количество статей
2700
Обзоры

Использование агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов в терапии эндометриоза

Антоненко М.В.,
Сапрыкина О.А. (к.м.н.)
Медицинский центр «Женская и детская клиника», Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и Гинекология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье отражены современные представления о патогенезе эндометриоза. Приведено патогенетическое обоснование использования препарата Бусерелин-лонг ФС, обеспечивающего влияние на механизмы развития эндометриоза, с целью фармакологической коррекции данной патологии.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндометриоз, заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, гинекологическая эндокринология, гинекология, эндокринология, гормональная терапия
В статье отражены современные представления о патогенезе эндометриоза. Приведено патогенетическое обоснование использования препарата Бусерелин-лонг ФС, обеспечивающего влияние на механизмы развития эндометриоза, с целью фармакологической коррекции данной патологии.

Эндометриоз – полиэтиологическое заболевание, которое следует рассматривать как патологический процесс с хроническим, рецидивирующим течением. Известно, что эндометриоз формируется и развивается на фоне нарушенных иммунных, молекулярно-генетических и гормональных взаимоотношений в женском организме [1], однако патогенез данного заболевания до сих пор не до конца изучен [2].

Эндометриоз чаще всего развивается при дефиците прогестерона, на фоне относительной и/или абсолютной гиперэстрогении [3]. В этой связи патогенетической основой гормональной терапии является временное угнетение функции яичников, то есть уменьшение секреции эстрадиола, приводящее к регрессу очагов эндометриоза [4]. Кроме того, целью лечения эндометриоза является удаление патологических очагов, купирование клинической симптоматики, восстановление репродуктивной функции [5].

Первые сообщения о выключении функции яичников были опубликованы в 1928 г., когда H. Alberht использовал для лечения эндометриоза рентгеновское облучение. Однако большое число осложнений не позволило внедрить этот метод.

Широкое внедрение агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (аГнРГ) в клиническую практику для лечения большого числа гормоночувствительных заболеваний послужило поводом для дальнейшего изучения механизмов действия препаратов этой группы. Для лечения эндометриоза аГнРГ используются с начала 80-х гг. XX века [4, 6]. В настоящее время аГнРГ признаны препаратами первой линии при лечении тазовых болей, обусловленных эндометриозом [7]. Препараты данной группы отличаются выраженной молекулярной специфичностью и взаимодействуют с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза.

Механизм действия аГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе, возникающих у больных с миомой и эндометриозом, и заключается в следующем: после связывания аГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и, опосредованно, увеличение синтеза эстрадиола в яичниках. Продолжительное, в течение нескольких часов, воздействие аГнРГ на гипофиз приводит к десенситизации клеток гипофиза и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десенситизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов ГнРГ на гипофиз [8].

Этот феномен называют «медикаментозная кастрация». Угнетение стероидогенеза, вызываемое агонистами ГнРГ, индуцирует атрофию самого эндометрия, эктопических эндометриальных желез и стромы. Блокада является обратимой, после отмены аГнРГ полностью восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции [9, 10].

Помимо гипофиза рецепторы к аГнРГ обнаружены в яичниках, эндометрии, раковых клетках злокачественных опухолей яичников и молочных желез и других тканях, что послужило поводом для широкого использования данной группы препаратов в лечении гормонозависимых заболеваний.

В заключении Международного консенсуса по лечению эндометриоза (Зальцбург, 2005) эксперты, основываясь на данных рандомизированных исследований, квалифицировали аГнРГ как более эффективную группу препаратов для подавления эндометриодных очагов, чем прогестины и оральные контрацептивы [6].

Бусерелин-лонг ФС (компания ЗАО «Ф-Синтез», Россия) – агонист ГнГР, рекомендованный при всех видах гормонозависимых пролиферативных процессов матки. Препарат обеспечивает стойкий терапевтический эффект при внутримышечном введении один раз в 28 дней в дозировке 3,75 мг. Возможно эндоназальное использование препарата Бусерелин ФСинтез (ЗАО «Ф-Синтез», Россия) по 300 мкг 3–4 раза в сутки. Рекомендованная длительность лечения – до 6 месяцев. Необходимо отметить, что пролонгированные формы являются наиболее удобными для обеспечения длительного поступления препарата [11].

В препарате Бусерелин-лонг ФС активное вещество заключено в микросферы размерами от 30 до 150 и различным временем рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что в течение нескольких первых суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот.

Бусерелин-лонг ФС рекомендован для терапии распространенных форм эндометриоза, при эндометриозе и бесплодии, при наличии клинической симптоматики и др. Терапия проводится в течение 6 месяцев (Бусерелин ФСинтез 900 мкг/сутки интраназально, возможно увеличение дозы до 1200 мкг/сутки или Бусерелин-лонг ФС 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). В репродуктивном возрасте после отмены Бусерелина нормальный менструальный цикл восстанавливается через 2–3 месяца [12]. При комбинированной терапии эндометриоза на первом этапе проводится курс лечения препаратом аГнРГ в течение 3 месяцев (по одной инсуфляции препаратом Бусерелин ФСинтез 150 мкг в каждый носовой ход 3–4 раза в день или одна суспензия Бусерелин-лонг 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней), затем выполняется хирургическое лечение, дальнейшая терапия аГнРГ продолжается в течение 3 менструальных циклов (в прежнем режиме) [13]. Альтернативный вариант – выполнение хирургического лечения на первом этапе, в дальнейшем – послеоперационная терапия препаратом аГнРГ в течение 6 месяцев (Бусерелин ФСинтез интраназально – в носовые ходы после их предварительного очищения – 2 полных нажатия помпы (0,3 мг) 3–4 раза в сутки через 6–8 часов или Бусерелин-лонг ФС внутримышечно 1 раз в 28 дней).

Предоперационная подготовка Бусерелином снижает интенсивность симптомов заболевания, уменьшает эндометриоидные очаги, облегчает проведение оперативного вмешательства.

Состояние медикаментозной псевдоменопаузы в сочетании с активизацией апоптоза и блокированием ряда ростовых факторов в гетеротропных имплантах при эндометриозе способствует устранению болевого синдрома и уменьшению распространенности эндометриоидных поражений примерно у 75–92% больных [10].

Необходимость гормонального лечения при эндометриозе яичников в пред- и послеоперационном периодах обусловлена высоким процентом рецидива заболевания даже после радикальной операции [4]. По мнению В.П. Баскакова и соавт., поскольку на данный момент нет метода, который бы обеспечил точную оценку радикальности хирургического удаления эндометриоидного образования во время операции, отсутствие рецидива не может быть гарантировано. Есть вероятность рецидива и при применении только медикаментозной терапии, что обусловлено ролью системных нарушений (изменение иммунитета, генетическая предрасположенность) в патогенезе эндометриоза яичников. При рассмотрении эндометриоза как доброкачественной опухоли все случаи рецидивирования следует расценивать либо как не диагностированный ранее эндометриоз яичников, либо как неполное удаление эндометриоидной ткани из яичника.

Появление в клинической практике аГнРГ позволило сохранить репродуктивную функцию у больных эндометриозом, отказаться от выполнения радикальных операций, улучшить результаты консервативной терапии.

Несмотря на описанные выше преимущества аГнРГ, широкое применение этой группы препаратов ограничено развитием эстрогендефицитных симптомов. Выраженность побочных эффектов, в частности снижение минеральной плотности костной ткани, накладывает определенные ограничения на продолжительность лечения. С целью уменьшения тяжести сопутствующих явлений при приеме аГнРГ рекомендуют назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Обоснованием данного подхода служит гипотеза пороговой концентрации эстрогенов, согласно которой концентрация эстрогенов в пределах определенного диапазона может частично предотвращать снижение минеральной плотности костной ткани при длительном лечении аГнРГ и в то же время не оказывать стимулирующего действия на рост эндометриоидных имплантатов. ЗГТ рекомендуется проводить с началом курса лечения аГнРГ не менее 6 месяцев [14].

Гормональная терапия эндометриоза многообразна и сложна, требует индивидуального подхода с учетом возраста, соматического статуса и характера выявленных нарушений. Наряду с хирургическим вмешательством медикаментозная терапия имеет важное значение в лечении этой социально значимой патологии. Уточнение патогенетических аспектов развития заболевания позволяет внедрять новые методы терапии. Дальнейшее изучение этиологических и патогенетических особенностей эндометриоза позволит разработать новые консервативные методы его лечения [15].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эндометриоз, заболевания гипоталамо-гипофизарной системы, гинекологическая эндокринология, гинекология, эндокринология, гормональная терапия

1. Посисеев Д.В. Иммунные механизмы инвазивности эндометриальных клеток при эндометриозе: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2006. 22 с.
2. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз. Диагностика и лечение. М: ГЭОТАР-Медиа, 2002. 104 с.
3. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Мед-информ, 2000. 592 с.
4. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб.: Издательство Н-Л, 2002. 452 с.
5. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы // РМЖ. 2007. Т. 15. № 3. С. 182–186.
6. Schweppe K.W.S. Guidelines for the use of GnRH-analogues in the management of endometriosis-results on an international consensus. Salzburg, 2005.
7. Baxter N., Black J., Duffy S. The effect of a gonadotrophin-releasing hormone analogue as first-line management in cyclical pelvic pain // J. Obstet. Gynaecol. 2004. Vol. 24. № 1. P. 64–66.
8. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: МИА, 2001. 247 с.
9. Сметник В.П. Клиническое применение аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона в гинекологии // Проблемы репродукции. 1995. № 2. С. 8–14.
10. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. Т. 5. № 1. С. 82–87.
11. Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Абдуллаева У.А. Эффективность комбинированного лечения наружного генитального эндометриоза с синдромом хронических тазовых болей с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона Декапептил депо // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. № 3. С. 13–18.
12. Valle R.F. Endometriosis: current concepts and therapy // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. Vol. 78. № 2. P. 107–119.
13. Доброхотова Ю.Э., Коган Е.А., Чернышенко Т.А., Горбунова Е.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения Бусерелина в комбинированной органосберегающей терапии аденомиоза в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе // Фарматека. 2008. № 14. С. 62–67.
14. Olive D.L. The role of add-back therapy in the United States // Drugs Today (Barc). 2005. Vol. 41. Suppl. A. P. 23–26.
15. Адамян Л.В., Осипова А.А., Сонова М.М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2006. № 5. С. 11–16.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео