количество статей
2668
Медицинский форум

II Национальный конгресс «Кардионеврология»: Нерешенные вопросы профилактики и лечения инсульта

Сателлитный симпозиум компании Nycomed: a Takeda Company
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Ишемический инсульт остается проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости. В рамках симпозиума, прошедшего при поддержке компании Nycomed: a Takeda Company, обсуждались наиболее актуальные проблемы профилактики и лечения ишемического инсульта, а также его последствий (неврологических, когнитивных и двигательных нарушений). 

Большое внимание было уделено патогенетической терапии инсульта, подробно было рассмотрено применение в остром периоде инсульта препаратов с нейропротективными свойствами – в первую очередь таких, как холиномиметик цитиколин (препарат Цераксон) и нейрометаболический препарат Актовегин.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум кардионеврологов, кардионеврология, инсульт, ишемический инсульт, кардиология, неврология
Ишемический инсульт остается проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости. В рамках симпозиума, прошедшего при поддержке компании Nycomed: a Takeda Company, обсуждались наиболее актуальные проблемы профилактики и лечения ишемического инсульта, а также его последствий (неврологических, когнитивных и двигательных нарушений). 

Большое внимание было уделено патогенетической терапии инсульта, подробно было рассмотрено применение в остром периоде инсульта препаратов с нейропротективными свойствами – в первую очередь таких, как холиномиметик цитиколин (препарат Цераксон) и нейрометаболический препарат Актовегин.
Современные подходы к назначению нейропротективной терапии инсульта

Об основных биологических процессах, которые происходят при остром повреждении мозга, напомнил участникам симпозиума д.м.н., профессор А.И. ФЕДИН (РНИМУ им. Н.И. ПИРОГОВА, кафедра неврологии ФУВ). При развитии острой церебральной ишемии запускаются патобиохимические реакции (ишемический каскад), которые при неблагоприятном течении заболевания и/или недостаточной его коррекции заканчиваются необратимым повреждением нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза (рис. 1). При ишемически-гипоксическом каскаде депрессия синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) сопровождается одновременной активацией выброса высокореактивных свободных радикалов и промежуточных соединений кислорода со свободной валентностью. В результате избыточного внутриклеточного накопления свободных радикалов, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и избыточного накопления продуктов ПОЛ усугубляется перевозбуждение глутаматных рецепторов и усиливаются глутаматные эксайтотоксические эффекты. Повышенная чувствительность мозга к окислительному стрессу объясняется следующими факторами:
  • высоким уровнем потребления кислорода;
  • высоким содержанием в мозге полиненасыщенных жирных кислот – субстратов ПОЛ (в 3–4 раза выше, чем в сердце);
  • высокой концентрацией ионов металлов с переменной валентностью, необходимых для функционирования ферментов и работы дофаминовых рецепторов;
  • низким уровнем антиоксидантных ферментов.
  • Энергодефицит и окислительный стресс являются звеньями одной патологической цепи, так как первичный энергодефицит делает невозможным полноценную трансформацию метаболитов в циклах анаэробного и аэробного гликолиза.
Понимание патогенеза ишемии мозга необходимо для выбора адекватной и оптимальной стратегии лечения. Каждый этап каскада является своеобразной мишенью для терапевтического воздействия, и чем раньше прерывается каскад, тем большего эффекта можно ожидать от терапии. Таким образом, лечение ишемического инсульта направлено на восстановление нарушенного мозгового кровотока, то есть реперфузию, и поддержание метаболизма мозга на уровне, достаточном для защиты от структурных повреждений. При этом особую значимость приобретают три взаимодействующих фундаментальных биологических процесса: нейропротекция, нейропластичность и нейрорепарация (нейротрофичность). Нейропротекция представляет собой сумму всех механизмов, направленных против повреждающих факторов. Нейропластичность подразумевает функциональную организацию церебральных функций. Нейрорепарация является базисной основой нейрореабилитации и включает конкретные механизмы, происходящие в мозге при восстановлении утраченных функций. Все эти защитные механизмы могут быть запущены естественным путем или активированы фармакологически. На сегодняшний день известно большое число препаратов, фармакологическое действие которых направлено на устранение расстройств энергосинтеза. Механизмы лечебного действия препаратов отличаются точками приложения, поэтому эти средства могут использоваться при разных формах и стадиях тканевой гипоксии.

В связи с современными представлениями о возможности выживания клеток мозга в зоне пенумбры (участка ткани, окружающего очаг ишемического поражения) в течение 48–72 ч после нарушения мозгового кровообращения, особое значение приобретает нейропротекция. Условно выделяют два основных направления нейропротекторной терапии: первичное и вторичное. Первичная нейропротекция предусматривает прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада), применяется с первых минут ишемии и продолжается на протяжении первых 3 дней инсульта. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (окислительного стресса, дисбаланса цитокинов, локального воспаления, апоптоза, иммунотрофической дисфункции и т.д.) и уменьшение выраженности отдаленных последствий ишемии. Вторичная нейропротекция может быть начата через 3–6 часов после развития инсульта и должна продолжаться не менее 7 дней. Многоступенчатая картина ишемического каскада обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению, который при адекватном осуществлении позволяет сохранить и морфологическую целостность, и функциональную активность клеток мозга, что в конечном итоге обеспечивает уменьшение степени инвалидизации при тяжелых ишемических церебральных поражениях.

Профессор А.И. Федин более подробно остановился на препарате цитиколин (Цераксон), который широко используется в лечении ишемического инсульта. Являясь эндогенным мононуклеотидом, Цераксон участвует в синтезе структурных фосфолипидов клеточных мембран, восстанавливая их функции в условиях ишемии. Кроме этого, цитиколин задействован в реакциях синтеза ацетилхолина, обладает модулирующим эффектом на глутаматергическую и дофаминергическую системы (рис. 2, 3). Цитиколин – это единственный нейропротектор, который упоминается в рекомендациях Европейской организации по ишемическому инсульту: «Метаанализ результатов исследований выявил эффективность цитиколина, клинические исследования этого препарата продолжаются». Метаанализ 4 исследований в США, включавших 1652 пациентов, показал, что цитиколин превосходил плацебо в достижении практически полного восстановления повседневной активности (индекс Бартел ≥ 95) и степени функционального восстановления (показатель модифицированной шкалы Рэнкина не более 1 балла) (р = 0,01). При этом отмечено, что препарат продемонстрировал более высокую эффективность у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями (оценка по шкале тяжести инсульта Института здоровья США (National Institutes of Health Stroke Scale) NIHSS ≥ 8).

Был проведен ряд отечественных исследований эффективности нейропротективной терапии цитиколином у больных с ишемическим инсультом1. В открытом контролируемом проспективном исследовании принял участие 141 пациент (средний возраст 62,7 лет) с первичным ишемическим инсультом, развившимся не позднее чем за 12 часов до включения в исследование. В схему лечения пациентов основной группы (n = 89) входил цитиколин (Цераксон) внутривенно и внутрь. У пациентов были исследованы динамика неврологических симптомов с использованием Скандинавской шкалы инсульта и функциональный исход заболевания по индексу Бартел и модифицированной шкале Рэнкина. К моменту выписки из стационара (21–24-е сутки заболевания) достоверно более полное восстановление отмечено в основной группе (p < 0,05). Эффективность цитиколина была достоверно (p < 0,05) выше у пациентов в возрасте до 70 лет, а также при назначении препарата в первые часы заболевания. По мнению профессора А.И. Федина, перспективным при ишемии мозга является комплексное терапевтическое воздействие с применением препаратов, обладающих как энергокорригирующим, противогипоксическим, антиоксидантным, так и центральным холиномиметическим, то есть нейротрансмиттерным, действием. Примером подобной комплексной терапии является одновременное назначение цитиколина (Цераксона) и Актовегина. Оба препарата хорошо известны неврологам, поскольку давно и успешно применяются.

Важнейшими компонентами Актовегина являются инозитолфосфоолигосахариды (ИФО) – активные компоненты, которые облегчают поступление глюкозы в клетку. Актовегин наряду с антигипоксическим, антиоксидантным и комплексным метаболическим действием оказывает инсулиноподобное действие (увеличение переноса и потребления глюкозы), поскольку ИФО Актовегина активируют транспортные белки глюкозы. Микроэлементы, входящие в состав Актовегина, усиливают работу внутриклеточных ферментных систем, стимулируют синтетические процессы внутри клетки. Аминокислоты и нуклеозиды участвуют в синтезе белка, в том числе гликопептидов клеточной стенки. Электролиты поддерживают клеточный гомеостаз и активные транспортные механизмы: участвуют в регуляции градиента ионов на мембране и регулируют клеточный объем. В результате анаболических реакций усиливается митотическая активность и процессы миграции и дифференцировки клеток (кератиноцитов, фибробластов, макрофагов), повышается способность ткани к выживанию. Обеспечивая дополнительный приток энергетических субстратов, Актовегин способствует переводу анаэробного гликолиза в аэробный, увеличивающий количество АТФ в 18 раз. Дополнительный синтез этих молекул обеспечивает более полное действие Актовегина на всех этапах.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии Цераксоном и Актовегином у больных в остром периоде ишемического инсульта были подтверждены в отечественном исследовании2. К 10-м суткам с момента развития инсульта было выявлено достоверно более выраженное восстановление неврологических функций по шкале тяжести инсульта NIHSS (р < 0,05) в группе пациентов, получавших Актовегин и Цераксон. Подобные различия сохранялись и на 30-е сутки заболевания. В этой же группе было выявлено наибольшее число пациентов с полной функциональной независимостью (р = 0,01) по сравнению с контрольной группой. Средний балл по индексу Бартел на 30-е сутки был наиболее высоким в группе комбинированного лечения (94,6 ± 6,2; р = 0,007) в сравнении с контрольной группой. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию Актовегином и Цераксоном, выявлена также тенденция к более значимому уменьшению объема ишемического повреждения головного мозга в динамике на 5-е сутки. В заключение профессор А.И. Федин еще раз обратил внимание участников симпозиума на то, что нейропротекция в остром периоде инсульта является фундаментом последующих биологических процессов – нейропластичности и нейрорепарации. Однако патогенетическая интенсивная фармакотерапия при инсульте эффективна при раннем комплексном воздействии на различные этапы ишемического каскада и гипоксии мозга.


Нейропротекция в остром периоде ишемического инсульта

Ишемический инсульт, доля которого в структуре всех видов инсульта составляет 80%, является одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации во всем мире. К.м.н. Д.В. СЕРГЕЕВ (Научный центр неврологии РАМН) напомнил о том, что патогенетическое лечение ишемического инсульта включает два направления: реперфузию и нейропротекцию. Реканализация тромба осуществляется путем системной или внутриартериальной тромболитической терапии или хирургическим удалением тромба (эндоваскулярная экстракция или иссечение). Главная цель нейропротекции (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения) – препятствовать, прервать или замедлить последовательность повреждающих биохимических процессов, способных вызвать необратимое ишемическое повреждение ткани мозга. На сегодняшний день известны препараты, которые воздействуют практически на все звенья ишемического каскада: блокаторы Ca- и Na-каналов, «мусорщики» свободных радикалов, противовоспалительные антагонисты глутаматных рецепторов и др. Однако ни один препарат не подтвердил свою эффективность в клинических исследованиях 3-й фазы. Неудачи в клинических испытаниях связаны с ошибками в дизайне исследований (длительный интервал до введения, малый размер выборки, недостаточная доза препаратов), гетерогенным характером инсульта у пациентов, их пожилым возрастом и наличием сопутствующих заболеваний. По мнению Д.В. Сергеева, исправить ситуацию позволит использование более адекватных доклинических моделей, применение комбинированной терапии (тромболизис + нейропротекция), а также более глубокое изучение механизмов действия нейропротекторов.

Д.В. Сергеев проанализировал опыт применения наиболее изученного вещества с нейропротективными свойствами – цитиколина (препарат Цераксон). Цераксон применяется на протяжении уже более 30 лет, он изучался с участием более 11000 человек, в том числе пациентов старшего и пожилого возраста. Цитиколин (Цераксон) – природный эндогенный мононуклеотид (цитидин-5-дифосфохолин), участвующий в синтезе фосфолипидов мембран клетки. Цитиколин усиливает образование ацетилхолина и уменьшает накопление свободных жирных кислот в ишемизированных тканях. Метаанализ 4 рандомизированных исследований (всего 1372 пациента, 789 – в группе цитиколина, 583 – в группе плацебо) показал, что терапия Цераксоном, начатая в течение первых суток после появления первых симптомов инсульта, увеличивает вероятность полного выздоровления3. Полное восстановление через 3 месяца отмечено у 25,2% пациентов, принимавших цитиколин, и лишь у 20,2% пациентов, принимавших плацебо. Эффект Цераксона является дозозависимым. Цитиколин назначался внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 недель. Наибольшую эффективность продемонстрировала доза 2000 мг/сут, при назначении этой дозы полное восстановление к концу 3-го месяца отмечено у 27,9% пациентов. При этом отмечено, что препарат более эффективен у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями (оценка по шкале NIHSS ≥ 8). Другой метаанализ (1963 пациента, 1119 – в группе Цераксона, 844 – в группе плацебо) показал, что терапия Цераксоном обеспечивает благоприятный эффект и абсолютное снижение показателя инвалидизации и смертности на 10–12%4. Суммарный показатель смертности и инвалидизации в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6 и 66,4% соответственно).

Д.В. Сергеев познакомил участников симпозиума с результатами нового международного многоцентрового рандомизированного плацебоконтролируемого исследования «Цитиколин в лечении острого ишемического инсульта» (International citicoline trial on acute stroke, ICTUS)5. В нем приняли участие 2298 пациентов с острым ишемическим инсультом из Испании, Португалии и Германии (1148 пациентов получали цитиколин и 1150 – плацебо). Особенностями исследования были: высокий средний возраст пациентов (73 года), тяжесть состояния (15 баллов по NIHSS), высокая частота тромболизиса (46,3%) и то, что некомплаентные пациенты не исключались из исследования. В ходе исследования оценивалась безопасность и эффективность цитиколина в дозе 2 г/сут в/в с последующим приемом внутрь в течение 6 недель у пациентов, которым лечение было начато в течение первых 24 ч от развития заболевания. Анализ по подгруппам показал, что цитиколин эффективен у пациентов старше 70 лет (p = 0,001), при инсульте умеренной тяжести (NIHSS < 14 баллов, p = 0,021), у пациентов, которым не проводился тромболизис (p = 0,041). «Исследование ICTUS продемонстрировало эффективность и безопасность цитиколина, который не увеличивает частоту нежелательных явлений при одновременном назначении с тромболизисом, при лечении острого ишемического инсульта», – подчеркнул Д.В. Сергеев. Таким образом, международный опыт применения свидетельствует о том, что Цераксон – эффективный нейропротекторный препарат с наиболее полной доказательной базой. Дополнительными преимуществами назначения Цераксона можно считать фармакоэкономическую выгоду – снижение стоимости лечения в стационаре на 100 евро при более высокой эффективности и возможности применения при геморрагическом инсульте (цитиколин безопасен у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями).

Д.В. Сергеев привел результаты собственного исследования6, в рамках которого проводилось клиническое обследование и оценка перфузии с помощью компьютерной томографии (КТ) для определения эффективности терапии Цераксоном в остром периоде полушарного ишемического инсульта. В исследовании приняли участие 50 пациентов (средний возраст составил 60,9 лет) с полушарным ишемическим инсультом, развившимся не позднее последних 24 часов. Пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по поло-возрастным характеристикам и степени тяжести инсульта. В первой группе (n = 25) пациентам была назначена стандартная терапия (антиагреганты, гемодилюция, лечение сопутствующих заболеваний, ЛФК). Во второй группе (n = 25) помимо базисной терапии пациенты получали Цераксон 1 г 2 р/сут. Применение Цераксона в течение первых 10 суток ишемического инсульта сопровождалось значимым уменьшением выраженности неврологического дефицита.

В ходе исследования было установлено, что лечение Цераксоном, начатое в первые 24 часа от начала заболевания, способствует восстановлению мозгового кровотока в зоне обратимых ишемических изменений (пенумбре) и его нормализации при сравнении с интактным полушарием (рис. 4). Было получено инструментальное количественное подтверждение нейропротекторного эффекта Цераксона в отношении потенциально жизнеспособной ткани головного мозга в условиях ишемии, а также благоприятного влияния Цераксона на перфузию в условиях ишемии. Это свидетельствует о том, что Цераксон способствует эффективной и безопасной спонтанной реперфузии за пределами «терапевтического окна» и улучшению клинического исхода заболевания. В заключение Д.М. Сергеев еще раз подчеркнул, что лечение Цераксоном наиболее эффективно в максимально короткие сроки от начала инсульта. Это обусловлено преимущественным воздействием препарата на зону обратимой ишемии. Учитывая безопасность применения цитиколина в первые часы умеренного и тяжелого геморрагического инсульта, препарат может вводиться уже на догоспитальном этапе в отсутствие данных нейровизуализации. Рекомендуемая доза препарата – 2000 мг/сут в/в. Длительность последующего лечения должна составлять не менее 6 недель.


Возможности профилактики и лечения постинсультных когнитивных расстройств

На еще один важный аспект проблемы ишемического инсульта – развитие постинсультных нейропсихологических нарушений – обратил внимание участников симпозиума д.м.н., профессор О.С. ЛЕВИН (кафедра неврологии РМАПО). Среди них можно выделить когнитивные, аффективные и психотические нарушения. Актуальность проблемы подтверждает тот факт, что когнитивный и двигательный дефициты взаимообусловлены. Сосудистые нарушения могут ускорить развитие дегенеративного процесса у пациента с инсультом, в свою очередь, когнитивный дефицит замедляет реабилитацию двигательного дефицита после инсульта. Кроме того, постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных. Оценка по шкале Рэнкина через 6 месяцев обратно коррелирует:
  • с общей оценкой когнитивных функций по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE);
  • с отставленным воспроизведением в тесте на слухоречевую память;
  • с логической памятью;
  • с показателями теста «Собирание кубиков».
Под постинсультными когнитивными нарушениями (ПИКН) следует понимать любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с инсультом. Среди них выделяют ранние (выявляются в первые 3 месяца после инсульта) и поздние (диагностируются в период продолжительностью до года после инсульта). По степени и распространенности когнитивного дефицита можно выделить три варианта постинсультных когнитивных нарушений:
  • фокальные (монофункциональные) когнитивные нарушения, как правило, связанные с очаговым поражением мозга и захватывающие только одну когнитивную функцию (афазия, амнезия, апраксия, агнозия); в подобных случаях со временем возможна та или иная степень компенсации когнитивного дефицита за счет пластичности мозга и сохранных когнитивных функций;
  • множественные когнитивные нарушения, не достигающие степени деменции (постинсультное умеренное когнитивное расстройство);
  • множественные когнитивные нарушения, вызывающие нарушение социальной адаптации (независимо от имеющегося двигательного или иного очагового неврологического дефицита) и, соответственно, позволяющие диагностировать деменцию (постинсультная деменция).
В целом ПИКН различной степени тяжести выявляются у 40–70% пациентов, перенесших инсульт. Распространенность деменции в первые 3–6 месяцев после инсульта колеблется от 5 до 32%, а спустя 12 месяцев – от 8 до 26%. Наиболее высок риск развития деменции в первые 6 месяцев после инсульта. Более легкий когнитивный дефект после инсульта часто имеет тенденцию к восстановлению. Так, нарушения памяти в отсутствие деменции отмечаются у 23–55% больных в первые 3 месяца после инсульта, тогда как к концу первого года их распространенность снижается до 11–31%.

Риск развития когнитивных нарушений после инсульта зависит от большого числа факторов, таких как возраст, низкий уровень образования, когнитивные нарушения до инсульта, артериальная гипертония, сопутствующие соматические заболевания, сердечно-сосудистые нарушения, дополнительные повреждения мозга по данным нейровизуализации (табл. 1). Частота и тяжесть ПИКН зависят от тяжести инсульта, обширности и локализации поражения мозга, а также увеличиваются при повторных инсультах. Повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется, по крайней мере, в течение нескольких лет после инсульта. В популяционных исследованиях доля пациентов с деменцией среди общего числа лиц, перенесших инсульт, составляла 7%, после 3 лет – 10%, после 25 лет – 48%. В 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4–5 раз выше, чем в общей популяции. Это может быть связано с повторными ишемическими эпизодами, нарастанием микроваскулярных расстройств или нейродегенеративным заболеванием.

Как следует выявлять когнитивные нарушения у пациентов, перенесших инсульт? По мнению профессора О.С. Левина, В. Хачинский предложил наилучший подход к диагностике, который включает 5- и 30-минутный протоколы исследования. Исследование по 5-минутному протоколу (запоминание 5 слов, ориентация, фонетическая речевая активность) дает возможность выявить наличие когнитивных нарушений у пациента. Более подробный 30-минутный протокол (семантическая и фонетическая речевая активность, кодирование, заучивание, нейропсихиатрическое исследование и исследование по шкале MMSE) позволяет сделать вывод о профиле и степени когнитивного дефицита. В последние годы большой популярностью стала пользоваться Монреальская когнитивная шкала. Профессор О.С. Левин призвал применять ее с осторожностью в связи с тем, что она не позволяет выявить степень тяжести когнитивного дефицита и, в отличие от MMSE, обладает очень низкой специфичностью.

Что касается базисного лечения постинсультных когнитивных нарушений, то оно должно включать в себя предупреждение дальнейшего повреждения мозга, коррекцию сопутствующих сердечно-сосудистых и иных заболеваний. Важно помнить о необходимости назначения средств, усиливающих когнитивные функции, и отмены или минимизации доз средств, потенциально ухудшающих когнитивные функции, прежде всего обладающих холинолитическим или выраженным седативным действием. С целью нейропсихологической реабилитации применяют приемы, направленные на упражнение или «шунтирование» дефектной функции. Для улучшения когнитивных функций в клинической практике применяют большое количество препаратов с различным механизмом действия. Это препараты, воздействующие на определенные нейротрансмиттерные системы; препараты с нейротрофическим действием, препараты с нейрометаболическим действием; препараты с вазоактивным действием. Среди препаратов нейрометаболического профиля профессор О.С. Левин выделил Актовегин, обладающий выраженными нейропротективными свойствами. Кроме того, Актовегин обладает:
  • антигипоксическим действием (улучшает транспорт глюкозы и кислорода, предотвращает развитие ацидоза внутри клетки, увеличивает синтез АТФ);
  • антиоксидантным действием (увеличивает активность супероксиддисмутазы, нейтрализует активные формы кислорода);
  • комплексным метаболическим действием (улучшает работу внутриклеточных ферментных систем, опосредованно способствует увеличению белоксинтезирующей функции клеток, обладает иммуномодулирующим действием).
В настоящее время проводится 12-месячное исследование возможностей терапии Актовегином в отношении предотвращения развития когнитивных нарушений после инсульта – исследование ARTEMIDA (A Randomized Trial of Efficacy, 12 Months International Double-blind Actovegin). Как подчеркнул профессор О.С. Левин, исследователи поставили задачи доказать эффективность и безопасность применения Актовегина у пациентов с ПИКН, оценить влияние Актовегина на течение заболевания (улучшение когнитивных функций), способность препарата предотвращать развитие постинсультной деменции, а также улучшать другие исходы инсульта, помимо когнитивных расстройств.


Роль антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта

По данным системы здравоохранения США, инсульт является одной из основных причин смерти населения (после кардиологических заболеваний и рака), а также занимает первое место среди причин инвалидизации населения: от 15 до 30% больных остаются инвалидами после перенесенного инсульта. К.м.н. А.Л. КОМАРОВ (ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздравсоцразвития России) отметил, что наиболее распространенными причинами инсульта являются кардиоэмболия (30,2%), окклюзия мелких артерий (лакунарный инсульт, 25,8%), атеросклероз крупных артерий (15,3%) и др. Кардиоэмболический инсульт характеризуется обширной зоной поражения, имеет более тяжелое течение и чаще приводит к летальному исходу по сравнению с атеротромботическим и лакунарным инсультами. Около 30% всех инсультов во взрослой популяции обусловлено фибрилляцией предсердий – разновидностью аритмий, которые являются самыми частыми причинами кардиоэмболического инсульта.

В 2012 г. были обновлены международные рекомендации по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий. А.Л. Комаров прокомментировал ключевые нововведения. Так, изменился подход к стратификации риска тромбоэмболии. Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) для оценки риска тромбоэмболии рекомендует использовать модифицированную шкалу CHA₂DS₂-VASc (табл. 2, 3). Главное отличие заключается в том, что назначение антитромботической терапии рекомендуется больным с суммой баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥ 1 (за исключением женщин моложе 65 лет с изолированной ФП). Для оценки риска развития кровотечений рекомендуется использовать прежнюю шкалу HAS-BLED (табл. 4). Однако высокий риск кровотечений, определяемый по данной шкале, не является основанием для отказа от лечения. Шкала HAS-BLED, прежде всего, необходима для правильной оценки и возможной коррекции факторов риска кровотечений (например, артериальной гипертонии, лекарственных взаимодействий), а также для выбора оптимального антитромботического препарата.

По данным европейских исследований, частота развития крупных кровотечений одинакова при использовании пероральных антикоагулянтов и антиагрегантов, поэтому, согласно рекомендациям ESC 2012, назначение антиагрегантов может быть рассмотрено только при отказе больного принимать любой пероральный антикоагулянт. Больным с количеством баллов CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 рекомендуется принимать пероральный антикоагулянт, у больных с количеством баллов CHA₂DS₂-VASc = 1 назначение пероральных антикоагулянтов следует рассмотреть, принимая во внимание риск геморрагий и предпочтения больного. Известно, что риск развития кардиоэмболического инсульта у пациентов с ФП снижается на 20% при использовании антиагреганта ацетилсалициловой кислоты (АСК) и на 68% – при использовании перорального антикоагулянта варфарина (антагониста витамина K, АВК). А.Л. Комаров проанализировал преимущества и недостатки пероральных антикоагулянтов (табл. 5): варфарина, прямого ингибитора тромбина (дабигатран) и ингибитора Ха (ривароксабан, апиксабан). А.Л. Комаров напомнил о том, что варфарин остается стандартом антитромботической терапии при фибрилляции предсердий на протяжении 20 лет. Препарат демонстрирует высокую эффективность (снижение риска инсульта на 68%) и относительную безопасность (частота серьезных кровотечений – около 1,4% в год против 1% на фоне приема АСК/плацебо), которая определяется хорошо разработанным лабораторным методом контроля – определением международного нормализационного отношения (МНО) (терапевтический диапазон 2–3 в отсутствие поражения клапанов сердца).

Варфарин (при правильном контроле МНО) и дабигатран обладают сравнимой эффективностью, что было показано в группах больных, сформированных по уровню TTR (time in therapeutic range – время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне) в исследовании RELY (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy – Рандомизированная оценка результатов длительной терапии антикоагулянтами). Авторами также были сделаны выводы о нецелесообразности рутинной замены варфарина на новые пероральные антикоагулянты у больных с отсутствием проблем при приеме варфарина. Это положение было подтверждено в постмаркетинговом исследовании безопасности дабигатрана, которое показало, что у части больных развитие кровотечений было хронологически связано со сменой антикоагулянта (заменой варфарина на дабигатран). Однако при невозможности достижения или поддержания терапевтического уровня МНО на лечении варфарином назначение новых пероральных антикоагулянтов необходимо.

Результаты систематизированного метаанализа эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов при ФП нашли отражение в рекомендациях Американской коллегии врачей – специалистов по заболеваниям грудной клетки (ACCP, American College of Chest Physicians) 2012 и ESC 2010–2012. Так, больным с ФП и сопутствующей стабилизированной ишемической болезнью сердца предлагается назначение монотерапии антагонистом витамина К (варфарином). Больным с ФП в течение года после эпизода острого коронарного синдрома предлагается назначение антагониста витамина К в комбинации с АСК или клопидогрелом (при отсутствии процедуры чрескожного коронарного вмешательства). Больным с ФП после процедуры чрескожного коронарного вмешательства предлагается назначение тройной терапии, включающей антагонисты витамина К, АСК и клопидогрел (продолжительность зависит от типа стента, риска кровотечений и наличия острого коронарного синдрома). Отдельно в рекомендациях 2012 г. рассматривается вопрос об обеспечении целевого уровня МНО на фоне приема варфарина.

А.Л. Комаров рассказал о преимуществах использования для подбора дозы варфарина усовершенствованного алгоритма B.F. Gage и соавт. (приведен на сайте www.warfarindosing.org)7. Подобный фармакогенетический алгоритм учитывает факторы, определяющие фармакокинетику и фармакодинамику варфарина: возраст, сопутствующие заболевания, пищевой рацион, лекарственные взаимодействия, а также генетические факторы. Фармакогенетический и стандартный подход к подбору дозы варфарина у больных, нуждающихся в длительной терапии антагонистами витамина К, сравнивался в проекте ВАРФАГЕН. Выяснилось, что расчет дозы на основании формулы B.F. Gage сопровождается значительно меньшим разбросом МНО, чем стандартный подход, предполагающий назначение дозы варфарина 5 мг/сут. Таким образом, подбор дозы варфарина на основании генотипирования по сравнению со стандартным алгоритмом способствует уменьшению количества дней, требующихся для подбора индивидуальной дозы варфарина, а также снижению числа неблагоприятных событий (комбинации всех кровотечений и эпизодов повышения МНО > 4,0) за первый месяц терапии.

Следует также помнить о том, что до достижения стабильного уровня МНО необходимо проверять уровень МНО каждые 1–2 дня, при стабильном МНО – 1 раз в 4–6 недель. Более частый контроль МНО необходим в начале лечения у пожилых пациентов, при соматической отягощенности (хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет и т.д.), при изменении пищевого рациона, сопутствующей терапии, при высоком риске кровотечений и т.д. Снизить частоту тромбоэмболии, риск смерти, кровотечений позволяет патронаж больных (наблюдение в коагуляционных клиниках/кабинетах, обучение самоконтролю МНО). Таким образом, при выборе препарата для первичной антитромботической профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий следует учитывать факторы риска, переносимость, стоимость лечения, предпочтения больного, потенциальные лекарственные взаимодействия, а также другие клинические показатели.

А.Л. Комаров остановился также на принципах антиагрегантной терапии, подчеркнув, что АСК – единственный антиагрегант с доказанной эффективностью в остром периоде ишемического инсульта / транзиторной ишемической атаки (ИИ/ТИА). У больных с ИИ/ТИА рекомендовано раннее (в первые 48 часов) назначение АСК в начальной дозе 150–325 мг. В дальнейшем поддерживающая доза АСК должна быть уменьшена для снижения риска кровотечений. Нельзя забывать, что применение АСК сопровождается такими побочными эффектами, как внутричерепное кровоизлияние и кровотечение из язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Минимальной дозой АСК, продемонстрировавшей эффективность при вторичной профилактике ИИ/ТИА, является 50 мг/сут. Доказано, что эффективность низких и более высоких доз АСК одинакова, но низкие дозы являются более безопасными. Рутинное увеличение дозы АСК в случае возникновение ИИ/ТИА у больного, исходно получавшего данный препарат, не рекомендовано.

А.Л. Комаров также затронул вопрос двойной антитромбоцитарной терапии при вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта. По рекомендациям Американского общества анестезиологов (American Society of Anesthesiologists, ASA) / Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association, AHA) 2010 г. всем больным, перенесшим некардиоэмболический ИИ/ТИА, рекомендуется назначение антиагрегантов. Допустимым является применение следующих препаратов: АСК, АСК в сочетании с дипиридамолом SR (25/200 мг 2 раза в сутки) и клопидогрелом (75 мг/сут). У большинства больных, перенесших некардиоэмболический инсульт / ТИА, рекомендуется избегать комбинации АСК и клопидогрела, за исключением случаев, когда такая терапия абсолютно показана (недавний эпизод острого коронарного синдрома или выполненное чрескожное коронарное вмешательство). Назначение комбинации АСК и клопидогрела показано при стентировании магистральных артерий головы (оптимальная продолжительность такого лечения не определена). При невозможности назначения двойной антиромбоцитарной терапии предпочтительным является выполнение каротидной эндартерэктомии. Дополнительное назначение клопидогрела к терапии АСК у больных, подвергнутых каротидной эндартерэктомии, не требуется. Индивидуальный выбор антитромбоцитарного препарата для вторичной профилактики ИИ/ТИА должен основываться на оценке факторов риска и клинических характеристиках конкретного больного, а также стоимости и переносимости назначенного лечения.


Заключение

В рамках симпозиума обсуждались наиболее актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения ишемического инсульта и его последствий.

Профессор А.И. Федин подробно рассмотрел патобиохимические реакции, которые развиваются при остром инсульте, и подчеркнул, что каждый этап ишемического каскада является своеобразной мишенью для терапевтического воздействия, и чем раньше прерывается каскад, тем большего эффекта можно ожидать от терапии. По мнению профессора А.И. Федина, перспективным при ишемии мозга является комплексное нейропротекторное воздействие препаратами, которые оказывают как энергокорригирующее, противогипоксическое, антиоксидантное, так и центральное холиномиметическое действие. Примером подобной комплексной терапии является одновременное назначение Цераксона и Актовегина. Эффективность подобной комбинированной терапии подтверждена в отечественных и зарубежных исследованиях. В целом комплексный подход к лечению инсульта позволяет сохранить и морфологическую целостность, и функциональную активность клеток мозга, что в конечном итоге обеспечивает снижение инвалидизации при тяжелых ишемических церебральных поражениях.

К.м.н. Д.В. Сергеев более подробно проанализировал опыт применения Цераксона – эффективного препарата с нейропротекторным эффектом с наиболее полной доказательной базой. Зарубежные метаанализы показали, что терапия Цераксоном, начатая в течение первых суток после появления первых симптомов инсульта, увеличивает вероятность полного выздоровления и обеспечивает благоприятный эффект и абсолютное снижение показателя инвалидизации и смертности на 10–12%. Новое исследование эффективности и безопасности Цераксона ICTUS продемонстрировало, что препарат не увеличивает частоту нежелательных явлений при одновременном назначении с тромболизисом и эффективен у пациентов с ишемическим инсультом средней степени тяжести и не получающих тромболизис. Лечение Цераксоном наиболее эффективно в максимально короткие сроки от начала инсульта. Это обусловлено его преимущественным воздействием на зону обратимой ишемии. Учитывая безопасность применения цитиколина в первые часы умеренного и тяжелого геморрагического инсульта, препарат может вводиться уже на догоспитальном этапе в отсутствие данных нейровизуализации. Рекомендуемая доза препарата – 2000 мг/сут в/в. Длительность последующего лечения должна составлять не менее 6 недель.

Профессор О.С. Левин обратил внимание участников симпозиума на взаимосвязь когнитивных и двигательных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом. Сосудистые нарушения могут ускорить развитие дегенеративного процесса у пациента с инсультом, в свою очередь, когнитивный дефицит замедляет реабилитацию и регресс двигательного дефицита после инсульта. Профессор О.С. Левин рассмотрел вопросы диагностики и лечения постинсультных когнитивных нарушений. Для улучшения когнитивных функций в клинической практике применяют большое количество препаратов с различным механизмом действия. Среди препаратов нейрометаболического профиля профессор О.С. Левин выделил Актовегин, обладающий выраженными нейропротекторными свойствами. В настоящее время проводится исследование возможностей использования Актовегина с целью предотвращения развития когнитивных нарушений после инсульта – ARTEMIDA. Исследователи поставили задачи доказать эффективность и безопасность применения Актовегина у пациентов с ПИКН, оценить влияние Актовегина на течение заболевания (улучшение когнитивных функций), его способность предотвращать развитие постинсультной деменции, а также улучшать другие исходы инсульта, помимо когнитивных расстройств.

К.м.н. А.Л. Комаров остановился на проблеме кардиоэмболического инсульта, который характеризуется обширной зоной поражения, имеет более тяжелое течение и чаще приводит к летальному исходу по сравнению с атеротромботическим и лакунарным инсультами. Он подробно рассмотрел обновленные в 2012 г. международные рекомендации по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий, наличие которой в разы увеличивает риск развития кардиоэмболического инсульта, а также проанализировал принципы проведения антитромботической первичной и вторичной профилактики инсульта у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум кардионеврологов, кардионеврология, инсульт, ишемический инсульт, кардиология, неврология

1. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Камчатнов П.Р. и др. нейропротективная терапия цитиколином (Цераксон) у больных с ишемическим инсультом // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. корсакова. 2012. № 3. С. 21–26.
2. Стаховская Л.В., Ефремова Н.М., Шамалов Н.А., Шетова И.М., Анисимов К.В. Исследование безопасности и эффективности комбинированной терапии цитиколином и актовегином больных в остром периоде ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». 2010. № 9. С. 13–17.
3. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Saben J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850–2857.
4. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 353.
5. Dávalos A., Alvarez-Sabín J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial) // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9839. P. 349–357.
6. Пирадов М.А., Сергеев Д.В., Кротенкова М.В. Применение Цераксона в остром периоде полушарного ишемического инсульта: клиническая и кТ-перфузионная оценка // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012. № 6. С. 31–37.
7. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A. at al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2008. Vol. 84. P. 326–331.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео