количество статей
4704
вход
Медицинский форум

Индивидуальный подход к лечению больных сахарным диабетом 2 типа (международная программа GOLD)

Подготовила В. Павлова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №4
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Интерактивность, или взаимодействие, – это решение организации научного симпозиума «Индивидуальный подход к лечению больных сахарным диабетом 2 типа» по международной образовательной программе GOLD было наилучшим для участников проходившего в Москве 23-26 мая 2010 года V Всероссийского диабетологического конгресса. Интерактивные технологии позволили врачам разных специальностей (эндокринологам, диабетологам, терапевтам, врачам общей практики) в режиме реального времени участвовать в обсуждении темы, выражать свое мнение по рассматриваемым вопросам посредством системы голосования. Выступления спикеров сопровождались интересными и даже неожиданными ответами аудитории по различным аспектам терапии сахарного диабета. Каждый доклад и каждое обсуждение непосредственно корреспондировали с профессиональными буднями врачей. Профессор А.С. Аметов блестяще провел дискуссию, дав исчерпывающие ответы на все вопросы участников симпозиума и добившись 100%-ной эффективности проведенной обучающей программы. Обучающая программа спонсируется компанией GlaxoSmithKline. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, инсулин, инкретиномиметика, глюкоза, инсулинодефицит, гликемия, ишемия, инфаркт, Авандаглим
Интерактивность, или взаимодействие, – это решение организации научного симпозиума «Индивидуальный подход к лечению больных сахарным диабетом 2 типа» по международной образовательной программе GOLD было наилучшим для участников проходившего в Москве 23-26 мая 2010 года V Всероссийского диабетологического конгресса. Интерактивные технологии позволили врачам разных специальностей (эндокринологам, диабетологам, терапевтам, врачам общей практики) в режиме реального времени участвовать в обсуждении темы, выражать свое мнение по рассматриваемым вопросам посредством системы голосования. Выступления спикеров сопровождались интересными и даже неожиданными ответами аудитории по различным аспектам терапии сахарного диабета. Каждый доклад и каждое обсуждение непосредственно корреспондировали с профессиональными буднями врачей. Профессор А.С. Аметов блестяще провел дискуссию, дав исчерпывающие ответы на все вопросы участников симпозиума и добившись 100%-ной эффективности проведенной обучающей программы. Обучающая программа спонсируется компанией GlaxoSmithKline. 
А.С. Аметов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО, Москва
А.С. Аметов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО, Москва
Рисунок 1. Гены и СД 2 типа
Рисунок 1. Гены и СД 2 типа
М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
М.В. Шестакова, д.м.н., профессор, Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Таблица 1. VADT, ACCORD, ADVANCE, UKPDS: характеристика пациентов
Таблица 1. VADT, ACCORD, ADVANCE, UKPDS: характеристика пациентов
Рисунок 2. Цели гликемического контроля и стартовая терапия в исследовании VADT
Рисунок 2. Цели гликемического контроля и стартовая терапия в исследовании VADT
Рисунок 3. Стратегия индивидуализации гликемических целей
Рисунок 3. Стратегия индивидуализации гликемических целей
О.М. Смирнова, д.м.н., профессор, Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
О.М. Смирнова, д.м.н., профессор, Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Таблица 2. Ожидаемое снижение HbA1c в зависимости от вмешательства (19)
Таблица 2. Ожидаемое снижение HbA1c в зависимости от вмешательства (19)
Т.Ю. Демидова, д.м.н., профессор, РМАПО, Москва
Т.Ю. Демидова, д.м.н., профессор, РМАПО, Москва

Аспекты мультидисциплинарного и многофакторного подхода к терапии сахарного диабета 2 типа

GOLD – международный образовательный проект, основной задачей которого является внедрение результатов научных исследований в практическое здравоохранение. В рамках этого проекта на симпозиуме было проведено обсуждение персонализации программы терапии (подбора оптимального лечения) – с учетом современных возможностей этот подход к медицине вступает в новую эпоху своего развития.

Перед тем как начать свое выступление, профессор А.С. Аметов попросил выбрать ответы на следующие вопросы.

  • Какова доля функционирующих бета-клеток на момент постановки диагноза «сахарный диабет 2 типа»: 70-80%? 40-50%? 15-20%?

По результатам голосования, 62% аудитории дали правильный ответ – 40-50% (1).

  • У каких из перечисленных групп препаратов имеет место сберегающий эффект на бета-клетки: тиазолидиндионы (ТЗД), инсулин, инкретиномиметики? инсулин? прямые и непрямые провайдеры инсулина – сульфонилмочевина, инсулин?

По результатам голосования, более 90% ответили правильно, выбрав первый вариант ответа.

  • Какова доля инсулинорезистентных пациентов среди лиц, страдающих СД 2 типа: 75%? более 80%? 90%? 100%?

Мы видим, что только 41% опрошенных дали правильный ответ – более 80% (2).

Дополните фразу, выбрав верный вариант ответа:

  • Ожирение печени ассоциировано с …:
  1. ухудшением инсулинзависимого контроля липолиза?
  2. увеличением инсулинстимулированого захвата глюкозы мышцами?
  3. увеличением продукции глюкозы печенью? 4) первый и третий варианты ответа.

Правильный выбор ответа под номером 4 совершили 84% аудитории нашего симпозиума.

Итак, что такое СД 2 типа? Это тяжелое, прогрессирующее заболевание, которое тесно связано с развитием микро- и макрососудистых осложнений. СД 2 типа характеризуется двумя фундаментальными патофизиологическими дефектами: инсулинорезистентностью и нарушенной функцией бета-клеток поджелудочной железы. Причем оба они отягощают друг друга и опережают манифестацию заболевания на многие годы.

Так, у больных СД 2 типа различная степень инсулинорезистентности сочетается с различной степенью инсулинодефицита. Абсолютно точно в аудитории отметили, что более 80% (43) больных имеют инсулинорезистентность. Но наличие только инсулинорезистентности еще не означает развитие сахарного диабета; фундаментальным дефектом, который предопределяет развитие сахарного диабета, является дисфункция бета-клеток поджелудочной железы.

Бета-клетки поджелудочной железы играют основную роль в поддержании уровня гликемии в достаточно узком диапазоне. У больных СД 2 типа этого не происходит, что связано с прогрессирующим снижением объема и функционального резерва бета-клеток поджелудочной железы. Атрофия и смерть бета-клеток, которая не компенсируется активной регенерацией, увеличение апоптоза – основной механизм, ответственный за снижение массы бета-клеток при СД 2 типа (Butler et al., 2003).

Причины дисфункции бета-клеток при СД 2 типа заключаются как в потенциально обратимых метаболических нарушениях (глюкозотоксичности, липотоксичности), так и гормональных (неадекватное действие инкретинов, усиление секреции глюкагона) и генетических нарушениях, увеличении амилоида, вызывающих как структурные повреждения, так и функциональные нарушения на уровне бета-клеток поджелудочной железы, способствующие развитию и прогрессированию заболевания.

В контроле гликемии при сахарном диабете первый шаг – установить гликемические цели. Так, по критериям Американской диабетической ассоциации (ADA) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) целевой уровень HbA1c составляет < 7%, Международной федерации диабета (IDF) и Американской ассоциации практикующих эндокринологов (ААCE) – ≤ 6,5%, Британского национального института качества медицинской помощи (NICE) – < 6,5%, Канадской диабетической Ассоциации – не более 7% (3), Автралийской – не более 7% (4). Большинство мировых диабетологических сообществ рекомендует уровень HbA1c менее 6,5-7% в качестве целевого. Доказано: достиже­ние специфических целей гликемического контроля может существенно снизить риск развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Помимо достижения целевых показателей гликемии, не менее важной задачей становится поддержание гликемического контроля. Двойное влияние на вышеупомянутые механизмы развития СД 2 типа является ключевым для обеспечения длительного контроля гликемии. Так, с учетом воздействия и на бета-клетки поджелудочной железы, и инсулинорезистентность (замедление снижения функции бета-клеток, увеличение чувствительности к инсулину) для росиглитазона показан более длительный контроль гликемии (5).

Наряду с управлением гипергликемией с целью снижения кардиоваскулярного риска, необходимо обращать внимание и на лечение сопутствующих данному заболеванию метаболических расстройств, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение (6). Современные клинические рекомендации характеризуются явной интенсификацией действий, направленных на достижение целей терапии (агрессивная терапия всех компонентов метаболического синдрома, агрессивная лекарственная терапия гипергликемии).

Таким образом, преимущества многофакторной программы управления СД 2 типа с учетом оценки кардиоваскулярного риска и определения индивидуальных целей лечения становятся очевидны.

Необходимость назначения медикаментозной терапии у большинства пациентов не отменяет значения мер, касающихся изменения образа жизни (снижение массы тела и физической активности), которые за редким исключением должны быть включены в программы лечения как важная часть управления диабетом. Было отмечено, что лечение и цели терапии должны быть индивидуальны.

В контексте стратегии индивидуа­лизации терапии, сегодняшний прогресс в фармакогеномике позволяет идентифицировать по генотипу тех пациентов, которые хорошо отвечают, или, напротив, плохо реагируют на те или иные лекарственные средства (рисунок 1). Идентификация генетических вариантов, определяющих разницу ответа на противодиабетические препараты; разработка индивидуальных противодиабетических препаратов с большей эффективностью и меньшими побочными эффектами – это стратегия будущего.

Преимущества долгосрочного гликемического контроля: обзор последних клинических исследований

Обсуждение исследований, итоги которых были подведены в 2008-2009 гг., – ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS – сегодня в повестке дня любого международного или национального эндокринологического конгресса или симпозиума. Почему мы такое внимание уделяем этим исследованиям? Для каждого из нас важно понимание отчетливой взаимосвязи между риском развития макро- и микрососудистых осложнений у больных СД 2 типа и степенью нарушения углеводного обмена. Согласно данным, полученным в исследовании UKPDS, повышение уровня гликированного гемоглобина HbA1c на 1% сопровождается ростом риска смерти, связанной с диабетом, на 21%, микрососудистых осложнений на 37%, поражения периферических артерий на 43% (7). При повышении HbA1c на каждый 1% выше 5% наблюдается относительное повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений даже независимо от коррекции систолического артериального давления, уровня холестерина, индекса массы тела ( ИМТ), объема талии, статуса курения и инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе (44). Потому и хотелось убедиться в обратной взаимосвязи, когда снижение HbA1c хотя бы на 1% приводило к снижению сердечно-сосудистого риска.

В исследовании UKPDS обнаружена линейная зависимость между степенью гипергликемии, смертностью и сердечно-сосудистой заболеваемостью; интенсивная терапия по снижению HbA1c на 1% привела к умеренному снижению риска инфаркта миокарда на 16% (7), но данная разница не была статистически значимой. Таким образом, для ответа на вопрос о значении контроля гликемии в отношении сердечно-сосудистых исходов практически в одно время были инициированы три исследования: ACCORD, ADVANCE и VADT (таблица1).

Эти исследования ставили задачу выяснить, как хороший, интенсивный контроль гликемии влияет на сердечно-сосудистый риск (8-13)? Исследования ADVANCE, ACCORD и VADT представляли собой дол­госрочные рандомизированные сравнения интенсивного против стандартного контроля гликемии в отношении профилактики сосудистых осложнений у пациентов с СД типа 2 (8-13). В отличие от полученных доказательств очевидных преимуществ в отношении  микроангиопатических исходов, доказательство потенциальных преимуществ интенсивного контроля гликемии в отношении сердечно-сосудистых исходов было неоднозначным в различных исследованиях (14).

Выводы исследования VADT (рисунок 2) не продемонстрировали значимых преимуществ интенсивного контроля гликемии в отношении снижения риска макрососудистых осложнений (13).

В исследовании ACCORD имело место относительное увеличение смертности на 22% в группе интенсивного контроля (HbA1c менее 6%, САД менее 120 мм рт. ст., контроль липидов: статины + фибраты) по сравнению с группой стандартного контроля (HbA1c менее 7,5%, САД менее 140 мм рт. ст., контроль липидов: статины) (11). Данные этого исследования, которое ставило задачу приблизиться к уровню HbA1c менее 6%, у больных с длительным течением диабета (в среднем 10 лет), в возрасте 40-79 лет с сердечно-сосудистым (ССЗ) заболеванием или 55-79 лет с подтвержденным выраженным атеросклерозом, альбуминурией, гипертрофией левого желудочка или как минимум с двумя дополнительными факторами риска ССЗ демонстрируют, что приближение к этой цели у столь тяжелой категории пациентов привело к такому значимому увеличению сердечно-сосудистой смертности. В связи с нарастанием сердечно-сосудистой летальности гликемическая ветвь в группе интенсивного лечения исследования ACCORD была приостановлена. Несмотря на то, что связь повышенной смертности с гипогликемией не доказана, следует отметить, что частота тяжелых гипогликемических эпизодов была выше в группе интенсивного контроля (15). Исследователи ACCORD не выявили повышенного риска смерти среди больных, принимавших росиглитазон. В связи с вышесказанным сделан вывод о необходимости индивидуального подхода к терапии с учетом возраста, наличия сердечно-сосудистых заболеваний, исходного контроля гликемии, возможной нераспознаваемости гипогликемии и ожидаемой продолжительности жизни (16). В отличии от исследования  ACCORD, которое выявило повышенную летальность, связанную с интенсивным контролем глюкозы, ADVANCE не продемонстрировало достоверного различия летальности между группами интенсивного и стандартного контроля гликемии (9, 11). Несмотря на то что исследования и ACCORD, и ADVANCE сравнивали эффекты контроля гликемии при интенсивной и стандартной терапии при СД типа 2, было выявлено очевидное различие в целевой гликемии и методах ее достижения: пациенты в ACCORD агрессивно лечились с помощью приема нескольких препаратов (безо всяких ограничений в терапии) с целевым HbA1c < 6,0%. В течение 4-х месяцев после рандомизации медиана уровня HbA1c снизилась с 8,1% исходно до 6,7% в группе интенсивной терапии. Пациенты в интенсивной группе исследования ADVANCE получали «более традиционную» терапию и целевой уровень HbA1c ≤ 6,5%. Данный подход приводил к стабильному снижению HbA1c в среднем до 6,5% примерно спустя 2 года (9). В группе интенсивного контроля  исследования ACCORD имела место более высокая частота гипогликемии. Возможное объяснение этому состоит в том, что в ACCORD стандартно использовались комбинированные виды терапии с помощью сульфонилмочевины + инсулина,  которые ассоциировалось с повышенным риском гипогликемии (42).

В исследование UKPDS, напротив, были включены пациенты с впервые выявленным диабетом. Выяснилось, что те больные, которые достигали уровня HbA1c 7% в дебюте заболевания, спустя 30 лет наблюдения имели гораздо меньше сердечно-сосудистых осложнений, чем те, кто вначале не достигал поставленных целей лечения и, таким образом, накопил негативную «метаболическую память» (17, 18). Поэтому чрезвычайно важно как своевременно выявлять СД 2 типа, так и лечить, как можно ранее достигая оптимального контроля.

Когда мы обсуждаем индивидуальные цели, надо иметь в виду: они должны быть сформулированы для разных категорий больных. Для большинства пациентов – это показатель HbA1c 7% (19). Отдельно определяются целевые значения для пожилых пациентов с прогнозом общей продолжительности жизни менее 5 лет, для беременных и пр.; для пациентов с СД легкого и среднетяжелого течения и высокой ожидаемой продолжительностью жизни можно ставить более жесткие цели лечения: HbA1c < 6,5% (19). Лозунг сегодняшнего дня – индивидуализация или конкретизация целей для каждого больного (рисунок 3).

Ответы на следующие вопросы позволят сформулировать рекомендации, касающиеся практического применения полученных результатов:

Кому мы рекомендовали бы цель HbA1c £ 6,5%: молодому больному с СД в дебюте, не имеющему сердечно-сосудистых осложнений? пожилому больному с СД длительностью более 5 лет также без сердечно-сосудистых осложнений? пожилому больному с СД 2 типа в дебюте заболевания с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями?

Цель достаточно жесткая, соглашаясь с результатами голосования, ее действительно можно преследовать без особых опасений в случае дебюта диабета у молодого больного без осложнений.

Кому мы рекомендуем целевой уровень HbA1c < 7%? Характеристика пациентов та же.

Верный – второй вариант ответа. Мы можем предполагать хороший результат от снижения HbA1c < 7% у пожилого больного с СД длительностью более 5 лет без сердечно-сосудистых осложнений.

И третий вопрос:

Кому из указанных пациентов мы рекомендуем целевой уровень HbA1c > 7%?

По-моему, ответ очевиден.

Таким образом, при рассмотрении результатов данных исследований, анализируя состав включенных в исследования пациентов (см. таблицу 1), их длительность и дизайн, очевидны преимущества стратегии индивидуализации гликемических целей для каждого отдельного пациента.

Роль пероральных сахароснижающих препаратов в оптимизации гликемического контроля

В диагностике и лечении сахарного диабета важно правильно определить тип диабета, установить наличие и стадию сосудистых осложнений, так как у половины больных уже в дебюте заболевания они имеются, и затем выбрать тактику лечения.

Цифры зависимости предполагаемой продолжительности жизни от уровня HbA1c демонстрируют, как важно пациентам с СД 2 типа достичь целевого уровня HbA1c < 7%: 7% – 83 года, 8% – 42 года, 9% – 28 лет, 10% – 21 год, 11% – 18 лет (20). В то же время цели терапии должны быть индивидуализированы. У конкретного пациента следует стремиться к снижению уровня HbA1c как можно ближе к норме, по возможности избегая значимой гипогликемии.

В том случае, если уровень гликогемоглобина остается выше целевого значения, несмотря на усилия врачей, – это призыв к следующему шагу – к коррекции и интенсификации терапии. Мы должны не поддаваться клинической инертности, а реагировать своевременно на неудовлетворительную компенсацию показателей углеводного обмена и добиваться устойчивых результатов гликемического контроля.

План клинического обследования больного СД 2 типа обязательно должен включать тщательный сбор анамнеза (возраст и характеристика манифестации диабета, привычки питания, степень физической активности, динамика веса и пр.), – для того, чтобы определиться, какой вид терапии мы можем больному рекомендовать. Очень часто, задавая пациенту вопрос: «Вы когда-нибудь были компенсированы в течение своей болезни?», нередко получаешь ответ «Никогда», – что тоже очень существенно для анализа и понимания – какая терапия применялась и насколько она была эффективна. Полный алгоритм обследования (клинического, необходимых лабораторных данных и пр.) в соответствие со стандартами медицинского обеспечения предложен Американской диабетической ассоциацией (ADA) (16).

Выбор антигипергликемических мероприятий основывается на эффективности снижения уровня гликемии. В зависимости от того, насколько повышен исходный уровень HbA1c, мы отдадим предпочтение тому или иному сахароснижающему препарату и изберем более или менее активную тактику (таблица 2). Кроме того, мы должны учесть, что ряд препаратов имеет и экстрагликемические эффекты, которые способны снизить риск развития поздних осложнений. Нас также интересует безопасность, переносимость, простота применения и, конечно же, стоимость лекарственного средства.

Согласованный алгоритм лечения СД 2 типа ADA/EASD предлагает концепцию, которой следует придерживаться у больного с впервые выявленным СД 2 типа (21). При постановке диагноза первым шагом терапии наряду с мероприятиями по изменению образа жизни является назначение метформина. В случае неэффективности монотерапии метформином, т.е. если в течение 3-х месяцев не удается достичь целевых значений HbA1c на фоне максимально переносимой дозы метформина, следует добавить к терапии препарат сульфонилмочевины (ПСМ), либо базальный инсулин (21). Если эти препараты не были успешны в достижении целевого уровня гликогемоглобина, то в качестве третьего этапа возможно добавление или интенсификация инсулинотерапии (21). Данный вариант алгоритма – предпочтительная тактика лечения у большинства больных СД 2 типа, так как такие лечебные мероприятия представляют собой хорошо изученную, а также оптимальную по соотношению затрат и эффективности терапевтическую стратегию достижения целевых уровней гликемии. Другой вариант алгоритма основан на менее убедительно обоснованных вмешательствах и предлагает включение в схему терапии пиоглитазона либо агонистов ГПП-1. В случае, если мы не добиваемся целевых значений гликемии, добавляется базальный инсулин либо ПСМ. А если не помогает ни то, ни другое, то мы прибегаем к интенсивной инсулинотерапии (21).

Всегда следует помнить противопоказаниях к назначению метформина, в частности о состояниях, сопровождающихся гипоксией (дыхательная и сердечная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия и др.) (23), кроме того у 20-30% пациентов на фоне терапии препаратами метформина имеются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (22).

Титрование дозы метформина должно продолжаться не один-два дня, а один-два месяца. Даже если препарат имеет низкий риск гипогликемических состояний (метформин действует на инсулинорезистентность, не стимулируя секрецию инсулина, и не вызывая гиперинсулинемию) (24, 25), следует постепенно добиваться эффективного снижения уровня гликемии.

В согласованный алгоритм не включено довольно много препаратов, но есть оговорка, что тиазолидиндионы (ТЗД) и другие классы лекарственных средств могут иметь преимущество у отдельных пациентов. Основной терапевтический эффект ТЗД заключается в увеличении чувствительности периферических тканей к инсулину и, как следствие, улучшении утилизации глюкозы (26). Также продемонстрировано, что ТЗД (росиглитазон) (5, 27-29) улучшают функцию бета-клеток, таким образом обеспечивая надежный и продолжительный гликемический контроль. Таким образом, ТЗД характеризуются достаточным сахароснижающим действием и обладают также рядом негипогликемических эффектов. ТЗД оказывают воздействие на основные патофизиологические нарушения, в первую очередь на выраженность инсулинорезистентность, а также на функцию бета-клеток. Этот класс препаратов был изучен во многих клинических исследованиях, подтвердивших их эффективность для лечения и профилактики прогрессирования СД 2 типа у пациентов с отсутствием противопоказаний к их назначению (5, 30).

В исследовании ACCORD, как уже было отмечено в выступлениях, причины повышения смертности в группе интенсивного лечения по снижению уровня HbA1c до конца не выяснены, но связи с приемом росиглитазона не обнаружено (повышенного риска смерти среди больных, принимавших росиглитазон, выявлено не было) (31). Нельзя не согласиться с уже известными комментариями о том, что внезапное изменение позиций росиглитазона в алгоритме лечения ADA /EASD (2008) удивляет, поскольку никаких новых доказательств против росиглитазона не появилось и не было опубликовано. Росиглитазон противопоказан при сердечной недостаточности, в том числе в анамнезе, функционального класса I-IV по классификации NYHA и при остром коронарном синдроме. Не рекомендован также прием препаратов росиглитазона одновременно с нитратами и инсулином (41). Среди пациентов с отсутствием противопоказаний препарат доказал свою эффективность в отношении достижения и стойкого поддержания контроля гликемии. Сейчас нужно быть внимательным и не выплеснуть с водой и ребенка до получения убедительной доказательной базы. Росиглитазон снижает содержание глюкозы в крови, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и ткани печени, улучшает течение метаболических процессов, снижает уровень глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови (32).

Препарат замедляет потерю функции бета-клеток (5), замедляет развитие почечной дисфункции (33, 34) и понижает систолическое АД (35). Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и имеет низкий риск развития гипогликемии.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Уменьшается также продукция предшественников инсулина, которые считаются факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (32).

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производными сульфонилмочевины или метформином оказывает в результате синергический эффект и позволяет улучшить контроль гликемии при СД 2 типа (36, 37).

Выполняя требования по подбору адекватной и эффективной гипогликемизирующей терапии применительно к каждому пациенту с учетом его индивидуальной истории, мы сможем улучшить результаты лечения и добиться хороших отдаленных исходов.

Три тактики, когда терапия метформином неэффективна

Задача моего выступления – обсудить терапию, которая назначается вслед за метформином. Традиционный подход – поступательное лечение на протяжении многих лет – сегодня уже расценивается клиницистами как стратегия, ведущая к провалу (7, 38). Она формирует ту «метаболическую память», которая в конечном итоге и определяет результат (39).

Хроническая гипергликемия определяет раннее развитие клинических осложнений. У пациентов с плохим контролем гликемии в течение длительного времени может появиться «плохое гликемическое наследие», при этом интенсивное вмешательство, скорее всего, не сможет повлиять на развитие и/или прогрессирование осложнений. О таком наследии стало известно в исследовании UKPDS (наблюдение после интервенционной фазы), в котором пациенты, которые первоначально были на инсулинотерапии, несмотря на быстрое исчезновение различия HbA1c, продемонстрировали достоверное снижение риска микрососудистых осложнений, в отличие от пациентов, которые были первоначально на стандартной, а также появилось снижение риска инфаркта миокарда (снижение относительного риска на 15%, p = 0,001) и общей летальности ( на 13%, p = 0,007) (39). Таким образом, жесткий и ранний метаболический контроль определяет защиту в отдаленные периоды болезни.

Что же в настоящее время обсуждается в качестве второй линии терапии? Два фундаментальных дефекта при СД 2 типа – резистентность к инсулину и недостаточность инсулина, безусловно, должны корректироваться. Перспектива прямого обеспечения инсулином (различные варианты непосредственно инсулинотерапии) имеет свои преимущества и недостатки, как и использование других лекарственных препаратов.

Первый вопрос, ответ на который я надеюсь получить с помощью системы интерактивного голосования:

• Какой побочный эффект, на ваш взгляд, является наиболее значимым в отношении прогноза клинических исходов: прибавка в весе? лекарственные побочные эффекты со стороны ЖКТ? Или воздействие на ускоренное истощение секреторной способности бета-клеток? Или гипогликемические реакции? Или отеки? Вот ваше мнение: почти 40% считают, что это ускоренное истощение секреторной способности бета-клеток, 56,6% – гипогликемические реакции, 4,3% – прибавку в весе. Для пациентов, страдающих СД 2 типа, гипогликемия может являться препятствием для достижения хорошего гликемического контроля, непосредственной причиной, по которой наши пациенты не достигают цели терапии. Существуют данные, демонстрирующие, что острая гипогликемия провоцирует глубокие физиологические изменения в сердечно-сосудистой системе и некоторых гематологических параметров вследствие контринсулярного ответа симпато-адреналовой системы (увеличение ЧСС, подъем систолического и падение диастолического АД; увеличение сердечного выброса и сократимости миокарда) (45). Некоторые из перечисленных изменений возникают в ответ на гипогликемию и носят патологический характер для лиц с сахарным диабетом 2 типа, которые имеют эндотелиальную дисфункцию, оказывая повреждающее действие на уже измененные сосуды; острые гемодинамические и гематологические изменения могут увеличить риск локальной ишемии ткани и крупные сосудистые катастрофы (миокардиальная, церебральная ишемия и даже инфаркт миокарда) могут провоцироваться острой гипогликемией; течение установленной диабетической ретинопатии часто ухудшается на фоне жесткого гликемического контроля; последний также ассоциируется с трехкратным увеличением частоты тяжелых гипогликемий и большей подверженностью к развитию легких гипогликемий (45). Особый интерес представляют данные электрокардиографии, демонстрирующие удлинение интервала Q–Т в период гипогликемии (времени, необходимого желудочкам для того, чтобы пройти один цикл деполяризации и реполяризации), а также депрессию сегмента ST (45). В целом, риск гипогликемии возникает в связи с применением инсулинотерапии и секретагогов (40). Значит, эти меры гипогликемизирующего воздействия имеют высокий риск ятрогенной гипогликемии, что должно быть учтено при выборе сахароснижающей терапии.

Неудивительно, что все алгоритмы лечения абсолютно четки только на уровне первого этапа лечения – метформином, а далее оставляют поле для творчества каждого конкретного пациента и врача. Какая терапия влияет на факторы риска, сопутствующие заболевания, на клинические исходы? Это остается перспективой для изучения.

• По вашему мнению, какие сахароснижающие средства должны бы быть предпочтительными сегодня или в перспективе в качестве терапии второй линии: секретагоги? ТЗД? Или это терапия, основанная на инкретинах? Инсулинотерапия? Или другие сахароснижающие препараты? Итак, по результатам голосования 25% предпочитают секретогоги, почти 14% – ТЗД, инкретины – 53%. За инсулином, как ни странно, всего 5% аудитории и около 3% считают, что приоритет должен быть за какими-то другими сахароснижающими препаратами. Этот результат очень интересен.

Сегодня мы знаем характерные черты СД 2 типа, также то, что улучшение гликемического контроля приводит к улучшению клинических исходов, а предоставление отдыха бета-клеткам может улучшать их функцию. В связи с этим, ТЗД (росиглитазон) – класс многообещающих в отношении второй линии терапии с добавлением метформина препаратов. Это мощное сахароснижающее средство. Обладает стойким гликемическим эффектом и оказывает органосберегающее влияние – это доказанные преимущества (5).

Но необходимо избегать назначения ТЗД при хронической сердечной недостаточности, наличии значительных отеков и высокого риска остеопороза. Об этом тоже нужно помнить (41). Только зная своего пациента и учитывая как минимум его возраст, массу тела, наличие осложнений со стороны как микро-, так и макрососудистого русла, длительность заболевания мы можем делать правильный приоритетный выбор терапии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабет, инсулин, инкретиномиметика, глюкоза, инсулинодефицит, гликемия, ишемия, инфаркт, Авандаглим

1. Holman R.R. Assessing the potential for glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 40: S21-S25.
2. Lopez Stewart G., Tambascia M., Rosas Guzman J. et al. Control of type 2 diabetes mellitus among general practitioners in private practice in nine countries of Latin America. Rev Panam Salud Publica 2007; 22: 12-20.
3. CDA. Can J Diabetes. 2003; 27 Suppl 2: S1-152.
4. NSW Health Department. The Principles of Care and Guidelines for the Clinical Management of Diabetes Mellitus in Adults. 1996.
5. Kahn S.E., Haffner S.R.,Heise M.A. et al. Glycemic durability of rosiglitasone, metformin, or glyburide monotherapy. N Eng J med. 2006; 355.
6. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in type 2 diabetes. N Eng J of Med. 2003; 348: 383-393.
7. Stratton I., Adler A., Neil HAW. et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.
8. ADVANCE Management Committee. Diabetologia. 2001; 44: 1118-1120.
9. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-2572.
10. ACCORD Study Group. Am J Cardiol 2007; 99(Suppl.): 21i–33i.
11. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-2559.
12. Abraira C. et al. J Diabetes Complications. 2003; 17: 314-322.
13. Duckworth W. et al. N Engl J Med. 2009; 360; 129-139.
14. Ray K.K. et al. Lancet 2009; 373: 1765-1772.
15. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-2572.
16. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2008. Diabetes Care. 2008; 31: S12-S54.
17. Holman R. et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-1589.
18. Holman R. et al. N Engl J Med. 2008; 359: 1565-1576.
19. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М., 2009.
20. Смирнова O.М. Цели и задачи исследования ADVANCE. Дизайн исследования. Обоснование применения диабетона МВ. Сахарный диабет. 2009; 2: 6-10.
21. Nathan D.M. et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2006; 49: 1711-21.
22. BNF 54. September 2007.
23. Метформин. Инструкция к препарату.
24. Nathan D.M. et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.
25. DeFronzo R.A. Ann Intern Med. 1999; 131: 281-303.
26. Hällsten K. et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 3479-3485.
27. Fonseca V. et al. JAMA 2000; 283: 1695-1702.
28. Jones T.A. et al. Diab Obes Metab. 2003; 5: 163-170.
29. Stewart M. et al. Diabet Med. 2005; 22 (Suppl. 2): 48 Abs P77.
30. Home P. et al. Diabetologia. 2005; 48: 1726-1735.
31. Robert G. Dluhy, Graham T. Mahon, Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials, N Engl J Med. 2008; 358: 2630-2633.
32. Sun H. Kim et al. Rosiglitazone Reduces Glucose-Stimulated Insulin Secretion Rate and Increases Insulin Clearance in Nondiabetic, Insulin-Resistant Individuals, Diabetes, 54 (8), p 2447-2452.
33. The DREAM Trial Investigators. Diabetes Care 2008; 31: 1007-14.
34. Sarafidis, et al. Am J Kidney 2010; doi:10.1053/j.ajkd.2009.11.013.
35. Annaswamy Raji, Ellen W. Seely et al. Rosiglitazone Improves Insulin Sensitivity and Lowers Blood Pressure in Hypertensive Patients, Diabetes Care 2003, 26 (1), p 172-178.
36. Weissman P. et al. Curr Med Res Opin. 2005; 21: 2029-2035.
37. Rosenstock J. et al. Diabetes Obes Metab. 2006; 8: 49-57.
38. Campbell I.W. Br J Cardiol. 2000; 7: 625-631.
39. Del Prato S. Diabetologia. 2009; 52: 1219-1226.
40. Philipp E. Cryer, Hypoglycemia in diabetes. Pathphysiology, prevalence and prevention. 2009, p 78.
41. Росиглитазон. Инструкция к препарату.
42. Dluhy R.G. et al. N Engl J Med 2008; 358: 2630–2633.
43. Lopez Stewart G et al. Сontrol of type 2 diabetes mellitus among general practicioners in privat practice in nine countries of Latin America, Rev Panam Salut Publica. 2007; 22, 12-20.
44. Ann Intern Med 2004; 141: 413-20.
45. Wright R. et al. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor, Diabetes/metabolism reseach and reviews, 2008, 24 (5), 341-423).
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео