количество статей
2668
Обзоры

Комбинированная антигипертензивная терапия в практике терапевта

Драпкина О.М. (д.м.н., проф.)
Дуболазова Ю.В.
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра пропедевтики внутренних болезней
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" №4 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Собирательный образ пациента высокого сердечно-сосудистого риска представляет собой больного с артериальной гипертензией, хронической болезнью почек, дислипидемией, метаболическими расстройствами или пациента, уже перенесшего инфаркт миокарда или инсульт.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, сердечно-сосудистый риск, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, дислипидемия, метаболические расстройства. инфаркт миокарда, инсульт, терапия
Собирательный образ пациента высокого сердечно-сосудистого риска представляет собой больного с артериальной гипертензией, хронической болезнью почек, дислипидемией, метаболическими расстройствами или пациента, уже перенесшего инфаркт миокарда или инсульт.
К сожалению, пациенты редко обращаются к клиницистам по поводу профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Как правило, это случается уже после того, как такая катастрофа произошла. Усугубляет ситуацию пристрастие значительного количества пациентов к курению и невозможность в короткие сроки избавиться от этой вредной привычки. Возникает нелегкая задача выбора антигипертензивной терапии, которая наряду с эффективным контролем артериального давления (АД) обладает нефропротективным и кардиопротективным действием, а также является метаболически нейтральной.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению АГ указано, что у большинства гипертоников необходимо применение более одного антигипертензивного препарата [4]. Комбинация двух препаратов предпочтительнее в качестве первой ступени терапии у лиц со 2–3-й степенью повышения АД и высоким или очень высоким суммарным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Использование двух и более антигипертензивных препаратов с комплементарными механизмами действия является более эффективным и позволяет добиться целевых значений АД у большего числа пациентов в более короткие сроки [4, 5]. Фиксированная комбинация двух антигипертензивных препаратов позволяет упростить схему лечения и повысить приверженность больного к терапии. Преимуществом комбинированной терапии является возможность использования более низких доз каждого из препаратов, что ведет к меньшему числу побочных эффектов по сравнению с терапией в полной дозе [4].

В Европейских рекомендациях по лечению АГ рациональными считаются следующие комбинации: диуретик и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретик и антагонист рецепторов к ангиотензину (АРА), антагонист кальция (АК) и ИАПФ, АК и АРА, АК и диуретик, бета-адреноблокатор и дигидропиридиновый АК [4].

Комбинация АК и ИАПФ обладает выраженными органопротективными свойствами. Применение данного сочетания препаратов способствует улучшению функции эндотелия, уменьшению частоты развития метаболических осложнений [4, 5].

Данные международных исследований ASCOT и INVEST свидетельствуют о преимуществах комбинации ИАПФ и АК перед комбинацией бета-адреноблокатора и диуретика [6, 7].

Антигипертензивная эффективность комбинации верапамила SR и трандолаприла была тщательно проанализирована в большом рандомизированном мультицентровом исследовании INVEST [6, 10]. В исследование включено 22 567 пациентов в возрасте старше 50 лет с АГ и сопутствующей ИБС. К моменту включения в исследование 16 176 пациентов имели АГ и ИБС и не имели СД. Сравнивалась частота первичных исходов (все причины смерти, нефатальные инсульты, нефатальные ИМ) на фоне применения двух различных терапевтических стратегий, основанных на назначении АК (верапамил SR) и бета-блокатора (атенолол). Так как большинство пожилых пациентов с АГ нуждаются в двух и более антигипертензивных препаратах для контроля АД, в исследовании INVEST сравнивалась эффективность комбинации различных антигипертензивных средств. Верапамил назначался в комбинации с ИАПФ трандолаприлом или в форме фиксированной комбинации, содержащей верапамил SR и трандолаприл. При необходимости к терапии добавлялся диуретик гидрохлоротиазид. К бета-адреноблокатору атенололу разрешалось добавление гидрохлоротиазида для достижения целевых значений АД. Независимо от стратегии лечения назначение ИАПФ рекомендовалось всем пациентам с диабетом и нарушением функции почек.

Среди пациентов, не имевших СД к моменту начала исследования (8098 в группе верапамила SR и 8078 в группе атенолола), частота впервые выявленного СД была значительно ниже (7,03%) в группе пациентов, принимающих «верапамил SR/трандолаприл», по сравнению с группой, принимавшей комбинацию «атенолол/гидрохлоротиазид» (8,23%) [6]. При этом независимую роль верапамила в предотвращении СД в этом исследовании оценить достаточно сложно. Нельзя исключить, что положительный эффект обеспечивался только за счет трандолаприла, так как наиболее вероятно, что именно ИАПФ предотвращают развитие СД путем блокирования РААС.

Известно, что у пациентов с предшествующим инфарктом миокарда (ИМ) бета-адреноблокаторы снижают смертность на 23–40% [6, 10]. Однако, несмотря на благоприятные эффекты, вызываемые ими нежелательные явления ограничивают приверженность пациентов к лечению. Одной из целей исследования INVEST было сравнение двух стратегий лечения, направленных на уменьшение ЧСС у пациентов с предшествующим ИМ: использование бета-адреноблокаторов и применение АК. У 7218 пациентов с предшествующим ИМ, включенных в исследование INVEST, оценивались первичные исходы: время до первого случая смерти (все причины), нефатальный ИМ, нефатальный инсульт. Вторичные исходы – смерть, обширный ИМ (фатальный и нефатальный), обширный инсульт (фатальный и нефатальный) – рассматривались отдельно. В течение 2,8 ± 1,0 года наблюдения пациенты группы верапамила SR и атенолола имели сопоставимый контроль АД, а частота первичных исходов была одинаковой [10]. Не было разницы между двумя стратегиями лечения для смертельных исходов или обширных ИМ [10]. Однако в группе верапамила SR большинство пациентов сообщало о прекрасном или хорошем самочувствии (82,3% против 78,0% в группе атенолола; p = 0,02) к 24-му месяцу наблюдения, отмечалась тенденция к уменьшению приступов стенокардии (12,0% против 14,3% в группе атенолола; p = 0,07) [10]. Кроме того, в группе верапамила SR было зарегистрировано меньшее число нефатальных инсультов (1,4% против 2,0%; p = 0,06) и обширных инсультов (2,0% против 2,5%; p = 0,18) [10]. У гипертоников с предшествующим ИМ лечение, основанное на приеме верапамила SR, эквивалентно лечению с использованием бета-адреноблокаторов с целью контроля АД и предотвращения кардиоваскулярных событий [10]. Оно сопровождается лучшей субъективной переносимостью и тенденцией к снижению частоты приступов стенокардии и инсультов [10].

Во многих рандомизированных исследованиях продемонстрировано влияние данной комбинации на функцию почек. Это важно, поскольку у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска нередко встречается хроническая болезнь почек. Комплементарное фармакологическое действие ИАПФ и антагониста кальция на приносящие и выносящие артериолы обеспечивает положительное влияние на гломерулярную функцию. Кроме того, дополнительно уменьшается реабсорбция натрия посредством ингибирования секреции альдостерона и прямого действия на почечные канальцы [5].

В России единственным представителем фиксированной комбинации ИАПФ и недигидропиридинового АК является препарат Тарка (Abbott Products), в состав которого входит верапамил в ретардной форме (180 мг) и длительнодействующий ИАПФ траднолаприл (2 мг). Компоненты, входящие в состав препарата, являются длительнодействующими, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Еще одно важное свойство Тарки – влияние на симпатическую нервную систему (СНС) [8]. Тарка снижает активность СНС, в то время как у каждого третьего больного АГ отмечается повышение ее тонуса [8].

Эндотелиальная функция, как известно, существенно ухудшается у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, будь то артериальная гипертензия, инфаркт миокарда или мозговой инсульт. Одним из факторов, ухудшающих прогноз и повышающих риск развития ССО у больных АГ, является курение. К сожалению, большинство курящих пациентов с АГ не в силах расстаться с этой пагубной привычкой. Известно, что курение оказывает прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки, что усугубляет нарушение эндотелиальной функции у пациентов кардиологического профиля. Следствием этого является повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток, увеличение выработки эндотелина-1 и других вазоконстрикторных субстанций, что приводит к сужению сосудов, накоплению липидов, тромбообразованию, пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток. Все эти процессы повышают вероятность возникновения ИБС, ИМ, сердечной недостаточности. Увеличение ЧСС во время курения способствует повышению потребности миокарда в кислороде и ускоряет развитие в нем дистрофических изменений. Эти факторы, наряду с уже имеющейся АГ, ухудшают прогноз и уменьшают продолжительность жизни пациентов. Кроме того, по данным U.E. Heidland и B.E. Strauer (2001), при ЧСС 80 уд/мин в 3 раза возрастает риск разрыва атеросклеротической бляшки [14]. Актуальным является снижение риска возникновения ССО у этой категории пациентов, чему может способствовать правильный подбор антигипертензивной терапии, одновременно направленной на улучшение эндотелиальной функции и снижение ЧСС. Доказано, что ИАПФ улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с гиперхолестеринемией и СД [15–17].

В настоящее время существует немало данных о способности ИАПФ с высокой тропностью к тканевому АПФ улучшать функцию эндотелия у курящих пациентов [17]. ИАПФ улучшают эндотелиально опосредованную вазодилатацию у пациентов с сердечной недостаточностью и ИБС, повышая уровень оксида азота [17].

Наряду с ИАПФ целесообразно применение АК, которые способны предотвратить (или ослабить) вазоконстрикторную реакцию, возникающую во время курения, а также обладают свойством снижать ЧСС (верапамил).

Таким образом, улучшение прогноза у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска является трудной задачей. Для ее решения необходим комплексный терапевтический подход. Он включает в себя борьбу с артериальной гипертензией, дислипидемией, антитромбоцитарную терапию. Антигипертензивная терапия таких пациентов предполагает применение нескольких препаратов или фиксированной комбинации, обладающей кардио-, нефро- и эндотелиопротективными свойствами.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, сердечно-сосудистый риск, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, дислипидемия, метаболические расстройства. инфаркт миокарда, инсульт, терапия

1. www.euro.who.int/obesity.
2. Haftenberger M. et al. Overweight, obesity and fat distribution in 50-to 64-year-old participants in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Public Health Nutrition. 2002. Vol. 5. P. 1147–1162.
3. Kim M.H. Prevalence of the metabolic syndrome and its association with cardiovascular diseases in Korea // J. Korean Med. Sci. 2004. Vol. 19. P. 195–201.
4. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов. 2007.
5. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Managing hypertension in diabetic patients – focus on trandolapril/verapamil combination // Vasc. Health Risk Manag. 2007. Vol. 3. № 4. P. 453–465.
6. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerli F.H., Mancia G., Cangiano J.L., Garcia-Barreto D., Keltai M., Erdine S., Bristol H.A., Kolb H.R., Bakris G.L., Cohen J.D., Parmley W.W.; INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. № 21. P. 2805–2816.
7. Ostergren J., Poulter N.R., Sever P.S., Dahlöf B., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E.; ASCOT investigators. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: blood pressure-lowering limb: effects in patients with type II diabetes // J. Hypertens. 2008. Vol. 26. № 11. P. 2103–2111.
8. Маколкин В.И. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: фокус на сочетание антагониста кальция и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента // www.medi.ru.
9. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., Kipnes M., Sarafidis P., Fakouhi K., Bacher P., Sowers J.; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. № 12. P. 2592–2597.
10. Bangalore S., Messerli F.H., Cohen J.D., Bacher P.H., Sleight P., Mancia G., Kowey P., Zhou Q., Champion A., Pepine C.J.; INVEST Investigators. Verapamil-sustained release-based treatment strategy is equivalent to atenolol-based treatment strategy at reducing cardiovascular events in patients with prior myocardial infarction: an INternational VErapamil SR-Trandolapril (INVEST) substudy // Am. Heart J. 2008. Vol. 156. № 2. P. 241–247.
11. Widimský J. The fixed combination of verapamil SR/trandolapril // Expert Opin. Pharmacother. 2000. Vol. 1. № 3. P. 515–535.
12. Ruggenenti P., Fassi А., Ilieva A.P., Bruno S., Iliev I.P., Brusegan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini A.R., Remuzzi G., for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes // NEJM. 2004. Vol. 351. № 19. P. 1941–1951.
13. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., Tselepis A.D., Kiortsis D.N., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S. Effects of sibutramine plus verapamil sustained release/trandolapril combination on blood pressure and metabolic variables in obese hypertensive patients // Expert Opin. Pharmacother. 2008. Vol. 9. № 10. P. 1629–1639.
14. Арутюнов Г.П. Гипотензивная терапия у курящих пациентов: выбор кардиолога // www.health-ua.com.
15. Арутюнов Г.П., Кобалава Ж.Д., Карпов Ю.А., Чернявская Т.К., Овчинников Р.С., Былова Н.А., Дзидзария М.И., Волгина О.Н., Митрофанов П.В., Шавгулидзе К.Б., Лискина Е.Б., Бейтуганов А.А., Иванов К.И., Баланина Н.О., Воеводина Н.Ю., Степанова Л.В., Марфунина А.А. Двойное открытое параллельное исследование по изучению влияния квинаприла в сравнении с лизиноприлом на дисфункцию эндотелия у курящих пациентов, страдающих мягкой и умеренной артериальной гипертензией в сочетании со стенокардией и имеющих микроальбуминурию // Сердце. 2007. Т. 6. № 4.
16. Butler R., Morris A.D., Struthers A.D. Lisinopril improves endothelial function in chronic cigarette smokers // Clin. Sci (Lond.). 2001. Vol. 101. № 1. P. 53–58.
17. Hornig B., Arakawa N., Drexler H. Effect of ACE inhibition on endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. 1998. Vol. 19. Suppl. P. G48–53.
18. Widimský J. The fixed combination of verapamil SR/trandolapril // Expert Opin. Pharmacother. 2000. Vol. 1. № 3. P. 515–535.
19. Karlberg B.E., Andrup M., Odén A. Efficacy and safety of a new long-acting drug combination, trandolapril/verapamil as compared to monotherapy in primary hypertension. Swedish TARKA trialists // Blood Press. 2000. Vol. 9. № 2–3. P. 140–145.
20. Rubio-Guerra A.F., Lozano-Nuevo J.J., Vargas-Ayala G., Rodríguez-López L., Ramos-Brizuela L.M., Escalante-Acosta B.A. Efficacy of a fixed-dose combination of trandolapril-verapamil in obese hypertensive patients resistant to monotherapy // Clin. Exp. Hypertens. 2006. Vol. 28. № 7. P. 619–624.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?