количество статей
2709
Исследования

Иринотекан и производные платины в лечении распространенного и рецидивирующего рака шейки матки

Горбунова В.А. (д.м.н., проф.),
Одинцова А.С. (к.м.н.),
Хохлова С.В. (к.м.н.)
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Таблица 1. Эффективность цитостатиков при РШМ (монотерапия)
Таблица 1. Эффективность цитостатиков при РШМ (монотерапия)
Таблица 2. Эффективность иринотекана в монорежиме при лечении РШМ (II фаза)
Таблица 2. Эффективность иринотекана в монорежиме при лечении РШМ (II фаза)
Таблица 3. Эффективность комбинации иринотекана (И) и цисплатина (Ц) в лечении метастатического РШМ и его рецидивов
Таблица 3. Эффективность комбинации иринотекана (И) и цисплатина (Ц) в лечении метастатического РШМ и его рецидивов
Таблица 4. Эффективность лечения и общая выживаемость больных РШМ (1-я линия химиотерапии)
Таблица 4. Эффективность лечения и общая выживаемость больных РШМ (1-я линия химиотерапии)
Таблица 5. Эффективность комбинации «иринотекан + карбоплатин»  в зависимости от гистологического строения опухоли, локализации рецидива и наличия предшествующей химиотерапии
Таблица 5. Эффективность комбинации «иринотекан + карбоплатин» в зависимости от гистологического строения опухоли, локализации рецидива и наличия предшествующей химиотерапии
Таблица 6. Эффективность режимов химиотерапии 1-й линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ (n = 107)
Таблица 6. Эффективность режимов химиотерапии 1-й линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ (n = 107)
Рис. 1. Общая выживаемость больных, получавших 1-ю линию химиотерапии
Рис. 1. Общая выживаемость больных, получавших 1-ю линию химиотерапии
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования у больных в трех группах химиотерапии 1-й линии
Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования у больных в трех группах химиотерапии 1-й линии
Однако среди всех пациенток со злокачественными новообразованиями женской половой сферы в возрастной группе 20–40 лет РШМ является основной причиной смерти, достигая 60%. Показатели 5-летней выживаемости вариабельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском рака шейки матки (в США – 69% по данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в европейских странах – 59%). Наряду с этим имеются сведения о низких цифрах отдаленной выживаемости больных РШМ III стадии на уровне 18–27% [2]. На момент первичной диагностики у 40–46% заболевших обнаруживается III–IV стадия заболевания [3].

Особую проблему представляет ведение больных с первично-распространенной формой заболевания, а также пациентов с рецидивом и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения, включающего хирургическое вмешательство и химиолучевую или лучевую терапию. Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным РШМ. В последнее время в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы-1 – иринотекан, топотекан; таксаны – паклитаксел; антиметаболиты – гемцитабин, капецитабин), которые могут применяться для лечения относительно резистентного к химиотерапии РШМ.

По принятой международной классификации ВОЗ, а также по классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), стадия злокачественного поражения шейки матки определяется по размерам опухоли, степени вовлечения в процесс влагалища и параметральной клетчатки, предполагающей поражение регионарных лимфоузлов. Регионарными для шейки матки являются лимфатические узлы, расположенные около шейки и тела матки, наружные и внутренние подвздошные, общие подвздошные, крестцовые. По данным Национального института рака, локализованная стадия процесса на момент установления диагноза выявляется у 55%, регионарное распространение – у 32% и наличие отдаленных метастазов – у 8% больных [4].

Метастатическое поражение лимфатических узлов при III стадии установлено у 50–58% больных [5]. Частота рецидива РШМ при IB–II стадии колеблется от 10 до 20%, при IIB–IVA – от 50 до 70% [6]. Пациенты с рецидивом заболевания в малом тазу и/или отдаленными метастазами имеют неблагоприятный прогноз – 1-летняя выживаемость составляет 15–20% [7]. На основании ретроспективного анализа особенностей локализации рецидивов у 240 из 915 больных РШМ было показано, что рецидивы в 36,2% случаев локализовались в параметральной клетчатке, у 23% больных – в области первичной опухоли, переход на тело матки отмечался в 11% случаев, отдаленное органное метастазирование – в 21,4% случаев и в регионарные лимфатические узлы – в 8,7% [4]. Частота регионарного метастазирования коррелирует с прорастанием кровеносных и/или лимфатических сосудов, объемом первичной опухоли и степенью ее злокачественности [8]. 


В настоящее время при лечении РШМ цисплатин является наиболее активным цитотоксиче-ским агентом с уровнем эффектов 20–30% и медианой выживаемости без прогрессирования при химиотерапии диссеминированного процесса до 7 мес. [9]. Монохимиотерапию при метастатическом РШМ и при рецидивах опухоли практически не применяют. В таблице 1 представлены данные об эффективности основных цитостатиков, применяемых для терапии РШМ [10]. Представленные данные показали относительно низкую эффективность препаратов в монорежиме – от 11 до 24%.

В других исследованиях с использованием цисплатина в монорежиме уровень общего ответа составлял 13–19%, выживаемость без прогрессирования была 2,8– 3,2 мес., общая выживаемость – 6,5–8,8 мес. [19–21]. Анализ данных литературы показал относительно невысокую эффективность ипользования цисплатина в монорежиме, что прямо указывает на необходимость изучения комбинированной химиотерапии распространенного и рецидивирующего рака шейки матки.


Иринотекан в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ

Иринотекан – полусинтетический дериват алкалоида камптотецина, экстрагированного из стебля и ствола дерева Camptotheca Acuminata. Иринотекан, поступая в организм, не обладает активным цитостатическим эффектом. Под действием фермента карбоксил-эстеразы, который преимущественно находится в печени, но присутствует и в других тканях, иринотекан превращается в активный метаболит SN-38, который является ингибитором ядерного фермента топоизомеразы-1 и участвует в нарушении синтеза ДНК. Наличие фермента топоизомеразы-1 строго необходимо для проявления цитотоксического эффекта камптотецинов.

Клинические исследования II фазы выявили определенную эффективность иринотекана в качестве 1–2-й линии терапии метастатического РШМ как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками [10]. Данные представлены в таблице 2. Представленные данные показали относительно низкую эффективность препарата в монотерапии – от 0 до 23,6% положительных ответов опухоли [22]. В связи с этим большое внимание исследователей привлекла комбинация иринотекана с цисплатином, поскольку оба препарата воздействуют на синтез ДНК. В эксперименте был показан синергизм данной комбинации, причем профиль токсичности этих препаратов не совпадает. Данные представлены в таблице 3.

В представленной таблице показана высокая эффективность комбинации «иринотекан + цисплатин» в 1-й и 2-й линиях химиотерапии диссеминированного РШМ. Наилучшие результаты получены в исследовании T. Sugiyama [23] – общая эффективность составила 59%, полная регрессия опухоли была достигнута у 2 больных (7%), частичная регрессия – у 15 больных (52%), что статистически достоверно выше, чем при использовании только цисплатина (общая эффективность равна 15–23%; 
р < 0,01).

При сравнении различных дозовых режимов иринотекана и цисплатина наиболее эффективной оказалась схема «иринотекан 50 мг/м2 в 1-й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1-й день каждые 4 нед.» на фоне использования Г-КСФ в 3–12-й дни каждого цикла. Уровень общего ответа составил 68% (95% ДИ 49–84%). У 19 больных с рецидивом вне зоны облучения и у 3 – в ранее облучаемой зоне уровень ответа составил 74% (95% ДИ 52–89%) и 33% (95% ДИ 10–90%) соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 5,3 мес. (2–23 мес.) [24].

М. Ohwada и соавт. [25] показана высокая эффективность химиотерапии больных распространенным РШМ, не получавших ранее специфического лечения, в сравнении с больными рецидивирующим РШМ после лучевой терапии – 81% против 40% соответственно. Основными видами токсичности в данных работах были лейкопения, нейтропения, тошнота и диарея. Авторы рекомендуют использование режима «иринотекан 50 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 60 мг/м2 в 1-й день каждые 4 нед.».

На ASCO 2001 представлены данные рандомизированного многоцентрового исследования II фазы по оценке эффективности комбинации «иринотекан + цисплатин» в сравнении с монотерапией цисплатином у 107 больных распространенным РШМ, 9 из которых не получали предшествующую лучевую терапию (табл. 4).

Было изучено 3 группы больных: первая группа (39 пациенток) получала иринотекан в монорежиме в дозах 250 мг/м2 или 350 мг/м2 1 раз в 3 нед., общий ответ при этом составил 17,1%. Во второй группе больные (27 человек) получали комбинацию иринотекана в дозе 160 мг/м2 или 200 мг/м2 и цисплатина 80 мг/м2 1 раз в 3 нед., что значительно увеличило общую эффективность до 53%. В третьей группе пациенты получали химиотерапию цисплатином по 80 мг/м2 1 раз в 3 нед., уровень общего ответа был несколько выше, чем при использовании иринотекана в монорежиме, и составил 21,1%.

Как видно из данных, представленных в таблице 5, в группе А среднее время до прогрессирования составило 2,7 мес. (от 1,4 до 4,4 мес.), в группе В этот показатель был самым высоким и составил 6,9 мес. (от 4,6 до 8,7 мес.), в группе С – 4,1 мес. (от 2,8 до 6,4 мес.). Результаты проведенного исследования продемонстрировали клинически значимое увеличение эффективности комбинации иринотекана и цисплатина в лечении метастатического РШМ в сравнении с данными препаратами, назначаемыми в монорежиме. Комбинация показала высокую частоту объективных эффектов: 53% против 17,1% и 21% при использовании иринотекана и цисплатина в монорежиме соответственно; увеличение медианы времени до прогрессирования – 6,9 мес. против 2,7 и 4,1 мес., увеличение общей продолжительности жизни – 14,3 мес. против 8,0 и 9,6 мес.

Полученные данные позволяют рассматривать комбинацию иринотекана и цисплатина как потенциально активную схему при лечении диссеминированного РШМ. Использование данной комбинации существенно повышает эффективность терапии, но при этом увеличивается и токсичность. Основными проявлениями токсичности III–IV степени были нейтропения – 46%, диарея – 4%, тошнота и рвота – 5% и 7% случаев соответственно [26].

В исследовании I. Chitapanarux 30 больным местнорецидивирующим и метастатическим РШМ в 1-й линии химиотерапии проводили лечение иринотеканом 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни в сочетании с цисплатином 60 мг/м2 1 раз в 4 нед. Общая эффективность составила 67%, из них в 7% случаев отмечена полная ремиссия. Медиана времени без прогрессирования составила 13,4 мес., медиана выживаемости – 16,9 мес. Токсичность проявлялась нейтропенией III степени у 30% больных, почечной недостаточностью III степени у 13% и диареей у 17% пациенток [27].

В исследовании II фазы M. Touwsley и соавт. проводилось лечение 21 больной нерезектабельным РШМ по схеме «иринотекан 100 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2 + эпирубицин 50 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед.». Общая эффективность лечения оказалась невысокой и составила 28,6%, причем полный эффект отмечен у 2 больных, частичный – у 4 и стабилизация – у 8 пациенток. Наиболее частыми видами токсичности III степени были лейкопения, нейтропения и лимфопения – 
в целом 78% больных [10].

Интересным представляется изучение иринотекана в комбинации с карбоплатином. Представлены данные S. Nori по лечению больных распространенным/рецидивирующим РШМ IVВ степени с использованием схемы «иринотекан 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни + карбоплатин AUC-5 в 1-й день каждые 4 нед.». Оценены результаты лечения у 33 из 40 пациенток. Средний возраст составил 54 года (35–68). Уровень общего ответа равен 48% (95% ДИ 31–66%), при этом полная регрессия опухоли отмечена у 3 больных (9%) [28]. Уровень эффективности в зависимости от гистологического типа опухоли и локализации рецидива представлен в таблице 5.

Как видно из представленной таблицы, число больных с плоскоклеточным РШМ было больше, чем с аденокарциномой, однако эффективность данного режима оказалась практически одинаковой (48 и 50% соответственно). Схема «иринотекан + карбоплатин» показала свое преимущество при наличии отдаленных метастазов РШМ (эффективность 46%) и отсутствии предшествующей химиотерапии (эффективность 46% и 54% соответственно). Однако токсичность данной комбинации была высокой – нейтропения III–IV степени отмечена у 13 больных (58% случаев), анемия III cтепени – у 13 больных (39%), тромбоцитопения III степени – у 9 пациенток (27% случаев). Негематологическая токсичность представлена диареей III степени у 3 больных (9%).

В другом исследовании E. Nakano и соавт. изучали аналогичный режим химиотерапии распространенного РШМ. Оценено 27 из 39 пролечившихся больных. Общая эффективность составила 31%, при этом у 4 (13%) больных зарегистрирован полный эффект, у 8 (25,8%) – частичный, у 6 (19%) – стабилизация, у 9 (29%) – прогрессирование процесса. Среди гематологической токсичности чаще всего наблюдалась нейтропения III степени – у 33,3% больных, анемия III степени – у 25,6% пациенток. Также были отмечены тошнота и рвота, диарея, слабость. Авторы рекомендуют данный режим в качестве 1-й линии химиотерапии распространенного РШМ, а также считают возможным и удобным его проведение в амбулаторных условиях [29].

Клинические исследования при РШМ, в которых изучались бы комбинации на основе оксалиплатина, представлены только в зарубежных источниках. A. Dueñas-González и соавт. 10 больным РШМ (IB2–IIIB), ранее не получавшим терапии, проводили по три 21-дневных цикла оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 (день 1-й) + гемцитабин 1250 мг/м2 (дни 1-й, 8-й) с последующим хирургическим вмешательством или химиолучевой терапией. Общая частота ответов составила 80%, полных регрессий было 30% (3 больных), частичная регрессия отмечена у 50% (5 больных). При этом 70% больных были оперированы, а 30% получили химиолучевое лечение. Гематологическая токсичность была умеренной, с частотой лейкопении III и IV степени 17% и 0% соответственно, гранулоцитопении III и IV степени были у 23% и 3% соответственно. У 8 больных развился стоматит и/или фарингит I степени. Через 10–12 мес. наблюдения все больные были живы, без признаков рецидива. На основании данных исследования сделан вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости комбинации «оксалиплатин + гемцитабин» при местнораспространенном РШМ [30].

В другое исследование P. Fracasso и соавт. было включено 28 больных плоскоклеточным РШМ с измеряемой опухолью, получивших не более 1 курса предшествующей химиотерапии, которая содержала цисплатин или карбоплатин. Оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 вводили внутривенно в течение 2 ч в монорежиме. Введения повторялись каждые 21 день до начала прогрессирования опухоли или развития нежелательных явлений, требующих отмены терапии. При этом у 24 больных оценена токсичность и у 22 больных – эффективность. 23 пациентки ранее получали препараты платины. Ответ на терапию был получен только у 2 (8,3%) больных. 

У одной больной была достигнута полная ремиссия, продолжавшаяся 2,2 мес., у другой – частичная ремиссия, длившаяся 3,2 мес. У 9 больных (37,5%) выявлена стабилизация опухоли с медианой длительности эффекта 7,6 мес. (от 3,1 до 21,2 мес.). Из проявлений токсичности чаще всего регистрировали анемию, тошноту и рвоту, кумулятивную нейротоксичность. У 3 больных (12,5%) отмечена аллергическая реакция во время инфузии. Авторы пришли к выводу об ограниченной эффективности применявшейся дозировки оксалиплатина при персистирующем или рецидивирующем плоскоклеточном РШМ. В связи с этим перспективным является изучение комбинированных режимов химиотерапии с использованием оксалиплатина в лечении распространенного РШМ [31].

D. Kuo и соавт. изучали эффективность оксалиплатина в комбинации с паклитакселом у больных с рецидивирующим или распространенным РШМ, получавших ранее химиолучевое лечение с использованием цисплатина. Доза оксалиплатина составила 130 мг/м2 в виде в/в инфузии, доза паклитаксела – 175 мг/м2 каждые 21 день. У 16 из 17 исследуемых пациенток оценена эффективность лечения. По гистологическому строению опухоли превалировал плоскоклеточный тип. Средний возраст составил 57 лет (11–51), среднее число лечебных циклов – 3 (от 2 до 8). При оценке эффективности у одной больной зарегистрирован полный эффект, у 4 – частичный эффект, в 4 случаях отмечена стабилизация процесса. Общий ответ составил 29%, время до прогрессирования – 21 неделя (11–51 нед.). Наиболее частыми проявлениями токсичности были лейкопения и нейтропения III степени – у 6 больных – и периферическая нейропатия после 3 циклов химиотерапии – у 3 больных. На основании полученных данных авторами установлена относительно высокая эффективность указанной комбинации, и она была рекомендована для лечения распространенного РШМ [32].


Материалы и методы исследования

В исследование включено 107 больных, получивших 1-ю линию лечения, первичный РШМ диагностирован у 58 (54,2%) пациенток, из них местнораспространенный рак – у 19 (32,8%) и метастатический – у 39 (67,2%) больных. Рецидив РШМ после ранее проведенного первичного лечения был у 49 (45,8%) из 107 пациенток. Из 49 больных локальный рецидив наблюдался у 23 (46,9%), локальный рецидив с отдаленными метастазами – у 26 (53,1%) женщин. Локализация отдаленных метастазов РШМ в изученных группах больных (107) была следующей: забрюшинные лимфоузлы – у 69 (64,5%), паховые лимфоузлы – у 32 (29,9%), надключичные лимфоузлы – у 24 (22,4%), легкие – у 41 (38,3%), печень – у 12 (11,2%), кости – у 5 (4,7%), яичники – у 4 (3,7%), асцит – у 4 (3,7%) пациенток. Метастазы в головной мозг, селезенку и паренхиму почек были у 1, 1 и 1 (0,9%) больной соответственно. Поражение более 3 органов отмечено у 36 (33,6%) из 107 пациенток.

В группе больных (107) с распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших 1-ю линию химиотерапии, 49 (45,8%) ранее получили лечение по поводу локализованного рака. При этом среди ранее леченных 49 больных только хирургическое лечение проведено у 9 (18,4%), сочетанная лучевая терапия – у 15 (30,6%), комбинированное лечение – у 15 (30,6%) и комплексное – у 10 (20,4%) больных. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 51 год. Морфологически превалировали плоскоклеточный рак и аденокарцинома – у 100 (93,5%) и 7 (6,5%) пациенток соответственно. Состояние по шкале ECOG 0/1/2 было у 60 (56,1%), 27 (25,2%) и 20 (18,7%) из 107 больных соответственно. Распределение больных по стадиям на момент установления диагноза (107 чел.) было следующим: I стадия – у 17 (15, 9%), II – у 18 (16,8%), III – у 27 (25,2%) и IV – у 45 (42,1%) больных.

У 56 (52,3%) из 107 женщин отмечался хронический болевой синдром, 20 (18,7%) пациенток получали наркотики, и их статус на момент начала лечения соответствовал II степени по шкале ECOG. У 34 (31,8%) из 107 пациенток до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза и/или забрюшинных лимфоузлов. Еще у 23 (21,5%) из 107 женщин была установлена нефростома в связи со сдавлением мочеточников метастазами в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы. Кровотечение из опухоли отмечено у 18 (16,8%) из 107 больных до начала лечения.


Режимы химиотерапии

Все больные (107), получавшие 1-ю линию химиотерапии, были разделены на 3 группы. В первой группе 40 пациенток получали лечение по схеме: иринотекан 65 мг/м2 в 1-й, 8-й дни (инфузия внутривенно капельно 30–90 минут) + цисплатин 40 мг/м2 в 1-й, 8-й дни (инфузия внутривенно капельно 30–60 минут + стандартная водная нагрузка 1,5 часа). Циклы повторяли каждые 3 недели. Во второй группе у 35 больных использовался следующий режим: иринотекан 65 мг/м2 в 1-й, 8-й дни + карбоплатин (AUC-2) в 1-й, 8-й день каждые 3 недели. В третьей группе 32 пациентки получали лечение по схеме: иринотекан 120 мг/м2 в 1-й день + оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день каждые 2 недели.


Результаты исследования

Результаты 1-й линии лечения представлены в таблице 6. Общая эффективность лечения составила 45% и 45,7% соответственно среди больных, получавших комбинации «иринотекан + цисплатин» и «иринотекан + карбоплатин». В третьей группе больных, получавших иринотекан и оксалиплатин, объективный эффект составил 40,6%. При этом наиболее часто (12,5% больных) полный ответ отмечен в группе «иринотекан + цисплатин». Контроль роста опухоли (КРО) в изученных группах пациенток статистически достоверно не отличался и составил 80–82,5%. Графики Каплана – Майера, отражающие общую выживаемость в изученных группах больных распространенным/рецидивирующим РШМ (n = 107), представлены на рисунке 1.

Медиана общей выживаемости в группе «иринотекан + цисплатин» составила 17 мес., а в группах «иринотекан + карбоплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» – 10 и 10 мес. соответственно. Различия между группами статистически незначимы. График, отражающий выживаемость без прогрессирования в трех группах по Каплану – Майеру, представлен на рисунке 2 (n = 107). Как видно из представленного графика, медиана выживаемости без прогрессирования в группе «иринотекан + цисплатин» составила 6 мес., а в группах «иринотекан + карбоплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» – 7 и 4 мес. соответственно. Достоверные статистические различия получены между группами «иринотекан + цисплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» (p = 0,001, Лог-Ранг тест).

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при лечении распространенного/рецидивирующего РШМ комбинацией «иринотекан + карбоплатин» выявлена эффективность, сравнимая с режимами терапии «иринотекан + цисплатин» и «иринотекан + оксалиплатин», которая составила 45,7%, 45% и 40% соответственно. Медиана общей выживаемости больных в группе «иринотекан + цисплатин» выше таковой в группе «иринотекан + оксалиплатин» – 17 мес. против 10 и 10 мес. соответственно.

Токсичность предложенных режимов химиотерапии оценена у всех 107 пациенток. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности были лейкопения и нейтропения. Лейкопения отмечена у 89,5% больных, получавших иринотекан и цисплатин, у 99,9% пациенток, получавших иринотекан и карбоплатин, и у всех пациенток, получавших иринотекан и оксалиплатин. Преимущественно регистрировались лейкопения и нейтропения I и II степени. Нейтропения III и IV степени чаще была в первой группе больных, получавших иринотекан и цисплатин, – у 40% пациенток. В двух других группах нейтропения III и IV степени встречалась реже – у 31,6% и 28,2% пациенток. Различия между группами статистически незначимы. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. Все виды гематологической токсичности были обратимы.

Максимальный процент тяжелой анемии III и IV степени был в первой группе – у 20% больных. Тромбоцитопения IV степени зарегистрирована у 1 (2,9%) больной в группе «иринотекан + карбоплатин», в связи с чем лечение было остановлено. Анализ желудочно-кишечной токсичности ПХТ 1-й линии терапии показал, что процент тошноты I и II степени статистически не отличался в группах пациенток, получавших комбинации «иринотекан + цисплатин», «иринотекан + карбоплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» (80%, 91,4% и 71,9% больных соответственно). Рвота I и II степени чаще была во второй группе – у 97,1% женщин, промежуточное положение занимает первая группа – 75% больных, и минимальные проявления были в третьей группе – у 68,7% пациенток.

Тяжелая тошнота III–IV степени в первой группе была у 20% пациенток, рвота – у 15% больных. В двух других группах токсические явления III и IV степени встречались реже – тошнота составила 8,6% и 9,3% соответственно и рвота – 2,9% и 3,1% соответственно. Диарея I и II степени реже встречалась в группах «иринотекан + цисплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» – у 30% и 59,3% больных соответственно, максимальный процент диареи I и II степени зарегистрирован в группе «иринотекан + карбоплатин» – у 97,1% женщин. Диарея IV степени была у одной женщины в группе «иринотекан + цисплатин» и еще у одной – в группе «иринотекан + карбоплатин».

Нефротоксичность I и II степени выявлена у 10% больных в первой группе, у 17,1% пациенток во второй группе и у 18,8% женщин в третьей группе. Различия между группами статистически незначимы. Периферическая нейропатия I и II степени зарегистрирована у 50% женщин, получавших комбинацию «иринотекан + оксалиплатин», в группе с карбоплатином этот процент был выше и составил 68,5% женщин, в группе с цисплатином показатель был минимальным – 15% больных. Тяжелой нефротоксичности и полинейропатии III–IV степени не отмечено ни в одной из представленных групп.

Таким образом, токсичность III–IV степени чаще встречалась в группе «иринотекан + цисплатин», а в группах «иринотекан + карбоплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» данные нежелательные явления встречались реже, и статистических различий между ними не было.

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что режимы комбинированной химиотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при распространенном/рецидивирующем РШМ в качестве 1-й линии лечения, что позволяет получить объективный эффект (полная + частичная регрессия) у 40–45,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 до 7 мес. Изученные режимы (иринотекан + цисплатин, иринотекан + карбоплатин, иринотекан + оксалиплатин) по своей противоопухолевой активности существенно не различались, однако характеризовались разной переносимостью. Максимальная эффективность 1-й линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ достигнута при использовании комбинации «иринотекан + цисплатин». Общий ответ составил 45%, включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана времени до прогрессирования равна 6 мес., медиана общей выживаемости – 17 мес. Режимы химиотерапии «иринотекан + карбоплатин» и «иринотекан + оксалиплатин» обладают равной эффективностью. Общий ответ на лечение составил 45,7% и 40% соответственно, включая 8% и 9,4% полных регрессий соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 7 и 4 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости составила 10 и 10 мес. соответственно.

Наибольшая токсичность 1-й линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима «иринотекан + цисплатин». Преобладала гематологическая токсичность III и IV степени – у 30% больных. Минимальная токсичность 1-й линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима «иринотекан + оксалиплатин». Гематологическая токсичность III и IV степени отмечена у 4,5% больных, периферическая нейропатия I и II степени – у 50% пациенток. Нефротоксичность III–IV степени отсутствовала.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак шейки матки, лечение рака шейки матки, онкология

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2006 году. ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. М.: Медицинское информационное агентство, 2007.
2. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 3. C. 200–210.
3. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. и др. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. Т. XLX. Вып. 1. С. 80–86.
4. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. National cancer Institute, SEER Program 1995–2001 // CA Cancer J. Clin. 2006. Vol. 56. P. 106–130.
5. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Грицай А.Н. Хирургия инвазивного рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 3. С. 178–182.
6. Benedet J.L., Odicino F., Maisonneuve P. et al. Carcinoma of the cervix uteri // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2003. Vol. 83. Suppl. 1. P. 41–78.
7. Bonomi P., Blessing J., Ball H. et al. A phase II evaluation of cisplatin and 5-fluorouracil in patients with advanced squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study // Gynecol. Oncol. 1989. Vol. 34. № 3. P. 357–359.
8. Косников А.Г., Баранов С.Б., Зельдович Д.Р. и др. Выбор адекватного лечения больных раком шейки матки T1N0M0 // Актуальные вопросы онкологии. Материалы междунар. симп. СПб., 1996. С. 193–195.
9. Kesic V. Management of cervical cancer // Eur. Surg.Oncol. 2006. Vol. 32. № 8. P. 832–837.
10. Харитонова Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки // Cовременная онкология. 2005. Т. 7. № 3. C. 26–28.
11. Baker L., Boutsehs J., Alberts D. et al. Proc ASCO. 1985. Vol. 4. P. 120.
12. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 3. С. 25–29.
13. Sutton G.P., Blessing J.A., Adcock L. et al. Phase II study of ifosfamide and mesna in patients with previously-treated carcinoma of the cervix. A Gynecologic Oncology Group study // Invest. New Drugs. 1989. Vol. 7. № 4. P. 341–343.
14. Cavins J.A., Geisler H.E. Treatment of advanced, unresectable, cervical carcinoma already subjected to complete irradiation therapy // Gynecol. Oncol. 1978. Vol. 6. № 3. P. 256–260.
15. Bouzide K., Mahouf H. A phase II study of gemcitabine (G) and cisplatin (C) combination in the treatment of recurrent cervical squamous cell carcinoma (RCSCC) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. Vol. 22. P. A1900.
16. Arseneau J., Blessing J.A., Stehman F.B. et al. A phase II study of carboplatin in advanced squamous cell carcinoma of the cervix (a Gynecologic Oncology Group Study) // Invest. New Drugs. 1986. Vol. 4. № 2. P. 187–191.
17. Muscato M.S., Perry M.C., Yarbro J.W. Chemotherapy of cervical carcinoma // Semin. Oncol. 1982. Vol. 9. № 3. P. 373–387.
18. Goedhals L., Bezwoda W.R. A phase II study of gemcitabine in advanced cervux carcinoma: final data // 31st annual meeting of the ASCO. 1996. Vol. 1195. Abstract 819.
19. Long H.J. 3rd, Bundy B.N., Grendys E.C. Jr. et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 21. P. 4626–4633.
20. Moore D.H., Blessing J.A., McQuellon R.P. et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 15. P. 3113–3119.
21. Omura G.A., Blessing J.A., Vaccarello L. et al. Randomized trial of cisplatin versus cisplatin plus mitolactol versus cisplatin plus ifosfamide in advanced squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. № 1. P. 165–171.
22. Weiss G.R., Green S., Hannigan E.V. et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study // Gynecol. Oncol. 1990. Vol. 39. № 3. P. 332–336.
23. Sugiyama T., Nishida T., Kumagai S. et al. Combination therapy with irinotecan and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer // Br. J. Cancer. 1999. Vol. 81. № 1. P. 95–98
24. Tsuda H., Hashiguchi Y., Nishimura S. et al. Phase I-II study of irinotecan (CPT-11) plus nedaplatin (254-S) with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor support in patients with advanced or recurrent cervical cancer // Br. J. Cancer. 2004. Vol. 91. № 6. P. 1032–1037.
25. Ohwada M., Machida S., Fujiwara H. et al. Phase II study of combination chemotherapy using irinotecan and nedaplatin for patients with primary advanced or recurrent cervical cancer // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004. Vol. 22. № 14S. Abstract 5088.
26. Garin A.M., Moiseenko V.M., Rosznak A. et al. Randomized phase II study of irinitecan or irininotecan in combination with ciplatinum or cisplatinum in first line in patients with metastatic squamosus cell carcinoma of the cervix // Proc ASCO 20. 2001. Abstract 826.
27. Chitapanarux I., Tonusin A., Sukthomya V. et al. Phase II clinical study of irinotecan and cisplatin as first-line chemotherapy in metastatic or recurrent cervical cancer // Gynecol. Oncol. 2003. Vol. 89. № 3. P. 402–407.
28. Nori S., Katsumata N., Andoh M. et al. A phase II study of irinotecan hydrochloride (CPT-11) and carboplatin (CBDCA) as palliative chemotherapy in patients with recurrent and metastatic cervical cancer // ASCO. 2002. Annual Meeting 21. Abstract 835.
29. Nakano E., Katsumata N., Yunokawa M. et al. How feasible the carboplatin and irinotecan combination therapy is for advanced or recurrent cervical cancer // Medical Oncol. Department National cancer center. 2007.
30. Dueñas-Gonzalez A., Lopez-Graniel C., Gonzalez A. et al. A phase II study of gemcitabine and cisplatin combination as induction chemotherapy for untreated locally advanced cervical carcinoma // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. № 4. P. 541–547.
31. Fracasso P.M., Blessing J.A., Wolf J. et al. Phase II evaluation of oxaliplatin in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study // Gynecol. Oncol. 2003. Vol. 90. № 1. P. 177–180.
32. Kuo D.Y., Blank S.V., Kobrinsky B. et al. Oxaliplatin plus paclitaxel for recurrent and metastatic cervical cancer (CC): New York Cancer Consortium Trial P5840 // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Abstract 5549.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео