количество статей
2668
Исследования

«Инкретины» в терапии больных сахарным диабетом 2 типа: фокус на сердечно- сосудистую безопасность

«80 лет кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО»
Аметов А.С. (д.м.н., проф.),
Кулиджанян Н.К
ГБОУ ДПО РМАПО, кафедра эндокринологии и диабетологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" Спецвыпуск | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Последние годы большое внимание уделяется сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии больных сахарным диабетом 2 типа. 

В статье обсуждаются современные представления о кардиопротекторных свойствах инкретинонаправленной терапии: фокус на ингибитор ДПП-4 - вилдаглиптин.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инкретины, сахароснижающая терапия, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистая система, эндокринология
Последние годы большое внимание уделяется сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающей терапии больных сахарным диабетом 2 типа. 

В статье обсуждаются современные представления о кардиопротекторных свойствах инкретинонаправленной терапии: фокус на ингибитор ДПП-4 - вилдаглиптин.
Рис. 1. Данные ОФЭКТ миокарда пациента Д.
Рис. 1. Данные ОФЭКТ миокарда пациента Д.
Рис. 2. Улучшение перфузии миокарда левого желудочка пациента Г. по данным ОФЭКТ после лечени
Рис. 2. Улучшение перфузии миокарда левого желудочка пациента Г. по данным ОФЭКТ после лечени
В Российской Федерации, как и во всем мире, отмечается прогрессирующий рост распространенности сахарного диабета (СД) 2 типа. Достаточно тревожным является тот факт, что приблизительно у 75–80% пациентов с СД 2 типа причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1, 2, 3]. Имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют о том, что у пациентов с СД 2 типа риск как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений независимым образом ассоциирован с уровнем компенсации углеводного обмена. Более того, на основании большого объема данных, полученных при анализе мировых исследований, был сформулирован постулат о необходимости многофакторного воздействия, включающего контроль гликемии, артериального давления, липидов плазмы крови, факторов коагуляции, с целью снижения развития сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с этим большое значение придается способам нормализации и поддержания гликемии с учетом возможных рисков развития гипогликемических эпизодов, прибавки массы тела, лекарственного взаимодействия и особенно – сердечно-сосудистой безопасности того или иного сахароснижающего препарата.

С поиском оптимальных средств контроля диабета связана активная разработка нового направления терапии СД 2 типа, основанного на гормонах желудочно-кишечного тракта – инкретинах, к которым относятся агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Обладая рядом преимуществ (улучшение функции бета-клеток, физиологический механизм секреции инсулина «по потребности» с низким риском гипогликемии, подавление повышенной секреции глюкагона, способность контролировать массу тела), они заняли достойное место в сахароснижающей терапии СД 2 типа [4]. В настоящее время установлены гликемические и негликемические эффекты ГПП-1. Механизм действия ГПП-1 опосредован через рецепторы, экспрессируемые не только в бета-клетках поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, но и в нервной системе, сердце, гладкомышечных клетках сосудов, эндотелиальных клетках и макрофагах [5, 6, 7]. В этой связи большой интерес представляют данные о влиянии инкретинов на сердечно-сосудистую систему. Помимо косвенного влияния ГПП-1 на течение сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения уровня гликемии, накапливаются данные фундаментальных и клинических исследований о глюкозонезависимом влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему [8].

По данным экспериментальных исследований, дефицит инкретина сопровождается увеличением объема левого желудочка и толщины его стенок, развитием диастолической дисфункции [5, 9]. И наоборот, применение ГПП-1 или агонистов ГПП-1 способствует улучшению сократительной функции миокарда [10, 11]. На моделях животных с ишемией миокарда была продемонстрирована способность ГПП-1 уменьшать зону инфаркта до 40–50% [14, 15]. У крыс и собак с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (в том числе в сочетании с ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертонией и дилатационной кардиомиопатией) введение ГПП-1 значительно улучшало систолическую и диастолическую функцию миокарда, повышало чувствительность к инсулину и утилизацию глюкозы [14, 15]. Назначение мышам с эндотелиальной дисфункцией и атеросклерозом как нативного ГПП-1, так и его миметика сопровождалось улучшением функции эндотелия [16]. А у крыс с сердечной недостаточностью применение ГПП-1 приводило к значительному увеличению сердечного выброса за счет периферической вазодилатации [15]. Помимо влияния на миокард и эндотелиальные клетки, ГПП-1 может также оказывать влияние на атеросклероз путем прямого воздействия на моноциты или макрофаги. По данным ряда авторов, было показано, что введение эндогенного ГПП-1 подавляет продукцию моноцитов и их адгезию к сосудистым эндотелиальным клеткам, проникновение моноцитов/макрофагов через сосудистую стенку, трансформацию макрофагов и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, уменьшает гиперплазию интимы поврежденных сосудов [17, 18].

Важно отметить, что аналогичные результаты наблюдались и в клинической практике. В небольшом исследовании у пациентов преимущественно без СД 2 типа с острым инфарктом миокарда, перенесших баллонную ангиопластику коронарных артерий со стентированием, сравнивали краткосрочное в/в введение ГПП-1 в течение 72 часов (n = 11) со стандартной терапией у аналогичных пациентов (n = 10). Исследователи продемонстрировали, что введение ГПП-1 способствовало значительному улучшению фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (на 11%) и снижению индекса локальной сократимости (на 21%) по сравнению с группой контроля [10]. А применение аналога ГПП-1 эксенатида у пациентов с острым инфарктом миокарда (с СД 2 типа и без него) в условиях реперфузии способствовало уменьшению окончательного размера зоны инфаркта через 3 месяца наблюдения, при этом не было отмечено изменения гемодинамических параметров [19]. По данным других исследователей, при проведении нагрузочной пробы (проба с добутамином) экзогенное введение ГПП-1 (1,2 пмоль/кг/мин) (n = 14) [20] сопровождалось улучшением сократимости левого желудочка за счет влияния на метаболизм «оглушенного миокарда», а у пациентов, перенесших плановое чрескожное коронарное вмешательство (n = 20), инфузия ГПП-1 (1,2 пмоль/кг/мин) улучшала восстановление диастолической и систолической функции левого желудочка после окклюзии коронарной артерии баллоном [21]. Наоборот, в другом исследовании, включавшем аналогичное количество пациентов с сохранной сократительной функцией левого желудочка, перенесших аортокоронарное шунтирование, было продемонстрировано, что инфузия ГПП-1 в течение 12 часов до и 36 часов после операции сопровождалась только улучшением гликемического контроля, снижая потребность в высоких дозах инсулина [22].

В проспективном рандомизированном исследовании 172 пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST было выполнено чрескожное коронарное вмешательство; этих пациентов рандомизировали в две группы в зависимости от терапии: плацебо или в/в введение эксенатида в течение 15 минут до и 6 часов после манипуляции. Через 3 месяца в группе эксенатида, в отличие от контрольной группы, отмечалось уменьшение площади поврежденного миокарда, при этом ФВ ЛЖ достоверно не изменилась [19].

У пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХСН при краткосрочном введении ГПП-1 в течение 3 дней наметилась тенденция к улучшению как систолической, так и диастолической функции миокарда, хотя эти изменения не достигли статистической значимости [23]. А длительное применение (5 недель) ГПП-1 у больных ХСН III и IV ФК (по NYHA) как с СД 2 типа, так и без него способствовало значимому повышению ФВ ЛЖ, потребности миокарда в кислороде и функциональному состоянию миокарда, а также сопровождалось улучшением качества жизни пациентов по данным Миннесотского опросника для больных хронической сердечной недостаточностью (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, MNQOL), причем данные эффекты не наблюдались у пациентов с сохранной сократительной функцией миокарда [11]. Авторы пришли к выводу о том, что постоянная инфузия ГПП-1 значительно улучшает функцию левого желудочка, функциональный статус и качество жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. ГПП-1, вероятно, оказывает кардиальные физиологические эффекты, механизм действия которых еще предстоит изучить.

Точные механизмы, лежащие в основе влияния ГПП-1 на сердечную мышцу в условиях ишемии, до сих пор не установлены. Тем не менее ряд экспериментальных исследований показал, что эти механизмы не зависят от метаболизма глюкозы и могут быть опосредованы через активацию цГМФ/цАМФ (циклический гуанозинмонофосфат / циклический аденозинмонофосфат)-зависимых путей и различных прокиназ [5, 13, 24, 25]. Также предполагается, что ГПП-1 может положительно влиять на апоптоз кардиомиоцитов, окислительный стресс и эндогенные антиоксидантные защитные механизмы, при этом оказывая благоприятное воздействие в отношении ишемизированного миокарда [5, 33, 24, 25]. В недавних работах было продемонстрировано, что «неактивный» метаболит ГПП-1 (9–36) может оказывать такой же эффект, как и нативный ГПП-1 [26], дополнительно подтверждая предположение о том, что метаболически неактивные формы ГПП-1 могут играть активную роль в защите сердечно-сосудистой системы.

Известно, что эндотелиальная дисфункция с последующим воспалением и выработкой цитокинов лежит в основе развития атеросклероза, главного субстрата сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому возможность тормозить процесс атеросклероза на начальных стадиях с помощью ГПП-1 представляется интересным направлением. Рецепторы к ГПП-1 присутствуют в сосудистой стенке, и в экспериментальных работах было продемонстрировано, что ГПП-1 обладает прямым дозозависимым сосудорасширяющим эффектом у крыс в легочной, бедренной артериях и мезентериальных сосудах. Обсуждая возможные механизмы влияния ГПП-1 на сосудистую стенку, исследователи продемонстрировали, что ГПП-1 способствует фосфорилированию эндотелиальной синтазы оксида азота и потенцированию его действия, сопровождающемуся увеличением продукции оксида азота [15].

Данный аспект изучался в нескольких работах в условиях клинической практики. В рандомизированном исследовании J. Koska и соавт., оценивая функцию эндотелия у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и с впервые выявленным СД 2 типа [27], показали, что использование даже одной дозы эксенатида приводило к значительному улучшению функции эндотелия в постпрандиальном периоде по сравнению с плацебо. По данным другой работы, во время проведения глюкозотолерантного теста инфузия ГПП-1 в низких дозах (0,4 ммоль/кг/мин) способствовала вазодилатации сосудов у пациентов как с СД 2 типа (n = 16), так и без него (n = 12) за счет уменьшения уровня маркеров окислительного стресса [28]. Аналогичные результаты были получены в других наблюдениях, в которых болюсное введение ГПП-1 приводило к эндотелийзависимой дилатации артерий предплечья у здоровых добровольцев [29] и у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Обсуждая возможные механизмы влияния ГПП-1 на сосудистую стенку, одни исследователи считают, что сосудорасширяющее действие ГПП-1 опосредовано активацией рецепторов ГПП-1 [30] и выработкой оксида азота [5, 4, 31, 32], тогда как другие указывают, что эти эффекты могут проявляться через другие пути, такие как активация каналов KАТФ и цАМФ [33, 30]. Тем не менее недавно сообщалось о том, что и активный ГПП-1 (9–39), и метаболически неактивный ГПП-1 (9–36) сами по себе способны вызывать расширение сосудов [5, 33].

Кроме этого, при применении инкретинонаправленной терапии в клинической практике имеются убедительные данные об их влиянии в большей степени на уровень систолического артериального давления (САД), чем на диастолическое артериальное давление (ДАД) [34, 35]. В ретроспективном метаанализе шести исследований эксенатид вызывал снижение САД на 2–4 мм рт. ст. по сравнению с плацебо или инсулинотерапией [36, 35]. В данном метаанализе снижение САД было наиболее выраженным по амплитуде у пациентов с исходно высокими показателями артериального давления (АД), а у пациентов с исходно нормальным уровнем АД не отмечалось достоверных изменений. Аналогичные результаты были получены при применении лираглутида: САД снижалось на 2–3 мм рт. ст. по сравнению с глимепиридом [37, 34]. В подгруппе эксенатида также отмечалась слабая корреляционная взаимосвязь между уровнем САД и потерей веса [35]. Таким образом, дальнейшее изучение данного аспекта поможет выявить точные механизмы, лежащие в основе влияния ГПП-1 на артериальное давление. В настоящее время предполагается, что эффективное снижение АД у больных СД 2 типа может быть обусловлено сосудорасширяющим [5] и натрийуретическим действием ГПП-1 [38]. Тем не менее влияние ГПП-1 и/или агонистов ГПП-1 на уровень АД еще предстоит тщательно изучить, так как до сих пор появляются противоречивые данные [36, 35].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 являются еще одним вариантом инкретинонаправленной терапии СД 2 типа, их основное действие направлено на увеличение длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), то есть на мобилизацию собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией. Одним из наиболее часто назначаемых ингибиторов ДПП-4 является вилдаглиптин (препарат Галвус, «Новартис», Швейцария) и его фиксированная комбинация с метформином – ГалвусМет. Зная о кардиопротекторных свойствах ГПП-1 у больных СД 2 типа, в настоящее время мы гораздо меньше знаем о возможных сердечно-сосудистых эффектах ингибиторов ДПП-4, поэтому возникает вопрос: может ли фармакологическое ингибирование фермента ДПП-4 способствовать реализации положительного влияния ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему? Необходимо отметить, что в доклинических исследованиях по выявлению плейотропных свойств, как правило, используются супрафизиологические дозы ГПП-1, а ингибиторы ДПП-4 только способствуют повышению уровня эндогенного инкретина, который может и не оказывать соответствующего воздействия.

Однако при изучении влияния на факторы сердечно-сосудистого риска, такие как артериальная гипертония и дислипидемия, данные экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали косвенные признаки положительных эффектов ингибиторов ДПП-4 [39]. В небольшой пилотной работе исследователи показали, что 4-недельное применение вилдаглиптина способствует улучшению эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с СД 2 типа опосредованно через действие эндогенного ГПП-1; этот эффект не коррелировал с уровнем гликемии и инсулина [40]. Кроме того, в работе наблюдалось незначительное снижение САД и ДАД при повышении частоты сердечных сокращений (ЧСС), однако эти изменения не достигали статистической значимости и были объяснены сосудорасширяющим эффектом и изменениями в активности симпатической нервной системы. В одном 24-недельном исследовании, в котором оценивали влияние вилдаглиптина в комбинации с метформином на АД, было выявлено незначительное снижение САД на 2 мм рт. ст. (против 0,2 мм рт. ст. в группе плацебо) [41].

К важным эффектам ингибиторов ДПП-4 также можно отнести благоприятное влияние на липидный обмен, в частности, на постпрандиальный уровень триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой плотности [42, 43, 44, 45]. Однако эти изменения нельзя рассматривать изолированно от общего действия ингибиторов ДПП-4, и очевидно, что должны быть проведены дополнительные работы по подтверждению влияния инкретиномиметиков на основные факторы риска ССЗ. Несмотря на данные многочисленных мировых исследований и большой клинический опыт применения нового класса препаратов, перед клиницистами встает вопрос о целесообразности применения ингибиторов ДПП-4 у пациентов с ИБС и, особенно, у больных, перенесших инфаркт миокарда. В настоящее время данный аспект терапии находится под пристальным вниманием и активно изучается, но имеющиеся данные противоречивы. Так, при экспериментально вызванном инфаркте миокарда у крыс применение вилдаглиптина в течение 3 недель не приводило к улучшению сократительной функции миокарда и не влияло на размер кардиомиоцита и плотность капилляров после перенесенного инфаркта миокарда [46].

Представим данные работы, выполненной на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования. Основной целью исследования явилось изучение влияния 24-недельной терапии вилдаглиптином на сократительную функцию миокарда и его перфузию у больных СД 2 типа в сочетании с ИБС [47]. В исследование вошли 60 пациентов, которые были рандомизированы в 3 группы в зависимости от выбранной сахароснижающей терапии: пациенты группы 1 получали вилдаглиптин (n = 20), группы 2 – комбинацию «вилдаглиптин + метформин» (n = 20), группы 3 – только метформин (n = 20). Было показано, что на фоне достижения гликемического контроля назначение вилдаглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином способствовало уменьшению продолжительности эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда, повышению толерантности к физической нагрузке и ее пороговой мощности за счет улучшения энергометаболизма кардиомиоцитов. По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с изотопом технеция, вилдаглиптин не приводил к ухудшению перфузии миокарда, и в отсутствие трансмуральных рубцовых изменений отмечалась тенденция к уменьшению площади поражения и выраженности перфузионных нарушений. В качестве иллюстрации приведем несколько клинических примеров.

Клинический пример 1. Больная Д., 70 лет. Страдает СД 2 типа с 2009 г., по поводу чего принимала метформин в среднесуточной дозе 2,0 г/сут. При очередном обследовании выявлена гипергликемия натощак 8,3 ммоль/л, постпрандиальная гликемия 8,9 ммоль/л, уровень HbА1с составил 8,1%. Самоконтроль гликемии проводит редко, придерживается основных принципов рационального питания при СД 2 типа. В 2006 г. перенесла Q-инфаркт миокарда передне-перегородочной области левого желудочка. Постинфарктный период осложнился развитием аневризмы перегородочно-верхушечной области. Повышение АД отмечается в течение более 20 лет, по поводу чего гипотензивные и антиангинальные препараты принимала нерегулярно. В настоящее время получает Беталок Зок 50 мг/сут, Нолипрел форте 1 таб/сут, Тромбо АСС 100 мг/сут, в качестве гиполипидемической терапии – Вазилип 10 мг/сут.

Для детальной оценки функционального состояния миокарда было проведено инструментальное обследование. На ЭКГ (исходно) – синусовый ритм, рубцовые изменения миокарда в передне-перегородочной области. ЭКГ-картина аневризмы ЛЖ. Эхокардиография (ЭхоКГ) исходно показала постинфарктную аневризму перегородочно-верхушечной области левого желудочка. Сократительная способность миокарда левого желудочка умеренно снижена, фракция выброса (ФВ) – 50% (по Simpson). Левые камеры сердца дилатированы. Конечный диастолический размер левого желудочка (КДР) – 53 мм, конечный систолический размер (КСР) – 34 мм, конечный диастолический объем левого желудочка (КДО) – 153 мл, конечный систолический объем (КСО) – 76 мл. Недостаточность митрального клапана (МК) 1,5 ст. Проба с физической нагрузкой или медикаментозная проба не проводилась (по настоянию пациента). По результатам суточного мониторирования ЭКГ ишемической депрессии и жизнеугрожающих аритмий не выявлено.

После полного лабораторного и инструментального обследования с целью достижения компенсации углеводного обмена был назначен ГалвусМет 50/1000 мг 2 таб/сут (вилдаглиптин + метформин). Сопутствующая терапия не корректировалась в течение периода наблюдения (6 месяцев). Через 24 недели сахароснижающей терапии гликемия натощак составила 7,1 ммоль/л, постпрандиальная гликемия – 6,9 ммоль/л, уровень HbА1с составил 7,4%. При контрольной ЭхоКГ сохранялась картина постинфарктной аневризмы перегородочно-верхушечной области левого желудочка. Отмечалось незначительное повышение сократительной способности миокарда левого желудочка, ФВ 52% (по Simpson). Размеры камер сердца существенно не изменились: КДР – 50 мм, КСР – 30 мм, КДО – 146 мл, КСО – 69 мл. Суточное мониторирование ЭКГ показало отсутствие ишемической депрессии и жизнеугрожающих аритмий. Для выявления зон жизнеспособного миокарда на фоне проводимой сахароснижающей терапии пациентке проводилась однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОФЭКТ) в покое.

Исходно на сцинтиграфических срезах определялись признаки глубоких рубцовых изменений в области верхушечных сегментов передней стенки и передней межжелудочковой перегородки (МЖП) с распространением рубцовых изменений с жизнеспособным миокардом в области верхушки. Общая площадь рубцовой зоны составила 21–23%. ФВ ЛЖ в покое – 43%. Через 24 недели терапии также наблюдались сцинтиграфические признаки глубоких рубцовых изменений в области передней МЖП (верхушечные сегменты) с частичным захватом прилегающих отделов верхушки миокарда левого желудочка. При сравнении с исходными данными отмечается уменьшение выраженности перфузионных нарушений и площади рубцового поражения с 21–23% до 15–17% за счет зон жизнеспособного миокарда, повышение ФВ с 43% до 48% (рис. 1). Таким образом, данный клинический пример демонстрирует, что назначение вилдаглиптина пациенту с аневризмой левого желудочка, сниженной фракцией выброса способствует улучшению перфузионных нарушений миокарда и уменьшению площади дефекта перфузии за счет зон жизнеспособного миокарда, что, несомненно, положительно влияет на качество жизни больного.

Клинический пример 2. Пациентка Г., 63 года. Страдает сахарным диабетом 2 типа с 2008 г. С момента верификации СД 2 типа принимала метформин в дозе 2,0 г/сут. В 2001 г. перенесла инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка. Тогда же выполнена чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ТЛБАП) со стентированием 3 коронарных сосудов. Страдает гипертонической болезнью более 17 лет с повышением АД до 180/100 мм рт. ст., по поводу чего наблюдалась кардиологом и принимала гипотензивные препараты. Пароксизмальная форма фибрилляций предсердий развилась после острого инфаркта миокарда. В настоящее время получает Энзикс дуо 1 таб/сут, Амлотоп 10 мг 1 таб/сут, Тромбо АСС 100 мг/сут, дигоксин 0,25 мг по 1 таб/день (5 дней/нед). При очередном визите выявлена гипергликемия натощак 7,1 ммоль/л, постпрандиальная гликемия 7,9 ммоль/л, уровень HbА1с составил 7,3%. При исходном анализе липидного профиля отмечалось повышение показателей общего холестерина (ОХ), ТГ и ЛПНП.

На этапе включения в исследование была проведена оценка функционального состояния миокарда. ЭхоКГ исходно: недостаточность МК 2 ст., трехстворчатого клапана (ТК) 1,5 ст. Признаки легочной гипертензии. Постинфарктные рубцовые изменения задней стенки левого желудочка (гипокинез задней стенки на базальном и среднем уровнях). Сократительная способность миокарда левого желудочка умеренно снижена, ФВ 52% (по Simpson). Суточное мониторирование ЭКГ ишемической депрессии не выявило. Учитывая субкомпенсацию углеводного обмена, пациентке был назначен ГалвусМет 50/1000 мг 2 р/сут. Сопутствующая терапия не корректировалась в течение периода наблюдения (6 месяцев). Через 24 недели сахароснижающей терапии гликемия натощак составила 5,4 ммоль/л, постпрандиальная гликемия – 6,1 ммоль/л, уровень HbА1с – 6,2%. Наблюдалось снижение уровня ЛПНП при относительно повышенном уровне ОХ и ТГ. При контрольной ЭхоКГ наметилась тенденция к уменьшению объемов левого желудочка (КДР уменьшился с 50 до 46 мм, КСР – с 30 до 27 мм, КДО – с 135 до 115 мл и КСО – с 62 до 48 мл). Отмечалось повышение ФВ – с 52 до 58% (по Simpson). В остальном без изменений. Суточное мониторирование ЭКГ: ишемической депрессии не выявлено.

С целью оценки степени перфузионных нарушений была проведена ОФЭКТ миокарда в покое и на пике физической нагрузки исходно и по окончании периода наблюдения (рис. 2). Исходно отмечались признаки сниженной перфузии миокарда передней и передне-перегородочной стенок как в покое, так и на пике нагрузки. Через 6 месяцев терапии комбинацией вилдаглиптина с метформином наблюдалась практически полная нормализация миокардиального кровотока в покое (площадь дефекта перфузии уменьшилась с 7 до 2%) и на фоне нагрузки произошло уменьшение площади перфузионных нарушений с 11 до 6% площади левого желудочка. Таким образом, назначение комбинации «вилдаглиптин + метформин» пациентке с исходно минимальными отклонениями от нормы по данным ОФЭКТ привело к практически полной нормализации миокардиального кровотока как в покое, так и на нагрузке.

В 2009 г. был проведен широкомасштабный метаанализ сердечно-сосудистых эффектов терапии вилдаглиптином у 11 тысяч пациентов. Результаты анализа показали, что терапия вилдаглиптином не связана с повышенным риском развития каких-либо сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у больных любого возраста и пола независимо от наличия исходных факторов сердечно-сосудистого риска [48]. Более того, сердечно-сосудистая смертность, скорректированная по количеству исходов, составила 0,88 случая на 100 пациенто-лет для вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 р/день и 0,84 случая на 100 пациенто-лет для вилдаглиптина в дозе 100 мг/сут. Аналогичные результаты были получены в исследованиях длительностью не менее 52 недель; было показано, что терапия вилдаглиптином не повышает риск развития ССЗ [5]. Позже данные M. Monami и соавт. также подтвердили, что применение ингибиторов ДПП-4 не приводит к увеличению частоты сердечно-сосудистых событий и не увеличивает смертность от всех других причин [49]. Тем не менее в настоящее время инициировано крупное рандомизированное плацебоконтролируемое исследование (n = 490) с целью оценки эффективности и безопасности применения вилдаглиптина у больных СД 2 типа в сочетании с ХСН.

В заключение подчеркнем: наше понимание роли инкретинонаправленной терапии при сахарном диабете 2 типа стремительно расширяется, продемонстрированные результаты применения ингибиторов ДПП-4 (вилдаглиптина) могут иметь большое значение в контексте профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории пациентов и обеспечить основу для дальнейших исследований.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инкретины, сахароснижающая терапия, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистая система, эндокринология

1. Becker A., Bos G., de Vegt F. et al. Cardiovascular events in type 2 diabetes: comparison with nondiabetic individuals without and with prior cardiovascular disease. 10-year follow-up of the Hoorn Study // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. № 15. P. 1406–1413.
2. Lee C.D., Folsom A.R., Pankow J.S. et al. Cardiovascular events in diabetic and nondiabetic adults with or without history of myocardial infarction // Circulation. 2004. Vol. 109. № 7. P. 855–860.
3. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. № 1. P. 193–203.
4. Drucker D.J. The biology of incretin hormones // Cell. Metab. 2006. Vol. 3. № 3. P. 153–165.
5. Cleland JGF, Swedberg K., Follath F. et al. The IMPROVEMENT of heart failure survey. International variations in the aetiology of heart failure managed in primary care. Eur J Heart Fait. 2001; 3: S72. [Abstract].
6. Ban K., Noyan-Ashraf M.H., Hoefer J. et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways // Circulation. 2008. Vol. 117. № 18. P. 2340–2350.
7. Tomas E., Habener J.F. Insulin-like actions of glucagon-like peptide-1: a dual receptor hypothesis // Trends Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 21. № 2. P. 59–67.
8. Wei Y., Mojsov S. Tissue-specific expression of the human receptor for glucagon-like peptide-I: brain, heart and pancreatic forms have the same deduced amino acid sequences // FEBS Lett. 1995. Vol. 358. № 3. P. 219–224.
9. Gros R., You X., Baggio L.L. et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor // Endocrinology. 2003. Vol. 144. № 6. P. 2242–2252.
10. Nikolaidis L.A., Mankad S., Sokos G.G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion // Circulation. 2004. Vol. 109. № 8. P. 962–965.
11. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S. et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure // J. Card. Fail. 2006. Vol. 12. № 9. P. 694–699.
12. Nikolaidis L.A., Doverspike A., Hentosz T. et al. Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. Vol. 312. № 1. P. 303–308.
13. Noyan-Ashraf M.H., Momen M.A., Ban K. et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice // Diabetes. 2009. Vol. 58. № 4. P. 975–983.
14. Nikolaidis L.A., Elahi D., Hentosz T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy // Circulation. 2004. Vol. 110. № 8. P. 955–961.
15. Poornima I., Brown S.B., Bhashyam S. et al. Chronic glucagon-like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-prone rat // Circ. Heart Fail. 2008. Vol. 1. № 3. P. 153–160.
16. Gaspari T., Liu H., Welungoda I. et al. A GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits endothelial cell dysfunction and vascular adhesion molecule expression in an ApoE-/- mouse model // Diab. Vasc. Dis. Res. 2011. Vol. 8. № 2. P. 117–124.
17. Goto H., Nomiyama T., Mita T. et al. Exendin-4, a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, reduces intimal thickening after vascular injury // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. Vol. 405. № 1. P. 79–84.
18. Müssig K., Oncü A., Lindauer P. et al. Effects of intravenous glucagon-like peptide-1 on glucose control and hemodynamics after coronary artery bypass surgery in patients with type 2 diabetes // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102. № 5. P. 646–647.
19. Müssig K., Oncü A., Lindauer P. et al. Effects of intravenous glucagon-like peptide-1 on glucose control and hemodynamics after coronary artery bypass surgery in patients with type 2 diabetes // Am. J. Cardiol. 2008. Vol. 102. № 5. P. 646–647.
20. Read P.A., Khan F.Z., Dutka D.P. Cardioprotection against ischaemia induced by dobutamine stress using glucagon-like peptide-1 in patients with coronary artery disease // Heart. 2012. Vol. 98. № 5. P. 408–413.
21. Read P.A., Hoole S.P., White P.A. et al. A pilot study to assess whether glucagon-like peptide-1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans // Circ. Cardiovasc. Interv. 2011. Vol. 4. № 3. P. 266–272.
22. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100. № 5. P. 824–829.
23. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100. № 5. P. 824–829.
24. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. et al. Effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control and left ventricular function in patients undergoing coronary artery bypass grafting // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100. № 5. P. 824–829.
25. Zhao T., Parikh P., Bhashyam S. et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. Vol. 317. № 3. P. 1106–1113.
26. Nikolaidis L.A., Elahi D., Shen Y.T. et al. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 289. № 6. P. H2401–H2408.
27. Koska J., Schwartz E.A., Mullin M.P. et al. Improvement of postprandial endothelial function after a single dose of exenatide in individuals with impaired glucose tolerance and recent-onset type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. № 5. P. 1028–1030.
28. Ceriello A., Esposito K., Testa R. et al. The possible protective role of glucagon-like peptide 1 on endothelium during the meal and evidence for an “endothelial resistance” to glucagon-like peptide 1 in diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 3. P. 697–702.
29. Basu A., Charkoudian N., Schrage W. et al. Beneficial effects of GLP-1 on endothelial function in humans: dampening by glyburide but not by glimepiride // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 293. № 5. P. E1289–E1295.
30. Nyström T., Gonon A.T., Sjöholm A. et al. Glucagon-like peptide-1 relaxes rat conduit arteries via an endothelium-independent mechanism // Regul. Pept. 2005. Vol. 125. № 1–3. P. 173–177.
31. Golpon H.A., Puechner A., Welte T. et al. Vasorelaxant effect of glucagon-like peptide-(7-36)amide and amylin on the pulmonary circulation of the rat // Regul. Pept. 2001. Vol. 102. № 2–3. P. 81–86.
32. Golpon H.A., Puechner A., Welte T. et al. Vasorelaxant effect of glucagon-like peptide-(7-36)amide and amylin on the pulmonary circulation of the rat // Regul. Pept. 2001. Vol. 102. № 2–3. P. 81–86.
33. Green B.D., Hand K.V., Dougan J.E. et al. GLP-1 and related peptides cause concentration-dependent relaxation of rat aorta through a pathway involving KATP and cAMP // Arch. Biochem. Biophys. 2008. Vol. 478. № 2. P. 136–142.
34. Nauck M., Frid A., Hermansen K. et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. № 1. P. 84–90.
35. Okerson T., Yan P., Stonehouse A. et al. Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes // Am. J. Hypertens. 2010. Vol. 23. № 3. P. 334–339.
36. Gill A., Hoogwerf B.J., Burger J. et al. Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study // Cardiovasc. Diabetol. 2010. Vol. 9. P. 6.
37. Garber A., Henry R., Ratner R. et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial // Lancet. 2009. Vol. 373. № 9662. P. 473–481.
38. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A. et al. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. № 6. P. 3055–3061.
39. Kuritzky L. Managing type 2 diabetes in the primary care setting: beyond glucocentricity // Am. J. Med. Sci. 2010. Vol. 340. № 2. P. 133–143.
40. Van Poppel P.C., Netea M.G., Smits P. et al. Vildagliptin improves endothelium-dependent vasodilatation in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 9. P. 2072–2077.
41. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. № 4. P. 890–895.
42. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA. 2007. Vol. 298. № 2. P. 194–206.
43. Campbell R.K., White J.R. Jr. More choices than ever before: emerging therapies for type 2 diabetes // Diabetes Educ. 2008. Vol. 34. № 3. P. 518–534.
44. Foley J.E., Jordan J. Weight neutrality with the DPP-4 inhibitor, vildagliptin: mechanistic basis and clinical experience // Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 541–548.
45. Matikainen N., Mänttäri S., Schweizer A. et al. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2006. Vol. 49. № 9. P. 2049–2057.
46. Yin M., Silljé H.H., Meissner M. et al. Early and late effects of the DPP-4 inhibitor vildagliptin in a rat model of post-myocardial infarction heart failure // Cardiovasc. Diabetol. 2011. Vol. 10. P. 85.
47. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12. № 6. P. 485–494.
48. Аметов А.С., Кулиджанян Н.К., Шурупова И.В. и др. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на функциональное состояние миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. 2012. № 10. С. 79–86.
49. Monami M., Iacomelli I., Marchionni N. et al. Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 20. № 4. P. 224–235.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео