ГЛАВНАЯ

НОВОСТИ

СТАТЬИ

Теория Практика Исследования Интервью Клинические случаи Симпозиумы Медицинский форум

ЖУРНАЛЫ

МЕРОПРИЯТИЯ

Планируемые Прошедшие Фотоотчеты

3D ВЫСТАВКА

МЕДИА

Время эксперта Клинические задачи

Теория

«Иммунное» питание: новые возможности коррекции метаболических нарушений у больных в критических состояниях

Д.С. Цветков

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Анестезиология и реаниматология». № 1 (6)

Аннотация
Статья
Ссылки

В статье обсуждается возможность применения фармаконутриентов (глутамин, аргинин, омега-3 жирные кислоты) для коррекции метаболических нарушений у больных в критическом состоянии. Отмечается, что «иммунное» питание способствует снижению частоты инфекционных осложнений, сокращает длительность госпитализации, а также уменьшает себестоимость лечения больных в критических состояниях. Вместе с тем подчеркивается необходимость индивидуального подбора дозировки и способа введения фармаконутриентов с целью оптимизации иммунной терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глутамин, аргинин, омега-3 жирные кислоты, иммунология, метаболизм, иммунитет

Таблица. Роль оксида азота в функционировании различных систем организма

Введение

Независимо от причины, критическое состояние вызывает массивный выброс медиаторов воспаления, что приводит к развитию определенного комплекса метаболических реакций – синдрома системного воспалительного ответа. В результате у больного формируется синдром гиперметаболизма – гиперкатаболизма, сопровождающийся выраженным увеличением потребности в белково-энергетических субстратах, нарушается иммунный статус, изменяется проницаемость кишечной стенки с нарушением поступления питательных веществ. Все эти факторы увеличивают риск развития инфекционных осложнений, в том числе сепсиса, у больных в критическом состоянии.

В настоящее время активно изучаются способы коррекции метаболических нарушений и выраженности синдрома системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии. В качестве одного из возможных методов рассматривается использование фармаконутриентов – питательных веществ, способных оказывать специфическое влияние на течение метаболического ответа, функциональную активность клеток иммунной системы, проницаемость кишечной стенки. Опыт использования данных препаратов привел к формированию концепции «иммунного» питания. В большом количестве исследований было показано, что «иммунное» питание способствует снижению частоты инфекционных осложнений у больных в критических состояниях, сокращению длительности госпитализации, а также уменьшает себестоимость лечения [1–3]. Фармакоэкономический анализ, проведенный A. Strickland и соавт., показал среднее сокращение общей стоимости лечения в расчете на одного пациента, получавшего фармаконутриенты, на 2006 долл. США [4].

Из большого числа известных сегодня фармаконутриентов наибольший интерес вызывают глутамин, аргинин и омега-3 жирные кислоты. Несмотря на то что значительное количество исследований продемонстрировало эффективность использования данных фармаконутриентов у больных в критическом состоянии, результаты этих работ поставили ряд вопросов, нуждающихся в дальнейшем изучении. Например, было показано, что применение стандартного протокола «иммунного» питания в гетерогенной группе больных, находящихся в критическом состоянии, не привело к снижению летальности, частоты развития осложнений, в том числе инфекционных, и уменьшению длительности госпитализации [5]. Было также установлено, что существенное значение имеет путь введения различных фармаконутриентов (энтеральный или парентеральный) [6, 7]. Кроме того, важно учитывать дозозависимый эффект указанных нутриентов, поскольку использование некорректных дозировок увеличивает риск развития побочных эффектов и снижает эффективность проводимой терапии. Таким образом, эффективность «иммунного» питания зависит не только от характера основного заболевания пациента, свойств и механизма действия препарата, но и от особенностей его применения.

Глутамин

Глутамин – это наиболее часто встречающаяся в теле человека аминокислота. Общее количество глутамина в организме определяется его содержанием в составе белка. Глутамин способен синтезироваться в организме, основным источником эндогенного глутамина является мышечная ткань. Подчеркнем, что концентрация глутамина в плазме крови является прогностическим признаком исхода заболевания. В среднем концентрация глутамина в плазме крови составляет 0,6 ммоль/л, снижение данного показателя ниже 0,42 ммоль/л существенно увеличивает вероятность летального исхода у больных, находящихся в критическом состоянии [8]. В многочисленных исследованиях было установлено, что введение глутамина способствует уменьшению частоты возникновения инфекционных осложнений и летальности у больных в критическом состоянии [9, 10].

При развитии критического состояния наблюдается быстрое снижение уровня свободного глутамина [11, 12], несмотря на активный распад белков мышечной ткани и повышенный синтез этой аминокислоты [13]. Резкое повышение потребления глутамина при критическом состоянии вызвано большим количеством метаболических процессов, в которых он принимает участие. Глутамин является источником энергии, поскольку при его окислении образуется аденозинтрифосфат, а также участвует в синтезе глутатиона, являясь его предшественником, и в межорганном обмене азота [14]. Глутамин – незаменимый энергетический субстрат для клеток иммунной системы, в особенности для моноцитов и макрофагов. Уменьшение концентрации глутамина в плазме крови вызывает процесс деления этих клеток и снижение их функциональной активности [14, 15]. При снижении концентрации глутамина в культуре клеток до 0,5–0,125 ммоль/л интенсивность синтеза рибонуклеиновой кислоты уменьшается на 25%. Являясь энергетическим субстратом для энтероцитов, глутамин также способствует поддержанию целостности кишечной стенки, снижая риск развития синдрома транслокации бактерий [16].

В настоящее время опубликовано большое количество работ, посвященных оценке эффективности глутамина при парентеральном и энтеральном введении у больных, находящихся в критическом состоянии. Одно из первых исследований парентерального введения глутамина было проведено в 1997 г. R.D. Griffiths и соавт. [10]. В ходе исследования пациенты (n = 84) с тяжелым сепсисом были разделены на две группы. Первая группа получала полное парентеральное питание с добавлением глутамина, вторая – стандартное парентеральное питание. В первой группе отмечалось существенное улучшение выживаемости в ближайшие 6 месяцев после поступления в стационар (24 из 42 пациентов) по сравнению с контрольной группой (14 из 42).

В рандомизированных исследованиях изучалось также влияние дипептида аланин-глутамин на исходы заболевания у больных, находящихся в критическом состоянии. В одном из таких исследований с участием 114 больных было отмечено существенное снижение частоты инфекционных осложнений в группе больных, которым вводили глутамин, по сравнению с контролем (41,4% и 60,7% соответственно; p < 0,05) [17]. Однако отметим, что различий по показателю летальности получено не было. При этом средняя продолжительность введения препарата составляла 6–7 суток.

Влияние продолжительности введения аланин-глутамина на исход заболевания у больных в критическом состоянии изучали в отдельном исследовании [9]. Пациенты (n = 144) были разделены на две группы: введение аланин-глутамина более 5 или более 9 дней. Существенного различия в 28-дневной выживаемости выявлено не было (35 и 33 пациента соответственно). Однако 6-месячная выживаемость была существенно выше в группе больных, которым вводили аланин-глутамин более 9 дней (22/33), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат более 5 дней (13/35) (p < 0,05). Кроме того, авторы отметили, что при ежедневном введении дипептида в дозе 0,2 г/кг массы тела или 0,35 г/кг массы тела в течение 5 дней восстановления концентрации глутамина в плазме крови до нормальных значений не происходило.

В систематическом обзоре F. Novak и соавт., включившем данные 14 исследований, было показано, что парентеральное введение глутамина способствует снижению частоты инфекционных осложнений (отношение рисков (ОР) 0,81; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64–1,00), длительности госпитализации больных (2,6 дня; 95% ДИ 4,5–0,7) [18]. Дальнейшие исследования, посвященные этой проблеме, подтвердили выводы, сделанные авторами обзора. Было показано, что парентеральное введение глутамина в высоких дозах (0,2–0,57 г/кг/сут) уменьшает летальность (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48–0,92) [19].

При этом убедительных данных, свидетельствовавших об эффективности энтерального введения глутамина, не получено. Так, J.C. Hall и соавт. в крупном рандомизированном исследовании (n = 363) не выявили различий в летальности и частоте развития сепсиса у пациентов, ежедневно получавших 19 г глутамина энтерально, по сравнению с контролем (15% против 16% и 21% против 23% соответственно) [20]. Вероятнее всего, отсутствие выраженного эффекта при энтеральном введении глутамина обусловлено тем, что для обеспечения включения глутамина в метаболические процессы принципиальное значение имеет поддержание определенной концентрации препарата в плазме крови. Значительное повышение концентрации глутамина в плазме крови происходит при парентеральном способе введения препарата, но не при энтеральном, что было подтверждено в работе G.C. Meils и соавт. [21].

Таким образом, больным, находящимся в критическом состоянии, показано парентеральное введение глутамина. Для оценки эффективности энтерального введения глутамина необходимо проведение дополнительных исследований.

Аргинин

Аргинин – условно незаменимая для взрослых и незаменимая для детей аминокислота – в основном синтезируется в проксимальных почечных канальцах. Аргинин и его метаболиты (орнитин, цитруллин) принимают активное участие в большом количестве метаболических процессов. Так, аргинин играет ключевую роль в синтезе мочевины, преобразуясь под воздействием аргиназы 1 в гепатоцитах в орнитин (предшественник спермина и спермидина) и мочевину. Данные метаболиты входят в состав хроматина и стимулируют репликацию рибонуклеиновой кислоты. В результате активизируется процесс деления клеток, что способствует более быстрому заживлению ран [22, 23]. Аргинин также оказывает влияние на иммунную систему, стимулируя Т-лимфоциты (усиливает пролиферацию, продукцию интерлейкина 2, рецепторную активность) [24], повышает концентрацию инсулина и инсулиноподобного фактора роста в плазме крови [25], является предшественником глутамина [26]. Другие многочисленные эффекты аргинина связаны с тем, что он является предшественником оксида азота, вырабатываемого клетками эндотелия сосудов, макрофагами, нейтрофилами [27, 28]. Физиологическая активность оксида азота играет важную роль в функционировании различных систем организма (см. таблицу).

Важность поддержания концентрации аргинина в плазме крови в нормальных пределах подтверждена результатами многочисленных исследований. Например, в ряде работ было показано, что уменьшение концентрации аргинина и оксида азота в плазме крови у пациентов с сепсисом увеличивает риск летального исхода [29–32]. Следовательно, можно предположить, что введение аргинина с целью поддержания его нормальной концентрации в плазме крови должно способствовать улучшению результатов лечения, особенно у больных с сепсисом.

Однако данные исследований, в которых изучалось влияние экзогенного аргинина на результаты лечения больных с сепсисом, носят противоречивый характер. Две независимые группы экспертов провели анализ исследований высокой степени доказательности, посвященных «иммунному» питанию с добавлением аргинина, и сделали взаимоисключающие выводы [33–36]. D.K. Heyland и соавт. пришли к следующему заключению: введение аргинина увеличивает риск летального исхода у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком [33, 37], объяснив это тем, что чрезмерное образование оксида азота может приводить к прогрессированию нарушений регуляции сосудистого тонуса, в результате чего могут нарастать нарушения перфузии тканей. J.C. Montejo и соавт. аналогичных данных не получили [35–36]. Последующие исследования не внесли ясность. Был опубликован ряд работ, авторы которых, отмечая прогностическую важность поддержания нормальной концентрации аргинина в плазме крови, лишь предполагали наличие благоприятного эффекта от его введения на конечные результаты [29, 38], но при этом подчеркивали необходимость дальнейшего изучения вопроса.

В пилотных исследованиях было показано, что гемодинамические изменения при введении аргинина определяются скоростью введения и дозой данного фармаконутриента. Y.C. Luiking и соавт. у 8 больных с септическим шоком проводили инфузию аргинина, постепенно повышая скорость введения с 0,6 до 1,8 мкг/кг/мин [39]. Авторы не выявили достоверных различий в показателях среднего артериального давления по сравнению с исходными данными, но отметили увеличение сердечного выброса. Еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором больным проводилась постоянная 3-дневная инфузия аргинина в дозе 1,2 мкг/кг/мин, также не было определено значимых изменений гемодинамических показателей [40]. В экспериментальной работе Y. Nakajiama и соавт. введение одновременно аргинина и вазопрессина способствовало более быстрому восстановлению микроциркуляции стенки кишечника у мышей по сравнению с моноинфузией вазопрессина [41].

В настоящее время применение аргинина при лечении больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком не рекомендуется [42] в связи с недостаточным количеством данных по этому вопросу, что говорит о необходимости проведения дополнительных исследований. Вместе с тем опубликовано большое количество работ, доказавших эффективность использования аргинина в лечении других групп больных. D.A. de Luis и соавт. показали, что использование смесей для энтерального питания, обогащенных аргинином, приводит к уменьшению длительности госпитализации и снижению частоты осложнений в области послеоперационной раны в раннем послеоперационном периоде у больных с новообразованиями головы и шеи [43, 44]. В других исследованиях было установлено, что применение смесей для энтерального питания, обогащенных аргинином, омега-3 жирными кислотами и нуклеотидами, у больных с хирургическими и травматологическими заболеваниями сопровождается снижением частоты инфекционных осложнений и длительности госпитализации [2, 35]. У больных с новообразованиями желудочно-кишечного тракта проведение «иммунного» энтерального питания в периоперационном периоде способствует уменьшению частоты осложнений (инфекционных и неинфекционных) в раннем послеоперационном периоде. При этом степень исходной белково-энергетической недостаточности не оказывает влияния на эффективность данного вида нутритивной поддержки [45]. Таким образом, больным хирургического профиля показано дополнительное введение аргинина в периоперационном периоде.

Омега-3 жирные кислоты

Интерес к омега-3 жирным кислотам впервые возник в конце 1980-х гг. после публикации работ J. Dyerberg и соавт., обнаруживших причинно-следственную связь между употреблением большого количества морепродуктов с высоким содержанием омега-3 жирных кислот и низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Гренландии [46]. В дальнейшем было установлено, что омега-3 жирные кислоты обладают гиполипидемическим эффектом, оказывают гипокоагуляционное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие [47]. Механизм действия омега-3 жирных кислот обусловлен их влиянием на систему эйкозаноидов. Омега-3 жирные кислоты являются прямыми конкурентами арахидоновой кислоты на циклооксигеназно-липоксигеназном уровне, что приводит к изменению соотношения про/противовоспалительных медиаторов:

снижается уровень тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов;
уменьшается образование лейкотриена В4, индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов;
повышается концентрация в плазме тромбоксана А3, слабого вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов;
повышается уровень содержания простациклина I3, активного вазодилататора и индуктора агрегации тромбоцитов;
повышается концентрация лейкотриена В5, слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса;
изменяется биофизическая характеристика клеточных мембран вследствие изменения состава фосфолипидов и содержания холестерина;
снижается концентрация провоспалительных медиаторов (фактор активации тромбоцитов, интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли альфа).

С учетом этих свойств было высказано предположение о том, что применение омега-3 жирных кислот может способствовать уменьшению воспалительной реакции у больных, находящихся в критическом состоянии, и уменьшению выраженности органной дисфункции. Проведенные в дальнейшем многочисленные исследования подтвердили клиническую эффективность омега-3 жирных кислот как у больных с тяжелым сепсисом, так и у других категорий больных, находящихся в критическом состоянии. При этом эффективность омега-3 жирных кислот не зависела от пути их введения (энтерально или парентерально).

A. Pontes-Arruda и соавт. в исследовании, включавшем 165 больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком, показали, что применение энтеральных смесей с добавлением омега-3 жирных кислот и антиоксидантов способствовало снижению летальности на 19,4%, а также уменьшению продолжительности искусственной вентиляции легких (5,8 и 13,4 суток) по сравнению с использованием обычных энтеральных смесей [48]. C. Galban и соавт. выявили снижение частоты бактериемии и летальности у больных с тяжелым сепсисом, получавших энтеральные смеси, содержащие омега-3 жирные кислоты, по сравнению с больными, получавшими стандартные смеси для энтерального питания (5,6% против 19,5% и 3,8% против 27% соответственно) [49]. В многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании с участием 198 пациентов с сепсисом 3-дневное введение смесей для энтерального питания, обогащенных омега-3 жирными кислотами, уменьшало частоту развития нозокомиальной инфекции и улучшало оксигенацию [50]. P. Singer и соавт. также подтвердили улучшение легочной оксигенации и уменьшение длительности искусственной вентиляции легких у больных с синдромом острого легочного повреждения, получавших в составе энтерального питания омега-3 жирные кислоты [51].

Большой интерес представляет также возможность парентерального применения омега-3 жирных кислот у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. В настоящее время существует всего несколько работ, посвященных этой проблеме. Так, A.R. Heller и соавт. провели многоцентровое, проспективное исследование, в которое был включен 661 пациент, в том числе 292 пациента с сепсисом. Введение омега-3 жирных кислот в дозе 0,1–0,2 г/кг/сут привело к уменьшению летальности и длительности госпитализации. При этом у больных с сепсисом минимальная клинически значимая дозировка омега-3 жирных кислот составляла 0,23 г/кг/сут [52].

Высокоэффективным оказалось использование омега-3 жирных кислот у больных в периоперационном периоде. H. Takeuchi и соавт. сообщили о меньшей частоте возникновения инфекционных осложнений в послеоперационном периоде у больных раком пищевода, получавших в периоперационном периоде энтеральные смеси, содержащие омега-3 жирные кислоты, аргинин, нуклеотиды [53]. M. Kemen и соавт. продемонстрировали, что использование «иммунного» питания способствует более быстрой нормализации иммунного ответа у онкологических больных в послеоперационном периоде [54]. U. Giger и соавт. выявили уменьшение выраженности воспалительной реакции и частоты возникновения осложнений в послеоперационном периоде у больных, получавших смеси, обогащенные аргинином, омега-3 жирными кислотами и нуклеотидами [55]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [25, 56, 57].

Имеются также работы, показавшие эффективность парентерального введения омега-3 жирных кислот у больных, перенесших хирургическое вмешательство. M. Senkal и соавт. отметили достоверное повышение уровня эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот и уровня фосфолипидов в плазме и эритроцитов у больных, оперированных по поводу новообразований толстой кишки, на фоне введения эмульсии омега-3 жирных кислот и отсутствие различий в концентрации арахидоновой кислоты [58]. A.R. Heller и соавт. показали более раннее восстановление функции печени и поджелудочной железы в послеоперационном периоде у онкологических больных на фоне инфузии омега-3 жирных кислот [59]. В экспериментальной работе K. Furukawa и соавт. выявлен более низкий уровень провоспалительных медиаторов у животных, перенесших торакотомию, эзофаготомию, на фоне инфузии омега-3 жирных кислот [60]. M.W. Wichmann и соавт. провели проспективное многоцентровое исследование с участием 256 больных хирургического профиля. Результаты исследования подтвердили эффективность омега-3 жирных кислот, выразившуюся в уменьшении длительности госпитализации в послеоперационном периоде [61].

Учитывая все вышесказанное, можно сделать вывод о том, что омега-3 жирные кислоты положительно влияют на течение метаболических процессов у больных, находящихся в критическом состоянии.

Заключение

«Иммунное» питание позволяет влиять на метаболические процессы у больных в критическом состоянии, тем самым корректируя течение заболевания, что выражается в уменьшении летальности и длительности госпитализации, и способствуя сокращению стоимости лечения. Однако в настоящий момент не существует стандартного набора фармаконутриентов и способов их введения, показанного всем больным, находящимся в критическом состоянии. В этой связи при выборе фармаконутриентов необходимо учитывать не только особенности основного заболевания (наличие у больного тяжелого сепсиса, септического шока), но и эффективность того или иного фармаконутриента в зависимости от способа введения. Следует помнить также о том, что такие фармаконутриенты, как глутамин и омега-3 жирные кислоты, обладают дозозависимыми эффектами. Кроме того, остается достаточно большое количество вопросов (применение аргинина у больных с тяжелым сепсисом, эффективность глутамина при энтеральном введении, оптимизация доз омега-3 жирных кислот и др.), решение которых невозможно без проведения дополнительных исследований.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: глутамин, аргинин, омега-3 жирные кислоты, иммунология, метаболизм, иммунитет

1. 1. Beale R.J., Bryg D.J., Bihari D.J. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome // Crit. Care Med. 1999. Vol. 27. № 12. P. 2799–2805.

2. 2. Heyland D.K., Novak F., Drover J.W. et al. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence // JAMA. 2001. Vol. 286. № 8. P. 944–953.

3. 3. Heys S.D., Walker L.G., Smith I. et al. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials // Ann. Surg. 1999. Vol. 229. № 4. P. 467–477.

4. 4. Strickland A., Brogan A., Krauss J. et al. Is the of specialized nutritional formulations a cost-effective strategy? A national database evaluation // JPEN. 2005. Vol. 29. № 1. Suppl. P. S81–S91.

5. 5. Kieft H., Roos A.N., van Drunen J.D. et al. Clinical outcome of immunonutrition in a heterogeneous intensive care population // Intensive Care Med. 2005. Vol. 31. № 4. P. 524–532.

6. 6. Andrews F.J., Griffiths R.D. Glutamine: essential for immune nutrition in the critically ill // Br. J. Nutr. 2002. Vol. 87. Suppl. 1. P. 3–8.

7. 7. Calder P.C. Dietary modification of inflammation with lipids // Proc. Nutr. Soc. 2002. Vol. 61. № 3. P. 345–358.

8. 8. Oudemans-van Straaten H.M., Bosman R.J., Treskes M. et al. Plasma glutamine deplettion and patient outcome in acute ICU admissions // Intensive Care Med. 2001. Vol. 27. № 1. P. 84–90.

9. 9. Goeters C., Wenn A., Mertes N. et al. Parenteral L-alanyl-L-glutamin improves 6-month outcome in critically ill patients // Crit. Care Med. 2002. Vol. 30. № 9. P. 2032–2037.

10. 10. Griffiths R.D., Jones C., Palmer T.E. Six-month outcome of critically ill patients given glutamine-supplemented parenteral nutrition // Nutrition. 1997. Vol. 13. № 4. P. 295–302.

11. 11. Parry-Billings M., Evans J., Calder P.C. et al. Does glutamine contribute to immunosupression after major burns? // Lancet. 1990. Vol. 336. № 8714. P. 523–525.

12. 12. Planas M., Schwartz S., Arbós M.A. et al. Plasma glutamine levels in septic patients // JPEN. 1993. Vol. 17. № 3. P. 299–300.

13. 13. Gamrin L., Essén P., Forsberg A.M. et al. A descriptive study of skeletal muscle metabolism in critically ill patients: free amino acids, energy-rich phosphates, protein, nucleic acids, fat, water and electrolytes // Crit. Care Med. 1996. Vol. 24. № 4. P. 575–583.

14. 14. Coëffer M., Déchelotte P. The role glutamine in intensive care unit patients: mechanisms of action and clinical outcome // Nutr. Rev. 2005. Vol. 63. № 2. P. 65–69.

15. 15. Choudhry M.A., Haque F., Khan M. et al. Enteral nutritional supplementation prevents mesenteric lymph node T-cell suppression in burn injury // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. № 6. P. 1764–1770.

16. 16. De-Souza D.A., Greene L.J. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: effect of glutamine // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33. № 5. P. 1125–1135.

17. 17. Déchelotte P., Hasselmann M., Cynober L. et al. L-alanyn-L-glutamine depeptide-supplemented total parenteral nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance in critically ill patients: the French controlled, randomized, double-blind, multicenter study // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 3. P. 598–604.

18. 18. Novak F., Heyland D.K., Avenell A. et al. Glutamine supplementation in serious illness: a systematic review of the evidence // Crit. Care Med. 2002. Vol. 30. № 9. P. 2022–2029.

19. 19. Bongers T., Griffiths R.D., McArdle A. Exogenous glutamine: the clinical evidence // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35. № 9. Suppl. P. S545–S552.

20. 20. Hall J.C., Dobb G., Hall J. et al. A prospective randomized trial of enteral glutamine in critical illness // Intensive Care Med. 2003. Vol. 29. № 10. P. 1710–1716.

21. 21. Melis G.C., Boelens P.G., van der Sijp J.R. et al. The feeding route (enteral or parenteral) affects the plasma response of the dipeptide Ala-Gln and the amino acids glutamine, citrullin and arginine with the administration of Ala-Gln in preoperative patients // Br. J. Nutr. 2005. Vol. 94. № 1. P. 19–26.

22. 22. Barbul A., Uliyargoli A. Use of exogenous arginine in multiple organ dysfunction syndrome and sepsis // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35. Suppl. Р. S564–567.

23. 23. Witte M.B., Barbul A. Arginine physiology and its implication for wound healing // Wound Repair Regen. 2003. Vol. 11. № 6. P. 419–423.

24. 24. Efron D., Kirk S.J., Regan M.C. et al. Nitric oxide generation from L-arginine is required for optimal peripheral blood lymphocyte DNA synthesis // Surgery. 1991. Vol. 110. № 2. P. 327–334.

25. 25. Daly J.M., Reynolds J., Thorn A. et al. Immune and metabolic effects of arginine in the surgical patient // Ann. Surg. 1988. Vol. 208. № 4. P. 512–523.

26. 26. Лейдерман И.Н. Иммунное питание (immunonutrition) // Вестник интенсивной терапии. 2002. № 1. С. 57–61.

27. 27. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник РАМН. 2000. № 4. С. 3–5.

28. 28. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. № 4. С. 16–21.

29. 29. Luiking Y., Steens L., Poeze M. et al. Low plasma arginine concentration in septic patients is related to diminished de novo arginine production from citrulline // Clin. Nutr. 2003. Vol. 23. Suppl. 1. P. 26.

30. 30. Luiking Y., Poeze M., Dejong C.H. et al. Sepsis: an arginine deficiency state? // Crit. Care Med. 2004. Vol. 32. № 10. P. 2135–2145.

31. 31. Manders S., Poeze M., Ramsay G. et al. Plasma nitrate in surviving patients with sepsis shock are increased compared to non-survivors // Intensive Care Med. 1999. Vol. 25. P. 86.

32. 32. Vente J.P., von Meyenfeldt M.F., van Eijk H.M. et al. Plasmo-amino acid profiles in sepsis and stress // Ann. Surg. 1989. Vol. 209. № 1. P. 57–62.

33. 33. Heyland D.K., Samis A. Does immunonutrition in patients with sepsis do more harm than good? // Intensive Care Med. 2003. Vol. 29. № 5. P. 669–671.

34. 34. Heyland D.K., Dhaliwal R., Drover J.W. et al. Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients // JPEN. 2003. Vol. 27. № 5. P. 355–373.

35. 35. Montejo J.C., Zarazaga A., López-Martinez J. et al. Immunonutrition in the intensive care unit. A systematic review and consensus statement // Clin. Nutr. 2003. Vol. 22. № 3. P. 221–233.

36. 36. Montejo J.C., Zarazaga A., López-Martinez J. et al. Immunonutrition in critically ill patients // JPEN. 2004. Vol. 28. № 3. P. 192–193.

37. 37. Heyland D.K., Novak F. Immunonutrition in critically ill patient: more harm than good // JPEN. 2001. Vol. 25. № 2. Suppl. P. S51–55.

38. 38. Marik P.E. Cardiovascular dysfunction of sepsis: a nitric oxide- and L-arginine-deficient state? // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. № 3. P. 971–973.

39. 39. Luiking Y., Poeze M., Hendrikx M. et al. Continuous L-arginine infusion does not deteriorate the haemodynamic condition in patients with severe sepsis // Clin. Nutr. 2005. Vol. 24. P. 612–613.

40. 40. Luiking Y., Deutz N.E. Exogenous arginine in sepsis // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35. № 9. Suppl. P. S557–563.

41. 41. Nakajima Y., Baudry N., Duranteau J. et al. Effects of vasopressin, norepinefrine, and L-arginine on intestinal microcirculation in endotoxemia // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 6. P. 1752–1757.

42. 42. Kreymann K.G., Berger M.M., Deutz N.E. et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care // Clin. Nutr. 2006. Vol. 25. № 2. P. 210–223.

43. 43. De Luis D.A., Izaola O., Cuellar L. et al. Randomized clinical trial with an enteral arginine-enhanced formula in early postsurgical head and neck cancer patients // Eur. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 58. № 11. P. 1505–1508.

44. 44. De Luis D.A., Izaola O., Cuellar L. et al. Clinical and biochemical outcomes after a randomized trial with a high dose of enteral arginine formula in postsurgical head and neck cancer patients // Eur. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 61. № 2. P. 200–204.

45. 45. Braga M., Gianotti L., Nespoli L. et al. Nutritional approach in malnourished surgical patients: a prospective randomized study // Arch. Surg. 2002. Vol. 137. № 2. P. 174–180.

46. 46. Dyerberg J. Coronary heart disease in Greenland Inuit: a paradox. Implication for western diet patterns // Artic. Med. Res. 1989. Vol. 48. № 2. P. 47–54.

47. 47. Heemskerk J.W., Vossen R.C., van Dam-Mieras M.C. Polyunsaturated fatty acids and function of platelets and endothelial cells // Curr. Opin. Lipidol. 1996. Vol. 7. P. 24–29.

48. 48. Pontes-Arruda A., Aragão A.M., Albuquerque J.D. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 9. P. 2325–2333.

49. 49. Galbán C., Montejo J.C., Mesejo A. et al. Immune-enhancing diet reduces mortality rate and episodes of bacteriemia in septic intensive care unit patients // Crit. Care Med. 2000. Vol. 28. № 3. P. 643–648.

50. 50. Moran V., Grau T., Lopes G. et al. Effect of an enteral feeding with eicosapantaenoic and gamma-linolenic acids on the outcome of mechanically ventilated critically ill septic patients // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 12. Suppl. P. A70.

51. 51. Singer P., Theilla M., Fisher H. et al. Benefit of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid in ventilated patients with acute lung injury // Crit. Care Med. Vol. 34. № 4. P. 1033–1038.

52. 52. Heller A.R., Rosser S., Litz R.J. et al. Omega-3 fatty acids improve the diagnosis-related clinical outcome // Crit. Care Med. 2006. Vol. 34. № 4. P. 972–979.

53. 53. Takeuchi H., Ikeuchi S., Kawaguchi Y. et. al. Clinical significance of perioperative immunonutrition for patients with esophageal cancer // World. J. Surg. 2007. Vol. 31. № 11. P. 2160–2167.

54. 54. Kemen M., Senkal M., Homann H.H. et al. Early postoperative enteral nutrition with arginine-omega-3 fatty acids and ribonucleic acid-supplemented diet versus placebo in cancer patients: an immunologic evaluation of Impact // Crit. Care Med. 1995. Vol. 23. № 4. P. 652–659.

55. 55. Giger U., Büchler M., Farhadi J. et al. Preoperative immunonutrition suppresses perioperative inflammatory response in patients with major abdominal surgery: a randomized controlled pilot study // Ann. Surg. Oncol. 2007. Vol. 14. № 10. P. 2798–2806.

56. 56. Daly J.M., Weintraub F.N., Shou J. et al. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients // Ann. Surg. 1995. Vol. 221. № 4. P. 327–338.

57. 57. Gianotti L., Braga M., Vignali A. et al. Effect of route of delivery and formulation of postoperative nutritional support in patients undergoing major operations for malignant neoplasms // Arch. Surg. 1997. Vol. 132. № 11. P. 1222–1229.

58. 58. Senkal M., Geier B., Hannemann M. et al. Supplementation of omega-3 fatty acids in parenteral nutrition beneficially alters phospholipid fatty acid pattern // JPEN. 2007. Vol. 31. № 1. P. 12–17.

59. 59. Heller A.R., Rössel T., Gottschlich B. et al. Omega-3 fatty acids improve liver and pancreas function in postoperative cancer patients // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 111. № 4. P. 611–616.

60. 60. Furukawa K., Tashiro T., Yamamori H. et al. Effects of soybean oil emulsion and eicosapentaenoic acid on stress response and immune function after a severely stressful operation // Ann. Surg. 1999. Vol. 229. № 2. P. 255–261.

61. 61. Wichmann M.W., Thul P., Czarnetzki H.D. et al. Evaluation of clinical safety and beneficial effects of a fish oil containing lipid emulsion (Lipoplus, MLF541): data from a prospective, randomized, multicenter trial // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35. № 3. P. 700–706.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности