количество статей
2727
Исследования

Индивидуализация лекарственного лечения немелкоклеточного рака легкого

Горбунова В.А. (д.м.н., проф.),
Маренич А.Ф.,
Реутова Е.В.,
Коломейцева А.А.,
Моисеев А.А.,
Мазуренко Н.Н.,
Гагарин И.М.,
Беляков И.С.
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, отделение химиотерапии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Индивидуализация или персонализация терапии на основании изучения морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли приобретает все большее значение в выработке стратегии лекарственного лечения различных солидных опухолей, в первую очередь рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, рак легкого, рак молочной железы, онкология
Индивидуализация или персонализация терапии на основании изучения морфологических и молекулярно-генетических характеристик опухоли приобретает все большее значение в выработке стратегии лекарственного лечения различных солидных опухолей, в первую очередь рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого.
Рис. 1. Значение экспрессии ERCC1 для прогноза и лечения при НМРЛ
Рис. 1. Значение экспрессии ERCC1 для прогноза и лечения при НМРЛ
Рис. 2. Программа выбора платиновых производных и гемцитабина в комбинированных режимах химиотерапии НМРЛ
Рис. 2. Программа выбора платиновых производных и гемцитабина в комбинированных режимах химиотерапии НМРЛ
Таблица 1. Сыпь — биомаркер улучшения выживаемости
Таблица 1. Сыпь — биомаркер улучшения выживаемости
Рис. 3. Объективный эффект в зависимости от наличия мутации EGFR (IPASS)
Рис. 3. Объективный эффект в зависимости от наличия мутации EGFR (IPASS)
Таблица 2. Экспрессия ТС у больных НМЛР
Таблица 2. Экспрессия ТС у больных НМЛР
Таблица 3. Клинически значимые преимущества комбинации пеметрексед+цисплатин при аденокарциноме и крупноклеточном раке [21].
Таблица 3. Клинически значимые преимущества комбинации пеметрексед+цисплатин при аденокарциноме и крупноклеточном раке [21].
Алгоритм выбора первой линии лекарственной терапии неплоскоклеточного НМРЛ
Алгоритм выбора первой линии лекарственной терапии неплоскоклеточного НМРЛ

При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) общая выживаемость заметно варьирует у разных пациентов. Эти различия могут быть обусловлены не только стадией заболевания, но также индивидуальными особенностями пациента и характеристиками опухоли. На протяжении длительного времени выбор схем и режимов лечения больных НМРЛ носил эмпирический характер. Затем с развитием нового направления — так называемой «таргетной» терапии с использованием препаратов молекулярно-биологического действия – при назначении пациентам гефитиниба и эрлотиниба стали учитывать различные клинические параметры, такие как пол, расовая принадлежность, курение. 

Постепенно, с накоплением клинического опыта применения, были определены не только показания для назначения ингибиторов EGFR, но и противопоказания к их применению, в частности для антиангиогенного препарата бевацизумаб (Авастин): кровохарканье, инвазия или тесное прилежание опухоли к крупным сосудам. При выборе препаратов важное значение стали придавать морфологическому типу опухоли. Так, при неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого наилучшие результаты дает пеметрексед, а также ингибиторы EGFR.

Фундаментальные открытия в области молекулярной биологии позволяют более глубоко понять механизмы канцерогенеза. Выделены десятки генов-супрессоров опухолевого роста, определены основные пути передачи сигнала в клетке. Молекулярная гетерогенность опухоли – главная причина того, что НМРЛ с одной и той же стадией заболевания и гистологическим вариантом опухоли могут иметь различные исходы и по разному отвечать на лечение. В настоящее время существуют реальные возможности для целенаправленной разработки режимов лекарственного лечения с учетом индивидуальных особенностей опухоли и клинической характеристики больных, что в конечном итоге должно привести к повышению эффективности противоопухолевой терапии. 

Определение и учет факторов прогноза позволит уже на ранних стадиях болезни выявить высокий риск рецидива и рекомендовать больным адъювантную химиотерапию. Определение молекулярных маркеров опухоли у больных с распространенным НМРЛ позволяет предсказать ответ на конкретный вид лекарственного лечения. Наиболее важными, известными на сегодняшний день маркерами прогноза являются ERCC1, RRM1, EGFR, BRCA1, ТС.

ERCC1 (excision repair cross complementing 1) – фермент репарации ДНК, участвует в удалении нуклеотидов, в том числе поврежденных препаратами платины. Механизмы репарации ДНК чрезвычайно важны для развития резистентности к платиновым производным. Связь между уровнем экспрессии ERCC1 мРНК и резистентностью к цисплатину была подтверждена в клинических исследованиях, в том числе и при НМРЛ [1]. Снижение экспрессии гена ERCC1 при НМРЛ определяет повышенную чувствительность к цисплатину. 

Эти данные стали основанием для гипотезы: экспрессия ERCC1 в опухоли может быть индикатором улучшения от цисплатин-содержащей адъювантной химиотерапии НМРЛ. В крупном клиническом исследовании (IALT Bio) по адъювантной терапии НМРЛ у больных со сниженным уровнем белка ERCC1 достигнуто улучшение выживаемости [2]. В контрольной группе, не получавшей химиотерапию, корреляция была обратной: низкий уровень ERCC1 сопровождался снижением выживаемости, возможно, за счет дальнейшего накопления мутаций (рис. 1).

RRM1-регуляторная субъединица рибонуклеотидредуктазы – одна из мишеней гемцитабина. Снижение экспрессии гена RRM1 определяет чувствительность к гемцитабину и ведет к увеличению выживаемости у больных НМРЛ, получающих лечение гемцитабином, особенно в сочетании с цисплатином на фоне сниженной экспрессии гена ERCC1 [3]. Проводятся исследования для проверки клинического значения ERCC1 и RRM1 при НМРЛ и выбора оптимальной комбинации цитостатиков [4]. 

Алгоритм выбора режима терапии с включением платины и гемцитабина можно представить следующим образом (рис. 2). Одновременно изучаются и другие маркеры – BRCA1, TС. Гиперэкспрессия BRCA1 определяет чувствительность к таксанам, сниженная экспрессия к производным платины. BRCA1 и стадия заболевания могут рассматриваться как независимые предикторы выживаемости – высокий уровень BRCA1 у больных НМРЛ является плохим прогностическим фактором [5].

Эпидермальные факторы роста и их рецепторы (EGFR), активизируя несколько важных нисходящих сигнальных путей в клетке (Ras/Raf/MEK/ERK и пути, включающие фосфатидил-инозитол3-киназу PI3K/Akt и mTOR) регулируют важные механизмы канцерогенеза – пролиферацию, ангиогенез, инвазию, метастазирование – и являются молекулярной мишенью для противоопухолевой терапии. Цетуксимаб – моноклональное антитело к EGFR – в сочетании со стандартной платиносодержащей химиотерапией 1-й линии у больных распространенным НМРЛ улучшает результаты лечения при различных гистологических вариантах опухоли, что подтверждается результатами метаанализа – исследования FLEX, BMS-099, BMS-100, LUCAS [6]. 

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы FLEX показало достоверное увеличение медианы общей выживаемости – 11,3 мес против 10,1 мес (р = 0.04), непосредственного объективного эффекта с 29% до 36% (р = 0.01), а также повышение показателей однолетней выживаемости с 42% до 47% при добавлении цетуксимаба к стандартной химиотерапии [7]. Однако тщательный анализ зависимости эффективности лечения от морфологического варианта опухоли, а также от мутаций или амплификаций генов EGFR и K-RAS не выявил их значимости в качестве маркеров избирательной чувствительности к цетуксимабу.

Оказалось, что таким клиническим маркером является кожная сыпь, возникающая в 1-й месяц лечения цетуксимабом, а также степень ее тяжести [8]. В ходе исследований было показано, что частота соматических мутаций в киназном домене EGFR при аденокарциноме легкого колеблется от 10 до 30–50% [9]. Мутации чаще встречаются у женщин, некурящих, пациентов монголоидной расы, с чем связана более высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназ (ТК) EGFR у этой популяции больных НМРЛ [10–12]. Более 80% мутаций гена EGFR находятся в 19 и 21 экзонах. Мутации EGFR определяют лучший прогноз при НМРЛ и при проведении цитотоксической химиотерапии [13–14]. Гефитиниб и эрлотиниб назначались во 2-й и 3-й линии лечения больных с аденокарциномой легкого. Однако результаты рандомизированного клинического исследования IPASS (Iressa Pan Asia Study) подтвердили целесообразность и преимущество назначения гефитиниба в 1-й линии лечения у больных с мутациями EGFR. 

Исследование IPASS проводилось в 87 центрах стран Тихоокеанского бассейна. 1217 не леченных ранее некурящих пациентов с распространенной аденокарциномой легкого было рандомизировано на 2 группы, одна из которых получала гефитиниб (Иресса) 250 мг/сут, вторая – комбинированный режим химиотерапии: паклитаксел 200 мг/м² + карбоплатин AUC5-6 1 раз в 3 недели. Главной целью исследования была оценка выживаемости без прогрессирования, а также частоты объективного ответа, общей выживаемости, качества жизни, безопасности и переносимости терапии. Медиана времени до прогрессирования была одинаковой – 5,7 мес. в группе гефитиниба и 5,8 мес. в группе, получавшей химиотерапию. Объективный эффект был выше при назначении гефитиниба – 43% против 32,2% (р = 0,0001). При сравнении этого же показателя в зависимости от наличия мутации EGFR [15] оказалось, что у больных с мутациями EGFR объективный эффект (ОЭ) в группе гефитиниба был достоверно лучше – 71,2% против 47,3% в группе химиотерапии. Противоположная закономерность наблюдалась при отсутствии мутаций EGFR (рис. 3).

В подгруппе больных (n = 261) с мутациями EGFR выживаемость без прогрессирования была значительно лучше в группе с гефитинибом по сравнению с химиотерапией (HR 0,48; 95% ДИ 0,36–0,64; p < 0,001), и напротив – при отсутствии мутаций EGFR выживаемость без прогрессирования была лучше у больных, получавших химиотерапию (HR 2,85; 95%ДИ, 2,05–3,98; p < 0,001). Однолетняя выживаемость без прогрессирования составила 24,9% у больных, получавших гефитиниб, и только 6,7% у получавших химиотерапию. Следует отметить лучшую переносимость гефитиниба. Таким образом, проведение таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR в 1-й линии лечения не только показано больным с мутацией EGFR в опухоли, но и имеет значительное преимущество над стандартной химиотерапией. Если статус мутации неизвестен, предпочтение следует отдать химиотерапии.

Эрлотиниб изучался в качестве поддерживающей терапии у больных, ответивших на платиносодержащие режимы в 1-й линии лечения. В исследовании SATURN проводился не только анализ клинических результатов, но и оценка прогностического значения биомаркеров. Оказалось, что поддерживающая терапия эрлотинибом в дозе 150 мг/сут по сравнению с плацебо улучшает выживаемость без прогрессирования с 41% до 45% (HR 0,71; p = 0,000003), общую выживаемость независимо от статуса EGFR (12мес против 11мес), причем разница в выживаемости становится более существенной при длительном приеме эрлотиниба (после 9 мес.) [16]. Наличие мутации KRAS в этом исследовании не имело прогностического значения для терапии эрлотинибом [1]).

Было проведено исследование с целью сравнения эффективности гефитиниба и эрлотиниба во 2-й линии лечения больных с распространенным НМРЛ. Медиана ОВ для обоих препаратов составила 20,4 мес. Достоверных различий во времени до прогрессирования и объективной эффективности отмечено не было [18]. Следует помнить, что максимальное улучшение результатов достигается при длительном лечении ингибиторами TK EGFR. В отделении химиотерапии совместно с лабораторией онкогеномики НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ведется набор пациентов с распространенным НМРЛ, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназы. Оцениваются эффективность и результаты лечения эрлотинибом и гефитинибом в сопоставлении с данными генетического анализа опухолевого материала. Всего в исследование включено 76 пациентов с неоперабельным и рецидивным НМРЛ.

Семьдесят один пациент получал гефитиниб 250 мг (разовая доза) и эрлотиниб 150 мг во 2-й и 3-й линиях лечения после прогрессирования на стандартных режимах химиотерапии. У 5 пациентов ингибиторы тирозинкиназ применялись в 1-й линии лечения в связи ослабленным соматическим статусом и наличием сопутствующей патологии. Лечение проводилось длительно до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Объективный эффект отмечен у 13 пациентов (18%), причем у 2-х из них – полный эффект, стабилизация болезни – у 32 пациентов (42%). Контроль роста опухоли составил 60%. Медиана времени до прогрессирования и медиана продолжительности жизни составили 5 мес. и 14,3 мес. соответственно. Нежелательные явления, связанные с проводимой терапией были умеренными. Сыпь и диарея оказались наиболее распространенными побочными эффектами и составили 60% и 20% соответственно.

Для генетического анализа были доступны образцы опухолевой ткани 27 пациентов (35,5%). ДНК выделяли из опухолевых клеток, собранных с помощью микродиссекции из парафиновых срезов биопсий. Методом ПЦР с последующим секвенированием выявляли мутации в экзонах 19 и 21 гена EGFR и в экзоне 2 гена KRAS. Делеции в экзоне 19 EGFR обнаружены у 6 больных аденокарциномой легкого (22%). Мутации KRAS (миссенс-мутации) получены в 4 случаях НМРЛ (15%), а у одного пациента – обе мутации. Ни в одном случае НМРЛ не выявлены точечные мутации в 21-м экзоне EGFR. У 3 пациентов с мутацией EGFR в 19-м экзоне отмечен объективный эффект, а у 2 пациентов возникло прогрессирование заболевания. У 3 пациентов с мутациями KRAS отмечено прогрессирование болезни на фоне приема ингибиторов тирозинкиназ. У пациента с мутациями KRAS и EGFR в опухоли достигнут частичный эффект на фоне приема гефитиниба.

Существуют между тем механизмы устойчивости к ингибиторам EGFR, которая может быть как исходной (первоначальной), так и приобретенной (вторичной). Исходная устойчивость связана с мутацией гена Т790М в 20-м экзоне EGFR, которая наблюдается в 50% случаев устойчивости к ингибиторам EGFR. Предполагается, что мутации KRAS вызывают исходную устойчивость к ингибиторам EGFR. Кроме того, амплификация МЕТ активизирует альтернативный путь передачи сигнала — активация PI3K/Аkt независимо от EGFR. Это наблюдается в 20% случаев устойчивости к ингибиторам EGFR. Существует также прямой путь передачи с тирозинкиназных рецепторов к PI3K/Аkt. Изучаются новые ингибиторы EGFR, которые in vitro ингибируют Т790М (нератиниб, BIBW 2992, ХL647, PF-00299804).

Еще один фермент, имеющий большое прогностическое значение, тимидилатсинтаза (ТС), определяет устойчивость опухоли к фторпиримидинам и антифолатам. Отмечена гетерогенность уровней экспрессии тимидилатсинтазы у пациентов с различными гистологическими вариантами НМРЛ (табл. 2). Как видно из таблицы, минимальная экспрессия ТС определяется в аденокарциноме. ТС является мишенью для целой группы цитостатиков, одним из которых является пеметрексед.

Пеметрексед – мощный ингибитор ТС и других фолат-зависимых ферментов. Помимо ТС мишенью пеметрекседа являются ключевые внутриклеточные фолат-зависимые ферменты: восстановленный переносчик фолатов (RFS), фолилполиглутамат-синтетаза (FPGS), глутамат (GLU), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансфераза (GARFT), дигидрофолат-редуктаза (DHFR), тетрагидрофолат (THF). В перспективе определение этих ферментов также может стать неотъемлемой частью молекулярной диагностики. Наиболее доступным для изучения ферментом в настоящее время является ТС. Пеметрексед в монорежиме рекомендован в качестве 2-й линии химиотерапии при распространенном НМРЛ. Комбинированные режимы, включающие пеметрексед и препараты платины, показали высокие результаты у нелеченых больных НМРЛ.

В рандомизированном сравнительном исследовании изучались два режима химиотерапии – гемцитабин+цисплатин и пеметрексед+цисплатин у нелеченых больных с IIIВ и IV стадиями НМРЛ. Показано достоверное улучшение выживаемости у больных с аденокарциномой и крупноклеточным раком легкого, получавших пеметрексед+цисплатин, что может быть объяснено снижением уровня экспрессии ТС в этих подгруппах [20]. Общая выживаемость была 10,3 мес. в обеих группах, объективный эффект был также сопоставим – 30,6% в группе пеметрексед+цисплатин и 28,2% в группе гемцитабин+ цисплатин, не было достоверных различий и в длительности ответа. Анализ ОВ в зависимости от гистологического варианта опухоли показал преимущество комбинации пеметрексед+цисплатин у больных с аденокарциномомй и крупноклеточным раком легкого.

Результаты исследования служат основанием для предпочтительного выбора режима пеметрексед+цисплатин в качестве 1-й линии химиотерапии у больных с неплоскоклеточным НМРЛ. Пеметрексед исследовали в качестве поддерживающей терапии у больных с неплоскоклеточным НМРЛ [22]. В исследовании JMEN продемонстрировано его значительное преимущество по сравнению с плацебо – время до прогрессирования составило 4,4 мес. по сравнению с 1,8 мес. (р < 0,00001).

Мы изложили основные известные на сегодняшний день факты, позволяющие по-новому взглянуть на проблему лекарственного лечения НМРЛ на разных стадиях опухолевого процесса и, по возможности, сделать лечение индивидуальным, а следовательно, более эффективным и менее токсичным. На основании вышеизложенного предлагается следующий алгоритм выбора 1-й линии лекарственного лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. Полученные экспериментальные данные, а также результаты клинических исследований подтверждают необходимость определения молекулярно-генетического профиля опухоли как для выбора оптимальной тактики лечения на разных стадиях болезни, так и для прогноза в целом. Тесное междисциплинарное сотрудничество клиницистов-онкологов, клинических фармакологов, цитогенетиков, онкогенетиков, молекулярных биологов позволит оперативно внедрять новейшие достижения фундаментальной науки в клиническую практику.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, рак легкого, рак молочной железы, онкология

1. Altaha R. et al. Excision repair cross complementing-group 1: gene expression and platinum resistance // International Journal Molecular Med. 2004. Vol. 14. Р. 959–970.
2. Оlaussen K.A. et al. // NEJM. 2006 Vol. 355. № 10. Р. 983–991.
3. Bepler G. et al. RRM1 Modulated In Vitro and In Vivo Efficacy of Gemcitabine and Platinum in Non-Small Cell Lung Cancer // JCO. 2006. Vol. 10. Р. 4731–4737.
4. Simon G. et al. Feasibility and Efficacy of Molecular Analysis-Directed Individualized Therapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer // JCO. 2007. Vol. 25. № 19. Р. 2741–2746.
5. Cobo M. et al. Spanish customized adjuvant trial (SCAT) based on BRCA1 mRNA levels // JCO. 2008. Vol. 26 (Suppl.). Abstr. 7533.
6. Thatcher et al. New Data Presented on the Combination of Erbitux with Standard 1st-Line Therapy in Patients with NSCLC. 13th World Conference on Lung Cancer. Aug. 1, 2009. Abstr. A3.7.
7. Pirker R. et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial // Lancet. 2009. Vol. 373. Р. 1525–1531.
8. Gatzemeier U. et al. Data presented at the 2008 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstr. 8.
9. Herbst R. et al. Lung Cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. Р. 1367–1380.
10. Lynch T.J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. Р. 2129–2139.
11. Paez J.G. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy // Science. 2004. Vol. 304. Р. 1497–1500.
12. Pao W. et al. EGF receptorgene mutations are common in lung cancer from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. Р. 13306–13311.
13. Ciardiello F. et al. EGFR antagonists in cancer treatment // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. Р. 1160–1174.
14. Kim E.S. et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomized phase III trial (INTEREST) // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 1785.
15. Мok T.S. et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. № 10. Р. 947–957.
16. Capuzzo F. Efficacy and safety of erlotinib as first line maintenance in NSCLC following nonprogression with chemotherapy. Results from the phase III SATURN study. 13th World Conference on Lung Cancer. Aug. 1, 2009. Abstr. A2.1.
17. Brugger W. et al. Biomarker analyses from the phase III placebo-controlled SATURN study of maintenance erlotinib following first line therapy for advanced NSCLC. 45th Annual Meeting. May 29 – June 2, 2009. Abstr. 8020.
18. Uhm J.E. et al. Comparison of erlotinib (Tarceva TM) versus gefitinib (Iressa ) as the second line therapy for the treatment of advanced non-small cell cancer patients: a randomized phase II trial. 13th World Conference on Lung Cancer. Aug. 1, 2009. Abstr. A2.6.
19. Gandara D.R. et al. Thymidilate synthase (TS) RNA Expression in non-small cell lung cancer (NSCLC): implications for personalising pemetrexed therapy. 13th World Conference on Lung Cancer. Aug. 1, 2009. Abstr. D7.1.
20. Scagliotti G.V. et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer // JCO. 2008. Vol. 26. № 21. Р. 3543–3551.
21. Manegold C. et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer (NSCLC) // European Journal of Cancer Supplements. 2007. № 5. Р. 9.
22. Belani C.P. et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) // JСО. 2009. Vol. 27. Р. 18.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео