лишь у 25% пациентов [1].

Ухудшение гликемического контроля, как правило, коррелирует с прогрессивной потерей функции бета-клеток. Кроме того, при длительной декомпенсации на монотерапии в максимальных дозах добавление ПССП другого класса оказывается практически неэффективным. Раннее использование комбинации субмаксимальных доз различных ПССП может значительно улучшить гликемический контроль без увеличения частоты побочных эффектов. Кроме того, комбинированная терапия, в отличие от монотерапии, позволяет воздействовать сразу на несколько звеньев патогенеза СД 2 типа. Использование комбинаций с фиксированными дозами повышает комплаентность пациента, позволяет быстрее адаптироваться к выбранной схеме лечения, ускоряя достижение целевого уровня гликемического контроля.

На начальных стадиях заболевания инсулинорезистентность (ИР) вызывает компенсаторное повышение секреции инсулина. Однако по мере прогрессирования ИР адаптация к ней бета-клеток нарушается, то есть бета-клетки функционально не способны вырабатывать достаточное для преодоления ИР количество инсулина. При манифестации СД 2 типа секреция инсулина снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [2]. При увеличении чувствительности к инсулину снижается нагрузка на инкреторный аппарат поджелудочной железы, нивелируется отрицательное влияние гиперинсулинемии на состояние сердечно-сосудистой системы, а также на повышение аппетита, что приводит к увеличению массы тела.

Согласно алгоритму ADA/EASD, рекомендованному для лечения СД 2 типа, при постановке диагноза, наряду с рекомендациями по изменению образа жизни, должен быть назначен метформин (при отсутствии специфических противопоказаний). Таким образом, метформин является препаратом первого выбора при монотерапии СД 2 типа [3]. Кроме того, согласно результатам UKPDS, препарат имеет безусловные кардиоваскулярные преимущества, особенно у пациентов с избыточным весом (в исследовании применялся оригинальный метформин Глюкофаж) [1]. Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами:

  • улучшением периферической утилизации глюкозы тканями путем повышения активности транспортеров глюкозы;
  • снижением глюконеогенеза и продукции глюкозы печенью;
  • задержкой интестинальной абсорбции глюкозы.

Проведенные в последнее десятилетие многочисленные испытания метформина позволили не только оценить терапевтическую значимость и подтвердить положительное влияние на предотвращение развития сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета, но и расширили круг показаний к назначению препарата. Так, обсервационное исследование, проведенное J.M. Evans (2005), позволило предположить, что метформин оказывает протективное действие в отношении некоторых видов рака [4]. Как показано в последние годы, метформин повышает уровень ГПП-1, предположительно, путем повышения синтеза ГПП-1, не оказывая действия на ДПП-4. Уникальным свойством метформина является возможность комбинировать его с любым известным сахароснижающим средством, при этом обеспечивается дополнительное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

Современные подходы к фармакотерапии СД 2 типа позволяют сосредоточить внимание на двух ключевых аспектах гипергликемии – инсулинсекреторной дисфункции и резистентности к инсулину. Без нарушенной секреции инсулина не может развиться гипергликемия. По мере прогрессирования заболевания снижение секреторной функции происходит постепенно – от нарушенной функции до полной гибели бета-клеток. Таким образом, нарушение секреции инсулина – главный эндокринный дефект при СД 2 типа.

Сочетание препаратов, имеющих различный механизм действия, для борьбы с обоими дефектами улучшает долгосрочный гликемический контроль и дает ряд дополнительных преимуществ. Эффективно применение метформина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Использование комбинации Глюкофажа (метформина) с глибенкламидом в среднем приводит к снижению уровня HbA1c на 1,2%. При этом важной целью считается упрощение схемы сахароснижающей терапии. Глюкованс – современный комбинированный препарат, обеспечивающий патогенетический подход к лечению СД 2 типа. Глюкованс представляет собой сбалансированную комбинацию метформина 500 мг и глибенкламида в дозе 2,5 мг или 5 мг в одной таблетке. Это единственный комбинированный препарат, в котором глибенкламид представлен в виде микронизированной формы. Технология производства Глюкованса уникальна: глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в растворимом матриксе метформина [5].

Микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно лучшей биодоступностью, при их использовании пик концентрации активного препарата в плазме крови наступает раньше, чем у немикронизированных форм. При приеме Глюкованса эти особенности позволяют добиться более эффективного контроля концентрации глюкозы в плазме крови после еды и снижения HbA1c по сравнению с монотерапией его компонентами. Микронизированная форма глибенкламида в составе Глюкованса обеспечивает безопасность препарата при высокой эффективности [6]. Препарат оказывает меньшее воздействие на бета-клетки, не повышает концентрацию инсулина в плазме крови натощак
и снижает риск гипогликемий.

Быстрое всасывание глибенкламида согласуется во времени с изменениями постпрандиальной гликемии, поэтому Глюкованс следует принимать во время еды. Глюкованс сравнивали с современными средствами монотерапии в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым контролем и параллельным участием групп больных. В четырех двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых многоцентровых исследованиях сравнивали Глюкованс с монотерапией метформином и глибенкламидом [7, 8, 9, 10]. В исследования включали пациентов, страдающих СД 2 типа и не достигающих целевых показателей контроля гликемии, несмотря на диету, физические упражнения, на терапию метформином или, по крайней мере, половиной максимальной дозы сульфонилмочевины (в этом исследовании 65% больных ранее получали глибенкламид). В совокупности в этих исследованиях участвовали 2342 больных. Во всех четырех исследованиях наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших Глюкованс. Глюкованс обеспечивал более значительное снижение концентрации HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак. При этом данное преимущество достигалось при меньших средних суточных дозах метформина и глибенкламида, чем при применении этих препаратов по отдельности.

В 52-недельном дополнительном исследовании с участием больных, ранее получавших препараты производных сульфонилмочевины, средняя концентрация HbA1c уменьшилась с 9,4% до 7,4% [11]. Кроме того, в этом исследовании получены данные, позволяющие назначать Глюкованс 500/5 мг больным, нуждающимся в высоких дозах препарата, для достижения оптимальных показателей гликемии. В этом исследовании дозу Глюкованса сначала повышали до 4 таблеток в день (суточная доза метформина/глибенкламида – 2000/10 мг или 2000/20 мг). Через 26 недель лечения больным с концентрацией HbA1c более 7% дозу Глюкованса увеличивали до 2000/20 мг (по 500/5 мг 4 раза в день) либо до 2500/20 мг (500/5 мг 3 раза в день плюс 500/2,5 мг 2 раза в день).

Из 188 человек, исходно получавших таблетки 500/2,5 мг, 85 больным потребовался переход на прием таблеток 500/5 мг в сутки. В фазе лечения с двойным слепым контролем концентрация HbA1c у этих больных снизилась с 8,4% до 8,2%, а при применении таблеток Глюкованса 500/2,5 мг (до 4 раз в день) средняя концентрация HbA1c уменьшилась еще на 0,3%. Дальнейшее повышение дозы Глюкованса с использованием дозы 500/5 мг сопровождалось дополнительным снижением концентрации HbA1c на 0,5%. Таким образом, при неэффективности дозировки препарата 500/2,5 мг прием Глюкованса в дозе 500/5 мг может помочь достичь оптимальных показателей контроля гликемии.

В нескольких ретроспективных исследованиях оценивали эффекты перевода больных с комбинированного применения метформина и глибенкламида на Глюкованс. В одном из них проанализированы данные лечения 72 больных, получавших комбинацию метформина и глибенкламида по крайней мере 6 месяцев до даты анализа, а затем получавших Глюкованс в суточных дозах до 2000/20 мг в среднем в течение 196 дней [12]. В результате приема Глюкованса концентрация HbA1c снизилась среди всех больных в среднем на 0,6%, а среди больных, исходно имевших HbA1c > 8%, – на 1,3%. После перевода больных на Глюкованс средняя суточная доза меформина у них достоверно увеличилась (р = 0,02), а доза глибенкламида уменьшилась (р = 0,007).

Более высокая эффективность Глюкованса по сравнению с комбинацией метформина и глибенкламида может быть обусловлена лучшей комплаентностью и более быстрым всасыванием глибенкламида в уникальной структуре Глюкованса. Больные СД 2 типа часто принимают одновременно несколько лекарств. Комбинация препаратов в одной таблетке упрощает схему пероральной сахароснижающей терапии и обеспечивает хорошее соблюдение больными назначенного лечения. Основным показанием к назначению Глюкованса остается СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей терапии метформином и/или глибенкламидом. Противопоказания к назначению Глюкованса складываются из известных противопоказаний к назначению метформина и глибенкламида.

Глюкованс следует принимать во время еды. При неэффективности монотерапии оптимальной дозой метформина (как правило, 2000 мг/сут) больных переводят на Глюкованс (по 1 таблетке 500/2,5 мг в сутки), затем дозу препарата повышают. При переводе с комбинированного приема метформина и препарата сульфонилмочевины на Глюкованс начальная суточная доза Глюкованса составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг с последующей титрацией. При этом начальная доза глибенкламида в Глюковансе не должна превышать ранее применявшейся дозы сульфонилмочевины. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг. При переходе с Глюкованса 500/2,5 мг на Глюкованс 500/5 мг последний применяют с дозы, не превышавшей ранее применявшейся дозы глибенкламида, а затем дозу постепенно увеличивают по мере необходимости. Максимальная доза составляет 4 таблетки Глюкованса по 500/5 мг в сутки (то есть 2000/20 мг).

Таким образом, Глюкованс – современный уникальный препарат, влияющий на два основных патофизиологических звена патогенеза СД 2 типа. Это единственный комбинированный препарат, имеющий в своем составе микронизированную форму глибенкламида. Выбор дозировок дает возможность титрации доз. Глюкованс высокоэффективен в малых дозах, а удобный прием препарата обеспечивает хорошую комплаентность пациентов. Таким образом, для достижения основных целей лечения заболевания необходимо переходить к более агрессивной тактике лечения: раннему началу комбинированной терапии ПССП, а у некоторых пациентов – практически с момента постановки диагноза. Использование препаратов с фиксированными дозами повышает комплаентность пациентов, потенциально ускоряя достижение целевого уровня гликемического контроля.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающая терапия, эндокринология

1. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321. № 7258. P. 405–412.
2. Beck-Nielsen H., Groop L.C. Metabolic and genetic characterization of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94. № 5. P. 1714–1721.
3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 8. P. 1963–1972.
4. Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. 2005. Vol. 330. № 7503. P. 1304–1305.
5. Donahue S.R., Turner K.C., Patel S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide/metformin tablets (Glucovance) versus equivalent doses of glyburide and metformin in patients with type 2 diabetes // Clin. Pharmacokinet. 2002. Vol. 41. № 15. P. 1301–1309.
6. Howlett H., Porte F., Allavoine T., Kuhn T., Nicholson G. The development of an oral antidiabetic combination tablet: design, evaluation and clinical benefits for patients with type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2003. Vol. 19. № 3. P. 218–225.
7. Blonde L., Rosenstock J., Mooradian A.D., Piper B.A., Henry D. Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy // Diabetes Obes. Metab. 2002. Vol. 4. № 6. P. 368–375.
8. Garber A.J., Donovan D.S. Jr., Dandona P., Bruce S., Park J.S. Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. № 8. P. 3598–3604.
9. Garber A.J., Larsen J., Schneider S.H., Piper B.A., Henry D.; Glyburide/Metformin Initial Therapy Study Group. Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2002. Vol. 4. № 3. P. 201–208.
10. Marre M., Howlett H., Lehert P., Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. № 8. P. 673–680.
11. Blonde L., Rosenstock l., Piper B.A., Henry D. Durable antidiabetic effect of glyburide/metformin tabletes as second-line therapy for tipe 2 diabetes // Diabetes. Vol. 50. Suppl. 2. P. A106.
12. Duckworth W., Marcelli M., Padden M., Kellick K., Duhancik T., Wilhardt M., Colgan K., Romie A. Improvements in glycemic control in type 2 diabetes patients switched from sulfonylurea coadministered with metformin to glyburide-metformin tablets // J. Manag. Care Pharm. 2003. Vol. 9. № 3. P. 256–262.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео