количество статей
2727
Медицинский форум

Инкретиновая терапия: от патофизиологии сахарного диабета 2 типа к крупнейшим проспективным исследованиям XXI века. Ежегодная Санкт-Петербургская школа эндокринологов

Сателлитный симпозиум компании MSD
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 (7) | 2015
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
С 14 по 15 ноября 2014 г. в Санкт-Петербурге проходила работа Ежегодной школы эндокринологов. В рамках данного мероприятия были сделаны доклады, организованы интерактивные семинары, круглые столы, проведены клинические разборы, на которых обсуждались инновационные технологии в эндокринологии, оптимальные подходы к ведению больных с эндокринными нарушениями, в том числе с сахарным диабетом. Большой интерес вызвал симпозиум компании MSD. На симпозиуме ведущие российские эксперты определили место ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, рассмотрели их преимущества перед другими классами пероральных сахароснижающих препаратов, на примере ситаглиптина показали их способность обеспечивать эффективный и долгосрочный контроль сахарного диабета 2 типа.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, сахарный диабет 2 типа
С 14 по 15 ноября 2014 г. в Санкт-Петербурге проходила работа Ежегодной школы эндокринологов. В рамках данного мероприятия были сделаны доклады, организованы интерактивные семинары, круглые столы, проведены клинические разборы, на которых обсуждались инновационные технологии в эндокринологии, оптимальные подходы к ведению больных с эндокринными нарушениями, в том числе с сахарным диабетом. Большой интерес вызвал симпозиум компании MSD. На симпозиуме ведущие российские эксперты определили место ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, рассмотрели их преимущества перед другими классами пероральных сахароснижающих препаратов, на примере ситаглиптина показали их способность обеспечивать эффективный и долгосрочный контроль сахарного диабета 2 типа.
Профессор А.С. Аметов
Профессор А.С. Аметов
К.м.н. Е.А. Шестакова
К.м.н. Е.А. Шестакова
Профессор А.М. Мкртумян
Профессор А.М. Мкртумян
Профессор Ю.Ш. Халимов
Профессор Ю.Ш. Халимов
Профессор В.В. Тыренко
Профессор В.В. Тыренко

Вклад современных научных исследований в развитие клинической эндокринологии

Сегодня в эндокринологии происходят большие изменения. По словам заведующего кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии Российской медицинской академии последипломного образования (РМАПО), заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора Александра Сергеевича АМЕТОВА, огромную роль в этом сыграло признание того, что эндокринная, иммунная, нервная и другие системы организма представляют мощный комплекс, управляющий работой органов.

Успехи в клеточной, молекулярной биологии, генетике позволили объяснить многие механизмы развития эндокринных заболеваний, в частности сахарного диабета (СД). В настоящее время генетическая основа СД 1 и 2 типа не вызывает сомнений, причем генетические детерминанты при СД 2 типа носят еще более значимый характер, чем при СД 1 типа. А дальше начинают работать факторы окружающей среды.

Наиболее изученными патогенетическими механизмами развития СД 2 типа являются инсулинорезистентность и изменение секреторной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Островки состоят из альфа-, бета-, дельта-, ПП- и эпсилон-клеток с преобладанием вторых. Между альфа- и бета-клетками происходит постоянный обмен информацией.

Бета-клетки поджелудочной железы предназначены не просто для секреции инсулина, это еще и энергетический сенсор. Они способны реагировать на изменение уровня основных энергетических субстратов циркуляции крови: усиливать секреторную активность с целью адаптации к возросшим потребностям организма в инсулине, в том числе на фоне инсулинорезистентности.

Нарушение работы бета-клеток происходит в первую очередь вследствие липотоксичности и глюкозотоксичности.

Особую роль играют стресс эндоплазматического ретикулума, нарушение функций ремоделирования островков Лангерганса, нарушение регуляции инкретиновых гормонов.

В последнее время появились работы, в которых бета-клетка рассматривается как белковая фабрика. Их авторы предполагают, что высокая секреторная активность, требующаяся от бета-клеток у больных с выраженной гипогликемией или ожирением, запускает окислительную реакцию, окислительный стресс, способствует неправильной загрузке целого ряда белков, что ведет к стимуляции апоптоза бета-клеток.

Не исключается также возможность перепрограммирования одного типа клеток островков в другой, например бета-клеток в альфа-клетки. Значит, вслед за регулированием гомеостаза глюкозы появляется необходимость нейтрализации глюкагона.

Так или иначе, но наряду с повышением уровня гликемии увеличивается количество альфа-клеток и уменьшается количество бета-клеток. Гипергликемия обратимо снижает секреторную функцию бета-клеток, значительно уменьшает способность оставшихся бета-клеток отвечать на стимуляцию секреции инсулина.

Профессор А.С. Аметов отметил, что объектом пристального внимания ученых сегодня является поверхность бета-клеток. Она состоит из белков разной структуры, взаимодействующих с молекулами окружающей среды. Это мощная система приема и передачи информации, влияющая на эндокринную функцию бета-клеток. Именно поверхностным белкам приписывается важная роль в реализации адаптивного поведения бета-клеток в ответ на острые или хронические изменения окружающей среды. Специфическое истощение белков препятствует передаче информации в нужных количествах и в нужное время.

«Когда мы говорим о препаратах, действие которых основано на инкретиновом эффекте, мы полагаем, что они помогут восстановить нормальные функциональные отношения между альфа- и бета-клетками», – отметил профессор А.С. Аметов. В заключение докладчик порекомендовал коллегам преодолевать клиническую инерцию и применять современные научные достижения в реальной практике, ведь от этого зависит качество жизни больных СД.

Взгляд исследователя. Физиология и патофизиология инкретиновой системы

Инкретины – это гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые в ответ на поступление глюкозы увеличивают секрецию инсулина. Основными игроками на этом поле являются глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). По словам научного сотрудника Эндокринологического научного центра (ЭНЦ), к.м.н. Екатерины Алексеевны ШЕСТАКОВОЙ, активное изучение и внедрение в практику терапии, основанной на действии этих гормонов, изменило представление о ЖКТ, заставив рассматривать его как комплекс органов с активной эндокринной функцией. «Мы решили выяснить, могут ли другие представители семейства проглюкагона, помимо ГПП-1, участвовать в регуляции углеводного обмена», – пояснила докладчик.

Ген, кодирующий проглюкагон, состоит из нескольких функциональных частей, при его трансляции на первом этапе синтезируются глюкагон, ГПП-1, ГПП-2. Далее в ходе процессинга из глюкагона могут синтезироваться глицентин, оксинтомодулин, октапептид и мини-глюкагон1. Таким образом, из одного предшественника – проглюкагона образуется несколько гормонов с различными функциями. Все ли они принимают участие в регуляции углеводного обмена?

Как мы знаем, трансляция гена проглюкагона в разных органах происходит по разным путям. В альфа-клетках поджелудочной железы с помощью фермента прогормон-конвертазы 2 типа синтезируется глюкагон – известный антагонист инсулина. В клетках тонкой кишки из проглюкагона с помощью другого фермента – прогормон-конвертазы 1 типа синтезируется несколько веществ: ГПП-1 – стимулятор инсулина; ГПП-2 и глицентин, обладающие интестинотропным действием; оксинтомодулин, подавляющий аппетит.

Во многих исследованиях доказано, что ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона. В то же время ГИП обладает разнонаправленным действием у больных СД и у здоровых лиц: у пациентов с диабетом ГИП увеличивает секрецию инсулина и не влияет на секрецию глюкагона, тогда как у здоровых лиц ГИП не влияет на уровень инсулина, а секрецию глюкагона даже увеличивает. Именно поэтому роль ГИП в контроле гликемии у пациентов с разным состоянием углеводного обмена не до конца ясна.

Еще один глюкагоноподобный пептид, а именно ГПП-2, обладает доказанным свойством стимулировать регенерацию эпителия тонкой кишки и по классическим представлениям никакого отношения к углеводному обмену не имеет. Однако данные литературы за последние десять лет свидетельствуют о том, что ГПП-2 на секрецию инсулина действительно не влияет, но может усиливать секрецию глюкагона.

Имеющиеся в литературе противоречия относительно роли гормонов инкретинового ряда у здоровых лиц и лиц с различными нарушениями углеводного обмена послужили поводом для проведения в ЭНЦ исследования по оценке секреции ряда гормонов ЖКТ (а именно ГПП-1, ГИП, ГПП-2) у лиц с высокими факторами риска развития СД 2 типа2, такими как избыточная масса тела, пожилой возраст, семейный анамнез СД и др.

Были обследованы 127 пациентов в возрасте от 35 до 85 лет, в том числе проведен стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). До включения в исследование никто из участников не принимал сахароснижающих препаратов.

В зависимости от показателей ПГТТ, индекса массы тела (ИМТ) и возраста участники были разделены на несколько групп.

Секреция инсулина, глюкагона и гормонов инкретинового ряда анализировалась в нулевой, 30-й (для оценки пиковой секреции гормонов) и 120-й точках ПГТТ. По результатам ПГТТ были выделены группа без нарушений углеводного обмена, группа предиабета (нарушена толерантность к глюкозе и/или выявлена гликемия натощак) и группа с впервые выявленным СД 2 типа. В группе без нарушений углеводного обмена после приема глюкозы отмечалось снижение секреции глюкагона, в группе с впервые выявленным СД 2 типа – увеличение. Тенденция к повышению секреции глюкагона наблюдалась и в группе с предиабетическими изменениями. Секреция ГПП-1 в группе больных СД 2 типа была минимальной, в то время как секреция ГПП-2 и ГИП – максимальной3.

Полученные результаты позволяют предположить, что ГПП-1, ГИП и ГПП-2 разнонаправленно действуют на углеводный обмен и противостоят друг другу в регуляции гомеостаза глюкозы.

Фактором, который в наибольшей степени влиял на увеличение секреции глюкагона, в нашем исследовании оказался ГПП-2: чем выше уровень ГПП-2 натощак, тем более выраженной была секреция глюкагона в ответ на прием пищи. Следовательно, ГПП-2 является стимулятором секреции глюкагона и может быть потенциальной мишенью новых препаратов для лечения СД 2 типа.

Результаты исследования также продемонстрировали, что в группах пациентов, сформированных в зависимости от ИМТ, достоверно различаются уровни ГИП: у пациентов с максимальным ИМТ уровень ГИП был самым высоким. Это свидетельствует об участии ГИП в развитии ожирения.

Существуют предпосылки для изучения роли ГИП в жировом обмене. В частности, рецепторы к ГИП есть в жировой ткани4. Кроме того, вакцинация против ГИП предотвращает развитие ожирения у животных, а применение антагониста рецепторов к ГИП препятствует увеличению массы тела. Если эта теория подтвердится, возможен поиск препаратов, направленных против ГИП-ассоциированного ожирения.

Наконец, оценка секреции ГПП-1 в разных возрастных группах продемонстрировала тенденцию к снижению уровня ГПП-1 при увеличении возраста пациентов. По словам Е.А. Шестаковой, это, во-первых, объясняет, почему в старшей возрастной группе увеличивается количество больных СД 2 типа, во-вторых, подтверждает, что препараты, которые увеличивают секрецию ГПП-1, в частности ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), могут оказывать более выраженный эффект у пациентов пожилого возраста.

Взгляд эксперта. Современные рекомендации по ведению пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Когда говорят о СД 2 типа, ни у кого не вызывает сомнений, что это масштабное, тяжелое, прогрессирующее заболевание, поражающее все большее количество людей, которым требуется своевременное лечение. Между тем реальность такова, что в стране довольно много недиагностированных пациентов, а также тех, кто не достигает целей терапии. Поэтому в своем втором выступлении профессор А.С. Аметов сделал акцент на персонифицированном подходе к лечению больных СД 2 типа.

Оптимальное лечение СД 2 типа означает терапию гипергликемии и дисметаболического синдрома. Для этого надо использовать сахароснижающие средства, которые не только снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), но и позволяют стабильно контролировать этот параметр, учитывая вариабельность гликемии даже в пределах одинаковых значений HbA1c. Приоритетом в выборе препаратов должны стать их эффективность и безопасность в отношении развития гипогликемии, микроальбуминурии, хронического воспаления, атеротромботических факторов, показателей липидного спектра и др.

По мнению профессора А.С. Аметова, выбрать наиболее правильный подход к управлению СД 2 типа специалисту помогают руководства, основанные на серьезной доказательной базе.

Международные и национальные алгоритмы сахароснижающей терапии СД 2 типа регулярно обновляются в связи с получением новых результатов крупномасштабных исследований, меняющих представление о целевых значениях показателей и способах их достижения (как в связи с появлением новых групп сахароснижающих препаратов, так и в связи с появлением ограничений в отношении ранее используемых).

Одним из наиболее признанных международных алгоритмов лечения СД 2 типа был Консенсус Американской диабетологической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) 2009 г.5 Согласно документу существует два ряда терапии: с более доказанным и менее доказанным уровнем эффективности. Терапия первого ряда предполагает модификацию образа жизни плюс прием метформина, после трех месяцев при неэффективности лечения следует добавить препарат сульфонилмочевины или инсулин. Терапия второго ряда – дополнительно к модификации образа жизни и метформину назначение пиоглитазона или агонистов ГПП-1.

Однако некоторые положения Консенсуса оказались дискутабельными. По мнению оппонентов, представленный алгоритм не позволяет повысить качество лечения, учитывая многофакторную патофизиологию СД. В документе отсутствует персонализированный подход к лечению, не учитывается исходный контроль углеводного обмена, ограничен выбор сахароснижающей терапии в дебюте, не определено место препаратов инкретинового ряда и т.д. «Для себя я сделал вывод, что современным принципом стало новое чувство срочности», – констатировал докладчик.

Руководство Всемирной федерации диабета (International Diabetes Federation – IDF) было уже в большей степени ориентировано на пациента. В качестве первой линии терапии помимо изменения образа жизни предусматривалось назначение метформина или препарата сульфонилмочевины, в качестве второй линии – использование ингибиторов ДПП-4 как альтернативы давно существующим, проверенным методам контроля гликемии. В руководстве IDF нашли отражение такие положения, как лечение в соответствии с гликемическими показателями крови, стоимость и наличие препаратов, промежуточный результат с определением уровня HbA1c, учет нежелательных эффектов (гипогликемия, увеличение массы тела), клинические исходы и перспективы.

Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2011 г. предложил дифференцированный алгоритм инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа, ранее не получавших медикаментозной терапии6. В документе сформулированы принципы определения индивидуальных терапевтических целей, учитывающие имеющиеся осложнения, возраст пациента, ожидаемую продолжительность жизни и риск развития гипогликемий. «Алгоритм РАЭ сразу взял курс на индивидуализацию, эффективность, безопасность, которые, по мнению совета экспертов, являются гораздо более важными, чем более высокая стоимость препарата или длительность его использования в реальной практике», – уточнил профессор А.С. Аметов. Так, приоритет при выборе препарата для старта терапии должен быть отдан препаратам с минимальным риском развития гипогликемий. Именно поэтому к препаратам первого ряда для старта терапии относятся метформин, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1.

В 2013 г. был опубликован алгоритм гликемического контроля Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), в котором ингибиторы ДДП-4 стали занимать позицию, более близкую к метформину (в зависимости от уровня HbA1c), в составе монотерапии, а также и в комбинации с инсулином.

Подобная тенденция нашла отражение и в алгоритме по управлению СД 2 типа Латиноамериканской ассоциации диабета, в алгоритме сахароснижающей терапии для пожилых людей IDF за 2013 г. 

В алгоритме IDF ингибиторы ДПП-4 занимают третью позицию после метформина и препаратов сульфонилмочевины в первой линии терапии, поскольку не только эффективны, но и имеют заметные преимущества в плане безопасного достижения гликемического контроля и хорошей переносимости пожилыми пациентами.

«Индивидуализация лечения является основополагающим вектором развития современной медицины, а в отношении СД это означает раннее, эффективное, безопасное и долгосрочное управление этим тяжелым заболеванием», – констатировал профессор А.С. Аметов в заключение.

Взгляд реалиста. Ингибиторы ДПП-4 – доказанная эффективность и дополнительные преимущества

Как отметил заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Ашот Мусаелович МКРТУМЯН, в настоящее время персонализированный подход, при котором препараты проходят испытание эмпирическим путем (методом проб и ошибок), может стать значимой стратегией для достижения терапевтических целей. А появление ингибиторов ДПП-4 в арсенале врачей-эндокринологов можно рассматривать как инновационный этап в достижении надежного и долговременного контроля диабета.

В 2014 г. был опубликован метаанализ, в котором сравниваются эффективность и безопасность ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины в качестве стартовой монотерапии при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне терапии метформином7. В него был включен обзор 12 рандомизированных контролируемых исследований продолжительностью от 18 до 104 недель. Общее количество пациентов с СД 2 типа (длитетельность заболевания – от двух до 15 лет) – 10 982. Одна половина участников принимала ингибиторы ДПП-4, вторая – препараты сульфонилмочевины второго и третьего поколения. Контрольные точки метаанализа предусматривали оценку динамики уровня HbA1c и процента пациентов, достигших показателей HbA1c < 7%, динамики массы тела, частоты эпизодов гипогликемии, нежелательных явлений (НЯ).

В самом начале терапии ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали несколько меньший потенциал, нежели препараты сульфонилмочевины, однако при длительном приеме ингибиторы ДПП-4 снижали уровень HbA1c в той же степени, что и препараты сульфонилмочевины (0,105% в пользу последних). При этом ингибиторы ДПП-4 в отличие от препаратов сульфонилмочевины положительно влияли на динамику массы тела, снижали риск развития гипогликемии и НЯ, а также положительно влияли на функцию бета-клеток.

Результаты наблюдательного исследования HYPOCRAS по оценке эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4 по сравнению с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) показали, что при добавлении к монотерапии метформином у больных СД 2 типа старше 65 лет ингибиторов ДПП-4 риск развития гипогликемий снижается в три раза8.

К ингибиторам ДПП-4 относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин. Данные исследований свидетельствуют, что наиболее мощным и полностью обратимым ингибитором ДПП-4 является ситаглиптин9, эффективность комбинации ситаглиптина и метформина сопоставима, а порой превышает эффективность комбинации метформина и сульфонилмочевины.

Так, в группе терапии «ситаглиптин + метформин» (n = 1874) доля пациентов, хотя бы один раз достигших уровня HbA1c < 7%, была выше таковой в группе «метформин + сульфонилмочевина» (n = 733) – 64,8 и 58,8% соответственно10. Кроме того, ситаглиптин в сочетании с метформином показал лучший профиль безопасности в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии и нейтральное влияние на массу тела11.

В группе пациентов, принимавших в течение 36 месяцев ситаглиптин в комбинации с метформином, частота развития гипогликемии была почти в 2,5 раза ниже, чем у пациентов, принимавших сульфонилмочевину с метформином (9,7 и 21% соответственно).

Результаты российского наблюдательного исследования ДИА-ДА также продемонстрировали хорошую эффективность комбинации ситаглиптина и метформина.

Согласно полученным данным, наиболее высокая эффективность комбинации ситаглиптина и метформина наблюдалась у пациентов с выраженной декомпенсацией СД 2 типа – на фоне проводимой терапии у пациентов с исходным показателем HbA1c > 10% отмечалось снижение указанного показателя на 4,1%11.

Ситаглиптин можно назначать в комбинации с базальным инсулином. Доказано, что терапия ситаглиптином в дозе 100 мг/сут у пациентов с СД 2 типа и неудовлетворительным гликемическим контролем при использовании схемы «инсулин + метформин» способствует снижению дозы инсулина для достижения целевых значений гликемии, уменьшает количество эпизодов гипогликемии и не приводит к увеличению массы тела12.

Последние данные свидетельствуют о хорошей переносимости ситаглиптина у пациентов старше 65 лет. В рандомизированном контролируемом исследовании по оценке безопасности и переносимости ситаглиптина в дозе 100 мг в день у пациентов пожилого возраста приняли участие около 3 тыс. больных СД 2 типа старше 65 лет, которые были рандомизированы на группу ситаглиптина (n = 1261) и группу препарата сравнения (n = 1185)13. Результаты двухлетней работы продемонстрировали более высокий профиль безопасности и переносимости ситаглиптина. Так, количество эпизодов гипогликемии на 100 пациенто-лет в группе ситаглиптина составило 7 против 14,3 в группе препарата сравнения, количество смертей – 2 против 8 соответственно. На фоне терапии ситаглиптином у больных СД 2 типа частота развития гипогликемий снизилась в два раза, а смертность – в четыре раза.

Данные исследования позволили сделать следующие выводы:

  • частота развития НЯ у пациентов старше 65 лет в группе сравнения и в группе ситаглиптина сопоставима, за исключением эпизодов гипогликемии, ассоциированных с приемом препаратов сульфонилмочевины;
  • двухлетняя терапия ситаглиптином в дозе 100 мг/сут хорошо переносится;
  • характеризуется низкой частотой развития гипогликемии.

В заключение профессор А.М. Мкртумян подчеркнул: «Ингибиторы ДПП-4 сегодня утверждаются не только в нашем сознании, но и в нашей клинической практике. Поэтому нет недостижимых целей, есть высокий коэффициент лени, недостаток смекалки и запас отговорок».

Взгляд оптимиста. Негликемические эффекты ингибиторов ДПП-4

Уникальные свойства и большой терапевтический потенциал инкретиновых препаратов позволили им за достаточно короткий срок завоевать прочные позиции в современных алгоритмах лечения больных СД 2 типа. Начальник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии, главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга, д.м.н., профессор Юрий Шавкатович ХАЛИМОВ посвятил свое выступление влиянию ингибиторов ДПП-4 на миокард, головной мозг, сосуды, кости, жировую ткань и почки, то есть плейотропным эффектам ингибиторов ДПП-4.

По данным исследований, рецепторы ГПП-1 обнаруживаются в островковых клетках, почках, легких, ЖКТ, сердце, эндотелии сосудов. «Мы должны четко представлять, что влияние на тот или иной орган или ткань через ингибирование ДПП-4 – это всегда результирующий вектор многочисленных влияний субстратов ингибиторов ДПП-4 и их метаболитов», – уточнил докладчик.

Кардиопротективный эффект при ингибировании ДПП-4 заключается прежде всего в метаболическом воздействии, прямом и опосредованном. Это активация синтеза оксида азота, уменьшение маркеров воспаления, активация некоторых нейропептидов, которые увеличивают сосудистую протекцию. Основными механизмами антиатерогенного действия ГПП-1 являются замедление всасывания в кишечнике липидов, улучшение эндотелиальной функции, уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и активности макрофагов и пенистых клеток атеросклеротической бляшки, снижение аппетита и, как следствие, массы тела.

Сказанное находит подтверждение в целом ряде клинических исследований.

В одном из них оценивалось влияние ситаглиптина на толщину комплекса «интима – медиа». В работе участвовали 76 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и больных СД, находившихся на диетотерапии14. Длительность исследования – 12 месяцев. В ходе работы были продемонстрированы возможности ситаглиптина в профилактике атеросклероза.

Японские ученые изучали влияние ситаглиптина на маркеры воспаления и эндотелиальную функцию15. 40 пациентов с неудовлетворительным контролем СД 2 типа получали ситаглиптин в более низкой дозе – 50 мг/сут в течение шести месяцев. Эндотелиальная функция оценивалась с помощью индекса реактивной гиперемии (ИРГ). Результаты исследования показали положительную динамику на фоне терапии ситаглиптином, что было подтверждено положительным изменением значения ИРГ (62,4%).

На сегодняшний день уже имеются данные о механизме влияния инкретинов на показатели артериального давления. Он реализуется через уменьшение сосудистого сопротивления посредством NO-пути, увеличение диуреза и натрийуреза посредством ингибирования абсорбции натрия в проксимальных канальцах почек и «защиту» секреции мозгового натрийуретического пептида посредством активации рецепторов ГИП в предсердиях.

Важная информация о кардиопротективных свойствах ситаглиптина была получена после завершения датской многолетней наблюдательной программы (2007–2011), включившей 40 028 больных СД 2 типа без перенесенного ранее инфаркта миокарда, инсульта16. Пациентам назначалась комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами ДПП-4, агонистами ГПП-1 или инсулин. Многолетний ретроспективный анализ показал изменение терапевтических предпочтений: сократилась доля пациентов, использовавших комбинацию «метформин + сульфонилмочевина», при этом увеличилась доля пациентов, принимавших комбинацию «ситаглиптин + метформин» (до 61,9%).

Важный момент: на фоне лечения комбинацией ситаглиптина и метформина относительный риск общей смертности снизился на 35%, сердечно-сосудистой смертности – на 43%, а риск наступления комбинированных конечных точек (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность) – на 30%.

Анализ английской наблюдательной программы UK Clinical Practice Research Datalink (2007–2012), оценивавшей результаты назначения в качестве стартовой терапии комбинаций «метформин + сульфонилмочевина» и «метформин + ингибиторы ДПП-4», показал, что наиболее часто в качестве ингибитора ДПП-4 применялся ситаглиптин – 74,6% случаев17.

На фоне терапии ситаглиптином и метформином относительный риск общей смертности и кардиальных событий снизился на 36% (по сравнению с терапией метформином и препаратами сульфонилмочевины). Данный эффект чаще наблюдался у женщин, а также у пациентов, которые имели либо одно сопутствующее диабету заболевание, либо хорошо компенсированный СД.

Серьезным осложнением при СД является диабетическая нефропатия, которая может привести к развитию почечной недостаточности. В ряде исследований изучались нефропротективные свойства ситаглиптина. Так, в японском рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 85 пациентов с СД 2 типа, средний возраст которых составлял 64,2 года18. Цель исследования – оценить влияние ситаглиптина на микроальбуминурию у больных СД 2 типа. Полученные результаты позволили сделать вывод, что ситаглиптин наряду с улучшением качества гликемического контроля снижает уровень альбуминурии.

В другом японском исследовании оценивался антиостеопоротический эффект метформина и ситаглиптина у 40 пациенток с СД 2 типа и остеопорозом в течение 5–15 лет19. Возраст больных – 58–66 лет. Участницы были рандомизированы на две группы: первая группа в течение 12 недель принимала метформин в дозе 500 мг два раза в сутки, вторая – ситаглиптин в дозе 100 мг в сутки. Антиостеопоротический эффект ситаглиптина оказался выше такового метформина.

Даже за столь непродолжительный отрезок времени на фоне терапии ситаглиптином отмечалось снижение показателей костной резорбции и более выраженное по сравнению с метформином повышение минеральной плотности костной ткани (2,5 и 0,5% соответственно).

Базовые принципы идеального сахароснижающего препарата – эффективность и безопасность – известны всем. Появление ингибиторов ДПП-4 позволяет говорить о дополнительных критериях идеального препарата: влияние на массу тела, низкий риск развития гипогликемии, удобство приема, доступность, возможность эффективных комбинаций. «Ингибиторы ДПП-4 – это возможность влиять на естественное течение диабета, долгосрочность эффекта и клинические исходы, то, ради чего мы лечим наших пациентов», – пояснил профессор Ю.Ш. Халимов в заключение выступления.

Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа. Новые подходы к профилактике и лечению

Начальник кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии, главный кардиолог Вооруженных Сил РФ, д.м.н., профессор Вадим Витальевич ТЫРЕНКО рассказал о наиболее оптимальных алгоритмах ведения пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Согласно последним рекомендациям всех пациентов с СД следует относить к группе очень высокого и высокого риска ССЗ – в зависимости от наличия сопутствующих факторов риска и степени поражения органов-мишеней.

В настоящее время широко обсуждается взаимосвязь гипергликемии и сердечно-сосудистого риска. Безусловно, повышение глюкозы увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако повышение частоты сердечно-сосудистых событий на каждый повышенный процент уровня HbA1c не столь уж значительно. Анализ результатов исследований ACCORD, ADVANCE и VADT не продемонстрировал снижения риска сердечно-сосудистых событий и смерти у пациентов с СД 2 типа на фоне более интенсивного снижения показателей HbA1c (уровень был приближен к норме).

Между тем полученные данные доказали необходимость индивидуального подхода к больным СД 2 типа. Так, у пациентов с небольшой длительностью заболевания нормализация гликемии снижала частоту развития макроангиопатий и смертности, а у пациентов с большой длительностью заболевания нет. Было доказано, что у лиц с длительным и отягощенным осложнениями СД 2 типа вклад нормогликемии в снижение риска развития макроангиопатии может быть существенно ниже, чем лечение артериальной гипертензии, дислипидемии, терапия антиагрегантными средствами. Таким образом, для снижения риска развития сердечно-сосудистых исходов у больных СД 2 типа необходимо не только корректировать гипергликемию, но и проводить антигипертензивную и гиполипидемическую терапию, назначать малые дозы аспирина, модифицировать их образ жизни.

При лечении артериальной гипертензии у больных СД в качестве препаратов первой линии следует использовать блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА)), особенно при наличии протеинурии или микроальбуминурии. Препаратами второй линии считаются блокаторы кальциевых каналов (БКК). Целевые уровни артериального давления (< 140/85 мм рт. ст. или < 130/80 мм рт. ст.) достигаются в результате приема фиксированных комбинаций ингибитора АПФ + БКК (Престанс, Экватор), БРА + БКК (Амзаар, Эксфорж, Твинста).

Препаратами первой линии для лечения дислипидемии у больных СД с наличием документально подтвержденных ССЗ, хронического заболевания почек или высоким риском развития ССЗ считаются статины. Терапия статинами предусматривает достижение целевого уровня липопротеинов низкой плотности < 1,8 ммоль/л, при невозможности его достижения необходимо стремиться хотя бы к уменьшению показателя на 50%. Это достигается с помощью комбинированной гиполипидемической терапии – например, препарата Инеджи (фиксированная комбинация симвастатина с эзетимибом).

Многолетний метаанализ показывает, что применение малых доз аспирина у больных СД с низким риском ССЗ не является целесообразным, аспирин в дозе 75–160 мг/сут можно назначать больным СД в качестве вторичной профилактики. Помимо аспирина пациентам с СД и острым коронарным синдромом на протяжении года рекомендуется назначать блокаторы рецепторов Р2Y12, а больным, у которых выполняются чрескожные коронарные вмешательства в связи с острым коронарным синдромом, можно использовать Прасугрел или Тикагрелор.

Безусловно, следует рассмотреть применение бета-блокаторов для уменьшения смертности и заболеваемости у пациентов с СД и острым коронарным синдромом, а также вопрос о контроле гликемии с помощью гипогликемических препаратов. Больным СД и ИБС для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений показаны ингибиторы АПФ или БРА, статины, аспирин.

В новом руководстве по реваскуляризации миокарда (2013) целый раздел посвящен лечению больных СД. В нем указано, что оптимальная медикаментозная тактика предпочтительна для ведения пациентов с СД и ИБС, кроме случаев ишемии крупных участков миокарда или значительного поражения левой главной коронарной артерии. У пациентов с СД, нуждающихся в чрескожном коронарном вмешательстве, рекомендуется использовать стенты с лекарственным покрытием.

Уменьшить риск смерти и частоту госпитализаций с помощью комбинации ингибиторов АПФ и бета-блокаторов можно у больных СД 2 типа с систолической сердечной недостаточностью. При этом больным СД 2 типа с сердечной недостаточностью не следует назначать тиазолидиндионы, поскольку задержка жидкости способна привести к обострению или прогрессированию сердечной недостаточности.

В конце выступления профессор В.В. Тыренко процитировал великого русского врача и ученого С.С. Боткина: «Клиническая медицина есть связующее звено теории с практикой и имеет главной целью научить лечить больного».

Заключение

Успешная сахароснижающая терапия у больных СД 2 типа подразумевает индивидуальный подход к каждому пациенту. Приоритетом в выборе сахароснижающей терапии должны быть эффективность и безопасность. Согласно современным данным, использование одного из новых классов сахароснижающих препаратов – ингибиторов ДПП-4 вследствие оптимального сочетания эффективности и безопасности предпочтительно у большинства пациентов. Представленные докладчиками данные многочисленных исследований демонстрируют, что первый препарат группы ингибиторов ДПП-4 ситаглиптин может применяться не только на ранних стадиях СД 2 типа, но и при длительном течении заболевания, в том числе в комбинации с метформином и инсулином. Учитывая хорошую переносимость препарата, потенциальный кардиопротективный, нефропротективный и антиостеопоротический эффекты, ситаглиптин можно рекомендовать большому количеству пациентов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, сахарный диабет 2 типа

1. Bataille D., Dalle S. Th e forgotten members of the glucagon family // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 106. № 1. P. 1–10.
2. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Деев А.Д. и др. Регуляция секреции глюкагона гормонами инкретинового ряда у лиц с факторами риска сахарного диабета 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2014. № 1. С. 32–35.
3. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Секреция гормонов инкретинового ряда у лиц с факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. 2014. № 10. С. 10–14.
4. Qi Q., Bray G.A., Hu F.B. et al. Weight-loss diets modify glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor rs2287019 genotype eff ects on changes in body weight, fasting glucose, and insulin resistance: the Preventing Overweight Using Novel Dietary Strategies trial // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 95. № 2. P. 506–513.
5. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. № 1. P. 193–203.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2011. № 4. С. 6–17.
7. Zhang Y., Hong J., Chi J. et al. Head-to-head comparison of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors and sulfonylureas – a meta-analysis from randomized clinical trials // Diabetes Metab. Res. Rev. 2014. Vol. 30. № 3. P. 241–256.
8. Penfornis A., Bourdel-Marchasson I., Quere S., Dejager S. Real-life comparison of DPP4-inhibitors with conventional oral antidiabetics as add-on therapy to metformin in elderly patients with type 2 diabetes: the HYPOCRAS study // Diabetes Metab. 2012. Vol. 38. № 6. P. 550–557.
9. Tatosian D.A., Guo Y., Schaeff er A.K. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin, sitagliptin, or vildagliptin // Diabetes Th er. 2013. Vol. 4. № 2. P. 431–442.
10. Leproust S., Dallongeville J., Valensi P. et al. Treatment maintenance duration of dual therapy with metformin and sitagliptin in type 2 diabetes – real-world data from odyssee study // Value Health. 2014. Vol. 17. Issue 7. P. A334–A335.
11. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы «Диа-Да» // Сахарный диабет. 2010. № 3. С. 57–60.
12. Katzeff H., Shankar R., Matheiu C. et al. Sitagliptin improved glycemic control with less hypoglycemia and a lower insulin dose in patients who intensify basal insulin therapy // World Diabetes Congress. 2013. Abstr. P-1068.
13. Round E.M., Engel S.S., Golm G.T. et al. Safety of sitagliptin in elderly patients with type 2 diabetes: a pooled analysis of 25 clinical studies // Drugs Aging. 2014. Vol. 31. № 3. P. 203–214.
14. Ishikawa S., Shimano M., Watarai M. et al. Impact of sitagliptin on carotid intima-media thickness in patients with coronary artery disease and impaired glucose tolerance or mild diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. 2014. Vol. 114. № 3. P. 384–388.
15. Matsubara J., Sugiyama S., Akiyama E. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, improves endothelial dysfunction in association with its anti-infl ammatory eff ects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes // Circ. J. 2013. Vol. 77. № 5. P. 1337–1344.
16. Mogensen U.M., Andersson C., Fosbøl E.L. et al. Cardiovascular safety of combination therapies with incretin-based drugs and metformin compared with a combination of metformin and sulphonylurea in type 2 diabetes mellitus – a retrospective nationwide study // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. № 10. P. 1001–1008.
17. Morgan C.L., Mukherjee J., Jenkins-Jones S. et al. Combination therapy with metformin plus sulphonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors: association with major adverse cardiovascular events and all-cause mortality // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. № 10. P. 977–983.
18. Mori H., Okada Y., Arao T., Tanaka Y. Sitagliptin improves albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Diab. Invest. 2014. Vol. 5. № 3. P. 313–319.
19. Hegazy S.K. Evaluation of the anti-osteoporotic eff ects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women // J. Bone Miner. Metab. 2014.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?