количество статей
2668
Исследования

Клиническая эффективность Афинитора® (эверолимус) при раке почки и других злокачественных опухолях

Семенов Н.Н. (к.м.н.)
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
С достижением к середине 2000-х гг. пределов эффективности химиотерапии злокачественных опухолей возникла потребность в новых подходах к лекарственному лечению. 

С этого времени самым активным образом стали исследоваться препараты, условно объединяемые термином «таргетная терапия» и разработанные на основании накопленных данных об особенностях биологии опухолевой клетки, путях сигнальной трансдукции и данных генетических исследований. 

Так, была установлена роль рецепторов семейства erB, факторов ангиогенеза и пролиферации для роста и развития опухолей.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эверолимус, рак почки, онкология, нефрология, злокачественная опухоль, биотерапия рака
С достижением к середине 2000-х гг. пределов эффективности химиотерапии злокачественных опухолей возникла потребность в новых подходах к лекарственному лечению. 

С этого времени самым активным образом стали исследоваться препараты, условно объединяемые термином «таргетная терапия» и разработанные на основании накопленных данных об особенностях биологии опухолевой клетки, путях сигнальной трансдукции и данных генетических исследований. 

Так, была установлена роль рецепторов семейства erB, факторов ангиогенеза и пролиферации для роста и развития опухолей.
Таблица 1. Эффективность препаратов с антиангиогенной активностью в терапии метастатического рака почки
Таблица 1. Эффективность препаратов с антиангиогенной активностью в терапии метастатического рака почки
Рис. 1. Время до прогрессирования у больных, получавших во 2-й линии терапии Афинитор против плацебо
Рис. 1. Время до прогрессирования у больных, получавших во 2-й линии терапии Афинитор против плацебо
Таблица 2. Побочные эффекты Афинитора и плацебо при терапии 2-й линии метастатического рака почки
Таблица 2. Побочные эффекты Афинитора и плацебо при терапии 2-й линии метастатического рака почки

Одним из важнейших метаболических путей для опухолевой прогрессии является сигнальный каскад PI3K/Akt/mTOR, отвечающий за усиление пролиферативной и проангиогенной активности. В опухолевых клетках часто наблюдается повышенная активность сигнального пути PI3K/Akt, что приводит к активации mTOR (мишень к рапамицину у млекопитающих) – ключевого сигнального белка, контролирующего скорость трансляции белков.

Белок mTOR обладает высокой молекулярной массой (289 кДа) и относится к классу серин-треониновых протеинкиназ. В клетках этот белок обнаруживается в виде двух функционально различных комплексов – mTORС-1 и mTORС-2. Открытие комплекса белков mTOR произошло в результате изучения механизма действия рапамицина (сиролимуса) – антибиотика, относящегося к классу макролидов и используемого в трансплантологии в качестве иммуносупрессора. Было отмечено, что рапамицин подавляет пролиферативную активность не только клеток лимфоидного ряда, но и многих других тканей, в том числе и опухолевых. Проведенные исследования показали, что рапамицин образует в клетке комплекс с белком FKBP-12, подавляющий активность mTORС-1, что приводит в конечном итоге к снижению пролиферативной активности и процессов ангиогенеза.

Поскольку рапамицин, несмотря на потенциальную противоопухолевую активность, является достаточно токсичным препаратом, были созданы его аналоги (рапалоги), два из которых были успешно исследованы при раке почки (темсиролимус и эверолимус) и других опухолях. Подробно особенности сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и механизмы действия рапамицина и рапалогов были рассмотрены Н.В. Жуковым и М.А. Красильниковым [1].

Лекарственная терапия рака почки в период с начала 1980-х до середины 2000-х представляла собой исключительно лечение цитокинами (интерферон (ИФН) и интерлейкин-2), применение которых обеспечивало время до прогрессирования от 3 до 5 мес. и общую продолжительность жизни от 7 до 17 мес. [2]. При метаанализе 4 исследований по сравнению терапии ИФН с другими видами лечения было показано, что объективный эффект наблюдался у 12,5% больных (против 1,5% при других видах терапии), также было отмечено увеличение 1-летней выживаемости. Сходные данные были продемонстрированы и при применении интерлейкина-2 [3, 4].

Необходимо отметить, что на показатели эффективности при метастатическом раке почки может влиять спонтанная регрессия опухоли (полные и частичные ремиссии) примерно у 7% больных [5], а также проведенная нефрэктомия [6]. Эффективность традиционной химиотерапии при раке почки не была подтверждена. Таким образом, в лекарственной терапии рака почки к середине 1990-х гг. наблюдалось отсутствие прогресса. С появлением препаратов, влияющих на неоангиогенез, отмечен значительный прогресс в лекарственной терапии метастатического рака почки. С 2005 г. были разрешены к применению 4 препарата, 3 из которых представляют ингибиторы тирозинкиназ рецепторов VEGF (сунитиниб, сорафениб и пазопаниб) и бевацизумаб (в сочетании с интерфероном-2α), действующий непосредственно на VEGF (табл. 1).

Другой значимой мишенью лекарственной терапии рака почки оказался рассмотренный выше метаболический путь PI3K/Akt/mTOR. В 2007 г. G. Hudes и соавт. [11] опубликовали результаты исследования темсиролимуса (25 мг, в/в, еженедельно) в 1-й линии терапии рака почки в сравнении с интерфероном-2α (3–18 млн ЕД 3 раза в неделю) у 626 больных, 74% которых имели промежуточный или плохой прогноз по критериям MSKCC. Были продемонстрированы увеличение времени до прогрессирования с 3,1 до 5,5 мес., общей выживаемости с 7,3 до 10,9 мес. и увеличение частоты объективного ответа с 4,8 до 8,6%. Таким образом, была показана значимость подавления активности mTOR.

Другим рапалогом, продемонстрировавшим свою активность при раке почки, стал Афинитор (эверолимус). В предклинических исследованиях [12] и в I фазе клинических исследований [13] была установлена доза эверолимуса, эффективно подавлявшая активность mTOR, – 5–10 мг ежедневно. В исследовании I фазы, в которое были включены 147 больных, Афинитор применялся еженедельно (20 мг, 50 мг или 70 мг) или ежедневно в дозе 5 мг или 10 мг. По результатам исследований для дальнейшего изучения была рекомендована доза 10 мг ежедневно или 50 мг еженедельно. Из 12 пациентов с метастатическим раком почки у одного была отмечена частичная ремиссия и еще у 6 – стабилизация более 6 мес. [12].

В исследование II фазы был включен 41 больной, большинство (83%) из них ранее получали терапию цитокинами. Частичная ремиссия была установлена у 14% больных, а стабилизация более 6 мес. – у 57%. Медиана времени до прогрессирования составила 11,2 мес., общая выживаемость от момента начала терапии – 22,1 мес. [14]. Основными проявлениями токсичности были анорексия, тошнота, диарея, стоматит и пневмонит. У 7 (18%) больных в связи с пневмонитом 3-й степени потребовалось снижение дозы на 7–14-й дни; впоследствии у четырех из этих пациентов доза была повышена до начальной без повторных осложнений. Было отмечено также отклонение 3-й степени уровня АЛТ (10%), ЩФ (8%), гипергликемии (8%) и тромбоцитопении (8%).

Столь успешные результаты позволили начать исследование III фазы эффективности эверолимуса во 2-й линии терапии у больных метастатическим раком почки в сравнении с плацебо (RECORD 1) [15]. Поскольку ко времени начала исследования уже были зарегистрированы показания для сунитиниба или сорафениба в 1-й линии, в исследование включались больные, ранее получавшие эти препараты. Это было первое рандомизированное исследование активности препарата после прогрессирования опухоли на фоне антиангиогенных лекарств.

В исследовании больные были рандомизированы в соотношении 2:1 на группы терапии Афинитором 10 мг ежедневно (n = 272) и плацебо (n = 138). При оценке эффекта было убедительно показано увеличение времени до прогрессирования с 1,9 мес. до 4,0 мес. Согласно обновленным в 2009 г. данным [16], медиана времени до прогрессирования составила 4,9 мес. против 1,9 мес. (рис. 1), также было продемонстрировано увеличение общей продолжительности жизни (при исключении из анализа больных группы плацебо, получавших после прогрессирования Афинитор) с 10,0 мес. до 14,8 мес. Важно отметить, что эффект наблюдался независимо от категории риска по MSKCC.

В целом переносимость Афинитора была удовлетворительной, особенно учитывая ранее проведенное лечение (табл. 2).

Таким образом, основными побочными эффектами являлись подавление пролиферации и дифференцировки клеток лимфоцитарного ряда и связанных с этим инфекций, пневмонит, а также поражение слизистой полости рта. При исключении инфекционной природы изменений в легких эффективным оказывалось назначение кортикостероидов.

При оценке активности Афинитора в группах пациентов, получавших ранее в 1-й или 2-й линии терапии ингибиторы тирозинкиназ, было показано, что медиана времени до прогрессирования у больных, получавших ранее только 1 линию лечения, составила 5,42 мес. против 3,78 мес. [17].

На основании полученных результатов Афинитор был разрешен для применения у этой группы больных в России, США и Европе.

Далее было проведено открытое исследование расширенного доступа REACT, в которое были включены в общей сложности 1367 больных раком почки после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ [18]. Наиболее часто встречавшимися побочными эффектами 3–4-й степени были анемия (13,4%), слабость (6,7%), одышка (6,4%). В целом в исследовании была подтверждена частота встречаемости побочных эффектов.

Вслед за терапией 2-й линии было начато исследование Афинитора в 1-й линии в сочетании с бевацизумабом в сравнении с одним из стандартов лечения – бевацизумаба и интерферона (RECORD 2). Предусматривается включение 360 больных, ранее не получавших системного лечения по поводу рака почки, которые будут рандомизированы на группу терапии Афинитором 10 мг/день постоянно в сочетании с бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и группу лечения бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели и интерфероном-α2 (максимальная доза 3 млн ЕД п/к 3 раза в неделю) [19].

Эффективность Афинитора была подтверждена в исследованиях у больных нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET).

Было проведено 3 исследования (RADIANT – 1, 2 и 3 соответственно).

В исследовании II фазы RADIANT-1 [20] были оценены больные, получавшие ранее аналоги соматостатина или химиотерапию по поводу метастатической нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (n = 115). Эти пациенты получали Афинитор 10 мг/день. Вторая группа больных, не получавших ранее аналоги соматостатина (n = 45), получали терапию Афинитором 10 мг/день в сочетании с Сандостатином ЛАР. При оценке эффективности в 1-й группе было отмечено 9,6% частичных ремиссий, у 67,8% больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 9,7 мес. Во 2-й группе было зафиксировано 4,4% частичных ремиссий и 80% стабилизаций. Медиана времени до прогрессирования составила 16,7 мес.

Параллельно было проведено исследование активности Афинитора в сочетании с Сандостатином ЛАР против монотерапии Сандостатином ЛАР у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта (RADIANT-2) [21]. Больные (n = 429) получали обычную дозу Афинитора и Cандостатин ЛАР 30 мг в/м каждые 28 дней или только Сандостатин ЛАР в той же дозе. При оценке эффективности медиана времени до прогрессирования составила 16,4 мес. против 11,3 мес., что соответствовало снижению риска прогрессирования на 23% (р = 0,026). Наиболее частыми побочными эффектами (в основном 1–2-й степени) были стоматит, сыпь, слабость и диарея. Побочные эффекты 3–4-й степени отмечались у более 5% больных и включали стоматит, слабость, диарею, инфекции и гипергликемию.

В исследовании RADIANT-3 [22] оценивалась эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии или терапии аналогами соматостатина. Больные были рандомизированы на группы терапии Афинитором 10 мг/день (n = 207) или плацебо (n = 203).

При оценке эффективности было показано значительное увеличение времени до прогрессирования при применении Афинитора (с 4,6 мес. до 11,0 мес., р < 0,001). У 43% больных на фоне лечения Афинитором отсутствовало прогрессирование в 18-месячный безрецидивный период против 9% в группе, получавшей плацебо. При проведении многофакторного анализа значимыми для прогноза эффективности терапии Афинитором оказались общее состояние, наличие метастазов в печень и уровень нейронспецифической енолазы (NSE).

На основании проведенных исследований Афинитор был зарегистрирован в мае 2011 г. для терапии нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

Выше была представлена только малая часть успешно завершенных исследований Афинитора, общее число которых составило более 200 при самых различных локализациях опухолей, в сочетании как с препаратами химио- или таргетной терапии, так и с лучевой терапией.

При раке молочной железы Афинитор был оценен в неоадъювантном режиме в сочетании с летрозолом в сравнении с монотерапией летрозолом [23]. В исследование были включены 270 больных с операбельным гормоночувствительным раком молочной железы, у которых в течение 4 мес. перед операцией проводилась терапия летрозолом 2,5 мг/день с Афинитором 10 мг/день или без него; клинический эффект отмечался у 68,1% и 59,1% соответственно. Также было показано, что добавление к терапии Афинитора значимо снижало экспрессию рецепторов прогестерона, циклина D1, вызывало выраженное снижение активности фосфорилированных форм белка S6. Значимое снижение пролиферативной активности, оцененной Ki67, отмечалось у 57% пациентов в группе, получавшей Афинитор и летрозол, против 30% в группе больных, получавших только летрозол.

В другом исследовании I–II фазы оценивалась активность Афинитора в сочетании с трастузумабом у больных, резистентных к трастузумабу [24]. В исследование были включены 47 больных с HER2-позитивным раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне терапии трастузумабом. Больные получали Афинитор 10 мг/день в сочетании с трастузумабом 8–6 мг/кг каждые 3 недели. У 83% больных были метастазы в висцеральные органы. 38% пациентов имели отрицательный статус по рецепторам эстрогена/прогестерона. При оценке эффективности было установлено, что у 15% больных отмечена частичная ремиссия и еще у 19% – стабилизация более 6 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 3,4 мес.

В исследовании F. Andre и соавт. [25] также была оценена способность Афинитора к преодолению резистентности опухоли к проводимой терапии. В исследование активности Афинитора, паклитаксела и трастузумаба были включены 33 больных с HER2-позитивным раком молочной железы, из них 31 был резистентен к таксанам и 32 – к трастузумабу. Ранее пациенты получили в среднем 2 линии химиотерапии. Общая эффективность составила 44%. Контроль болезни в течение 6 и более месяцев отмечен у 74%. Медиана времени до прогрессирования составила 34 недели.

Таким образом, есть основания предполагать, что при раке молочной железы применение Афинитора позволяет преодолеть лекарственную резистентность к трастузумабу и химиотерапии.

При немелкоклеточном раке легкого также были проведены несколько исследований.

J.-C. Soria и соавт. [26] оценили активность Афинитора в монотерапии у больных, ранее получавших химиотерапию с ингибиторов EGFR или без них. В исследование были включены 85 больных, из которых 42 ранее получали только химиотерапию и остальные 43 – химиотерапию и ингибиторы EGFR. Общий эффект составил 4,7% (7,1% и 2,3% в соответствии с ранее проведенным лечением). Медиана времени до прогрессирования составила 2,6 мес. и 2,7 мес. соответственно.

Кроме того, было проведено 2 исследования эффективности комбинации Афинитора с эрлотинибом или с доцетакселом у ранее получавших лечение больных.

В первое исследование [27] были включены 133 больных, получавших Афинитор и эрлотиниб и монотерапию эрлотинибом во 2-й и более линии лечения. Контроль болезни в течение 3 мес. был отмечен у 39,4% против 28,4%, а медиана времени до прогрессирования составила 2,9 мес. против 2 мес. соответственно.

В другом исследовании [28] Афинитор 10 мг/день изучался в комбинации с доцетакселом 60 мг/м2. В исследование были включены 23 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 2,3 мес., в то время как медиана общей выживаемости – 12 мес. У 3 больных был зафиксирован частичный эффект, еще у 13 – стабилизация болезни.

Ранее была показана способность Афинитора восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к антителам-ингибиторам EGFR [29].

B. Myre и соавт. [30] исследовали активность Афинитора в комбинации с иринотеканом 125 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и цетуксимаба в еженедельном режиме у 28 больных, имевших прогрессирование на фоне лечения оксалиплатин- и фторпиримидин-содержащими режимами. При оценке эффективности была зафиксирована 1 полная ремиссия, 2 частичные ремиссии и у 9 – стабилизация из 19 оцененных больных. Таким образом, контроль болезни был отмечен у 63% больных.

A.R. Townsend и соавт. [31] анонсировали исследование активности комбинации Афинитора 5 мг/день в сочетании с иринотеканом 200 мг/м2 и панитумумабом 6 мг/ кг у 50 больных с нативным типом KRAS.

Другим препаратом таргетной терапии метастатического колоректального рака является бевацизумаб – ингибитор VEGF.

I. Altomare и соавт. [32] у больных, ранее получавших бевацизумаб и всю активную химиотерапию, исследовали комбинацию Афинитора 10 мг/день и бевацизумаба 10 мг/кг каждые 2 недели. Несмотря на то что не было отмечено полных или частичных ремиссий, у 46% больных была отмечена стабилизация болезни в течение 6,1 мес.

Оценивая приведенные выше результаты исследований, можно сделать вывод о том, что применение ингибиторов m-TOR, в частности, Афинитора, является весьма перспективным как в монотерапии, так и в различных комбинациях. Афинитор успешно зарекомендовал себя при таких заболеваниях, как рак почки и нейроэндокринные опухоли. При других заболеваниях эффективность Афинитора продолжает изучаться в исследованиях I–II фазы. При этом показана сравнительно хорошая переносимость Афинитора как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.


  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: эверолимус, рак почки, онкология, нефрология, злокачественная опухоль, биотерапия рака

1. Жуков Н.В., Красильников М.А. Сигнальный путь mTOR: новая мишень терапии опухолей // Современная онкология. 2010. № 2. С. 9–16.
2. Parton M., Gore M., Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. № 35. P. 5584–5592.
3. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C., Topalian S.L., Chang A.E., Schwartzentruber D.J., Aebersold P., Leitman S., Linehan W.M., Seipp C.A., et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1993. Vol. 85. № 8. P. 622–632.
4. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A., Sznol M., Parkinson D.R., Louie A.C. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. № 3. P. 688–696.
5. Oliver R.T., Nethersell A.B., Bottomley J.M. Unexplained spontaneous regression and alpha-interferon as treatment for metastatic renal carcinoma // Br. J. Urol. 1989. Vol. 63. № 2. P. 128–131.
6. Montie J.E., Stewart B.H., Straffon R.A., Banowsky L.H., Hewitt C.B., Montague D.K. The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Urol. 1977. Vol. 117. № 3. P. 272–275.
7. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., Michaelson M.D., Bukowski R.M., Rixe O., Oudard S., Negrier S., Szczylik C., Kim S.T., Chen I., Bycott P.W., Baum C.M., Figlin R.A. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 115–124.
8. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P., Ravaud A., Bracarda S., Szczylik C., Chevreau C., Filipek M., Melichar B., Bajetta E., Gorbunova V., Bay J.O., Bodrogi I., Jagiello-Gruszfeld A., Moore N.; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9605. P. 2103–2111.
9. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J., Szczylik C., Lee E., Wagstaff J., Barrios C.H., Salman P., Gladkov O.A., Kavina A., Zarbá J.J., Chen M., McCann L., Pandite L., Roychowdhury D.F., Hawkins R.E. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 6. P. 1061–1068.
10. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M., Szczylik C., Oudard S., Siebels M., Negrier S., Chevreau C., Solska E., Desai A.A., Rolland F., Demkow T., Hutson T.E., Gore M., Freeman S., Schwartz B., Shan M., Simantov R., Bukowski R.M.; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 2. P. 125–134.
11. Hudes G., Carducci M., Tomczak P., Dutcher J., Figlin R., Kapoor A., Staroslawska E., Sosman J., McDermott D., Bodrogi I., Kovacevic Z., Lesovoy V., Schmidt-Wolf I.G., Barbarash O., Gokmen E., O'Toole T., Lustgarten S., Moore L., Motzer R.J.; Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 22. P. 2271–2281.
12. Tanaka C., O'Reilly T., Kovarik J.M., Shand N., Hazell K., Judson I., Raymond E., Zumstein-Mecker S., Stephan C., Boulay A., Hattenberger M., Thomas G., Lane H.A. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1596–1602.
13. Tabernero J., Rojo F., Calvo E., Burris H., Judson I., Hazell K., Martinelli E., Ramon y Cajal S., Jones S., Vidal L., Shand N., Macarulla T., Ramos F.J., Dimitrijevic S., Zoellner U., Tang P., Stumm M., Lane H.A., Lebwohl D., Baselga J. Dose- and schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 10. P. 1603–1610.
14. Amato R.J., Jac J., Giessinger S., Saxena S., Willis J.P. A phase 2 study with a daily regimen of the oral mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer // Cancer. 2009. Vol. 115. № 11. P. 2438–2446.
15. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S., Hutson T.E., Porta C., Bracarda S., Grünwald V., Thompson J.A., Figlin R.A., Hollaender N., Urbanowitz G., Berg W.J., Kay A., Lebwohl D., Ravaud A.; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial // Lancet. 2008. Vol. 372. № 9637. P. 449–456.
16. Korhonen P., Haas T., Zuber E., Kay A., Lebwohl D., Motzer R. Overall survival among metastatic renal cell carcinoma (MRCC) patients corrected for crossover using a rank preserving structural failure time (RPSFT) model: Analyses from the everolimus phase III trial // Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45. Suppl. P. 440. Abstract P-7155.
17. Figlin R.A., Calvo E., Motzer R.J., Hutson T.E., Oudard S., Porta C., Grunwald V., Ravaud A., Kpamegan E. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Subgroup analysis of patients (pts) with one versus two prior vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (VEGFR-TKI) therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. 7. Abstract 304.
18. Grunwald V., Karakiewicz P.I., Bavbek S.E., Miller K., Machiels J.H., Lee S., Larkin J.M.G., Bono P., Rha S.Y., Castellano D.E., Blank C.U., Knox J.J., Hawkins R., Yuan R.R., Rosamilia M., Booth J.L., Bodrogi I.; the REACT Study Group. Final results of the international, expanded-access program of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma who progress after prior vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (VEGFr-TKI) therapy // J. Clin. Oncol. (Meeting abstracts). 2011. Vol. 29. № 15. Suppl. Abstract 4601.
19. Ravaud A., Bajetta E., Kay A.C., Pelov D., Hollaender N., Rouyrre N., Thompson J.A. Everolimus with bevacizumab versus interferon alfa-2a plus bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 15. Suppl. Abstract TPS238.
20. Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E., Kvols L.K., Rougier P., Ruszniewski P., Hoosen S., St Peter J., Haas T., Lebwohl D., Van Cutsem E., Kulke M.H., Hobday T.J., O'Dorisio T.M., Shah M.H., Cadiot G., Luppi G., Posey J.A., Wiedenmann B. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 1. P. 69–76.
21. Yao J.C., Hainsworth J.D., Baudin E., Peeters M., Hoersch D., Anthony L.B., Klimovsky J., Grouss K., Jehl V., Pavel M. Everolimus plus octreotide LAR (E+O) versus placebo plus octreotide LAR (P+O) in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET): Updated results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial (RADIANT-2) // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. 4. Abstract 159.
22. Hobday T.J., Capdevila J., Saletan S., Panneerselvam A., Pommier R.F. Everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET): Multivariate analysis of progression-free survival from the RADIANT-3 trial // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. Abstract e21091.
23. Baselga J., Semiglazov V., van Dam P., Manikhas A., Bellet M., Mayordomo J., Campone M., Kubista E., Greil R., Bianchi G., Steinseifer J., Molloy B., Tokaji E., Gardner H., Phillips P., Stumm M., Lane H.A., Dixon J.M., Jonat W., Rugo H.S. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 16. P. 2630–2637.
24. Morrow P.H., Wulf G.M., Booser D.J., Moore J.A., Flores P.R., Krop I.E., Winer E.P., Hortobagyi G.N., Yu D., Esteva F.J. Phase I/II trial of everolimus (RAD001) and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant, HER2-overexpressing breast cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 15. Suppl. Abstract 1014.
25. Andre F., Campone M., O'Regan R., Manlius C., Massacesi C., Sahmoud T., Mukhopadhyay P., Soria J.C., Naughton M., Hurvitz S.A. Phase I study of everolimus plus weekly paclitaxel and trastuzumab in patients with metastatic breast cancer pretreated with trastuzumab // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 34. P. 5110–5115.
26. Soria J.C., Shepherd F.A., Douillard J.Y., Wolf J., Giaccone G., Crino L., Cappuzzo F., Sharma S., Gross S.H., Dimitrijevic S., Di Scala L., Gardner H., Nogova L., Papadimitrakopoulou V. Efficacy of everolimus (RAD001) in patients with advanced NSCLC previously treated with chemotherapy alone or with chemotherapy and EGFR inhibitors // Ann. Oncol. 2009. Vol. 20. № 10. P. 1674–1681.
27. Leighl N.B., Soria J., Bennouna J., Blais N., Traynor A.M., Papadimitrakopoulou V., Klimovsky J., Jappe A., Jehl V., Johnson B.E. Phase II study of everolimus plus erlotinib in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 15. Suppl. Abstract 7524.
28. Khuri F.R., Owonikoko T.K., Subramanian J., et al. Everolimus, an mTOR inhibitor, in combination with docetaxel for second- or third-line therapy of advanced-stage non-small cell lung cancer: A phase II study // J. Clin. Oncol. 2011. Vol 29. № 15. Suppl. Abstract e13601.
29. Bianco R., Garofalo S., Rosa R., Damiano V., Gelardi T., Daniele G., Marciano R., Ciardiello F., Tortora G. Inhibition of mTOR pathway by everolimus cooperates with EGFR inhibitors in human tumours sensitive and resistant to anti-EGFR drugs // Br. J. Cancer. 2008. Vol. 98. № 5. P. 923–930.
30. Myre B., Yu M., Picus J., Bufill J.A., Harb W.A., Burns M., Spittler A.J., Zeng Y., Currie C.R., Chiorean E.G. Phase I study of everolimus (RAD001) with irinotecan (Iri) and cetuximab (C) in second-line metastatic colorectal cancer: Hoosier Oncology Group GI05-102 // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. 4. Abstract 523.
31. Townsend A.R., Pirc L., Hardingham J., Karapetis C.S., Tebbutt N.C., Singhal N., Price T.J. A phase Ib/II study of second-line therapy with panitumumab, irinotecan, and everolimus (PIE) in metastatic colorectal cancer with KRAS wild type (WT) // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. Abstract TPS162.
32. Altomare I., Russell K.B., Uronis H.E., Morse M., Hsu S.D., Zafar Y., Bendell J.C., Starodub A., Honeycutt W., Hurwitz H. Phase II trial of bevacizumab (B) plus everolimus (E) for refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 15. Suppl. Abstract 3535.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео