количество статей
2709
Обзоры

Комбинированная терапия на старте лечения сахарного диабета

Бирюкова Е.В. (д.м.н., проф.)
ГОУ ВПО МГМСУ, кафедра эндокринологии и диабетологии
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №4 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье обсуждаются вопросы комплаентности пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа антигипергликемической терапии, обосновывается раннее назначение комбинации сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза СД. 

На примере препарата Глюкованс® показано, что одной из самых рациональных комбинаций в достижении контроля гликемии, а также высокой приверженности пациентов лечению является фиксированная комбинация глибенкламида и метформина (2,5/500 мг или 5/500 мг в 1 таблетке).
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, антигипергликемическая терапия, эндокринология
В статье обсуждаются вопросы комплаентности пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа антигипергликемической терапии, обосновывается раннее назначение комбинации сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные звенья патогенеза СД. 

На примере препарата Глюкованс® показано, что одной из самых рациональных комбинаций в достижении контроля гликемии, а также высокой приверженности пациентов лечению является фиксированная комбинация глибенкламида и метформина (2,5/500 мг или 5/500 мг в 1 таблетке).
Рис. 1. Уникальная технология, использованная при создании препарата Глюкованс*
Рис. 1. Уникальная технология, использованная при создании препарата Глюкованс*
Рис. 2. Модель концентрации глибенкламида в плазме после приема препарата Глюкованс
Рис. 2. Модель концентрации глибенкламида в плазме после приема препарата Глюкованс
Рис. 3. Риск гипогликемий при приеме препарата Глюкованс (адаптировано по [9, 22, 23].)
Рис. 3. Риск гипогликемий при приеме препарата Глюкованс (адаптировано по [9, 22, 23].)

Лечение сахарного диабета (СД) 2 типа – это проблема, касающаяся многих людей, поскольку рост распространенности этого недуга позволяет говорить о глобальной эпидемии СД [1, 2, 3]. Гипергликемия является не только неотъемлемым метаболическим признаком CД 2 типа, но и ведущим нарушением, на устранение которого должно быть направлено лечение заболевания. В последнее время в фармакотерапии наблюдается смещение акцентов в сторону комбинации сахароснижающих препаратов с различным механизмом действия [4, 5]. 

Результаты исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study – Проспективное исследование диабета в Великобритании) позволили обосновать необходимость широкого использования комбинированной терапии для эффективного контроля гликемии. В этом исследовании было четко продемонстрировано: монотерапия эффективна лишь ограниченное время, через 3 года после установления диагноза СД 2 типа в комбинированной терапии нуждаются 45% пациентов, через 9 лет эта цифра достигает уже 75%, а спустя 9 лет монотерапия эффективна лишь у каждого четвертого пациента [6].

Начало терапии с комбинации сахароснижающих препаратов ведет к более быстрому снижению гликемии вплоть до необходимых целевых показателей и увеличивает число пациентов с СД 2 типа, достигающих целевых показателей метаболического контроля. Очевидно, что важной составляющей успешного лечения СД 2 типа также является рациональность комбинаций лекарственных средств. В этом контексте, учитывая сложный многофакторный патогенез заболевания, оптимально воздействие на различные механизмы возникновения гипергликемии [7, 8, 9]. Эффективная и поэтому часто используемая комбинация производных сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина, наиболее изученных на практике сахароснижающих препаратов, дает возможность успешно контролировать гликемию [7, 8, 10, 11].

Повышение приверженности больного лечению – одна из наиболее сложных проблем для лечащего врача. Именно поэтому важным этапом на пути совершенствования стратегии фармакотерапии, в том числе и СД 2 типа, стало создание фиксированных комбинаций (ФК) препаратов, значительно улучшающих приверженность пациентов терапии, что в конечном итоге ведет к еще большей эффективности лечения заболевания [4, 12, 13]. Среди ФК особого внимания заслуживает препарат Глюкованс® [9, 14, 15]. 

В арсенале эндокринолога имеются две его лекарственные формы, содержащие в 1 таблетке глибенкламид и метформин в дозах 2,5/500 мг или 5/500 мг. При применении препарата Глюкованс реализуется основной смысл комбинированной терапии СД 2 типа, а именно, увеличение сахароснижающей активности достигается за счет воздействия компонентами препарата на разные звенья патогенеза заболевания, что значительно повышает результативность лечения [9, 16, 17]. Применение глибенкламида и метформина в ФК приводит к увеличению сахароснижающего эффекта, уменьшению риска развития нежелательных явлений и лучшей переносимости лечения больными СД 2 типа [7, 18].

Один из компонентов препарата Глюкованс® – глибенкламид – доказал свою эффективность (UKPDS 33) в снижении риска развития хронических осложнений СД 2 типа [19]. Среди ПСМ глибенкламид считается препаратом с наиболее выраженным сахароснижающим эффектом [2, 18, 20]. Принято считать, что высокий сахароснижающий потенциал глибенкламида объясняется особенностями его химической структуры – наличием не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки в молекуле. Поэтому, взаимодействуя с двумя связывающими местами рецепторов бета-клеток, глибенкламид наиболее быстро способствует закрытию АТФ-зависимых К+-каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са2+ и, следовательно, секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы. 

Периферическое (экстрапанкреатическое) действие препарата, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии и снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение гепатической продукции глюкозы и улучшение утилизации периферическими тканями; собственные экстрапанкретические эффекты убедительно не доказаны [5, 11]. Важным аргументом в пользу Глюкованса является то, что это единственный комбинированный препарат, имеющий особую микронизированную форму глибенкламида [9, 14]. 

Отметим, что в этом препарате микронизированные частицы глибенкламида разного размера расположены в легкорастворимом матриксе метформина. Частицы мелкого размера быстрее растворяются, поэтому высвобождение и всасывание глибенкламида из Глюкованса происходит быстрее, чем из обычной таблетки глибенкламида (более раннее достижение пика концентрации препарата). Иначе говоря, уникальная технология производства Глюкованса, определяющая быстрый выход глибенкламида в кровоток, обеспечивает контролируемое высвобождение компонентов препарата в соответствии с индивидуальными потребностями пациентов (рис. 1) [21]. 

Высокая биодоступность препарата Глюкованс® благодаря уникальной системе доставки частиц глибенкламида разного размера обеспечивает его более быстрое поступление в кровоток, позволяет при меньших дозах лекарственного средства получить хороший сахароснижающий эффект и снизить риск гипогликемии (рис. 2, 3) [21, 22, 23]. Терапевтическая концентрация препарата в крови достигается быстро, в течение 15–30 минут, пик его концентрации в плазме достигается примерно за 4 часа [9].

Говоря о втором компоненте препарата Глюкованс, напомним, что интенсивный контроль гликемии с помощью метформина доказанно уменьшает показатели общей смертности больных, а также смертности, связанной с СД и инфарктом миокарда [24]. Основной механизм действия метформина – снижение гепатической продукции глюкозы. Подавляя процессы глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, метформин обеспечивает нормализацию показателей гликемии натощак (снижение на 3,3–3,9 ммоль/л). Показано, что это происходит вследствие торможения поступления в гепатоциты различных субстратов глюконеогенеза, а также ингибирования ключевых ферментов этого процесса – пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы. 

Снижение базальной скорости выработки глюкозы в печени тесно коррелирует с уменьшением уровня гликемии натощак [2, 25]. Кроме того, подавление метформином эндогенной продукции глюкозы в постпрандиальный период необходимо для предотвращения избыточного роста гликемии после приема пищи [26]. Первичный антигипергликемический эффект метформина связан также с воздействием на липотоксичность. Повышенная концентрация свободных жирных кислот определяется у большинства больных СД 2 типа; метформин обладает способностью снижать на 10–17% продукцию свободных жирных кислот и на 10–30% их окисление [2, 26].

Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда известных клеточных механизмов. Со стороны рецепторов инсулина наблюдается повышение их числа и аффинности, происходит стимуляция тирозинкиназной активности рецепторов, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [8, 14]. Замедляя скорость всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии [27]. Интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [26].

Повышая печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию этого гормона. Вместе с тем препарат опосредованно улучшает секрецию инсулина, снижая глюкозо- и липотоксичность, способствуя сохранению функционального потенциала бета-клеток. Важно, что риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку он не стимулирует продукцию инсулина бета-клетками [1, 26].

Несомненным достоинством фиксированной комбинации глибенкламида и метформина является то, что входящие в ее состав компоненты потенцируют действие друг друга, также снижается риск возникновения побочных эффектов, в том числе гипогликемии. При этом фармакокинетика метформина не меняется, но пик концентрации глибенкламида, как было отмечено выше, наступает раньше, что является важным преимуществом Глюкованса [9, 14].

Данная лекарственная комбинация имеет достаточную доказательную базу благодаря результатам многоцентровых рандомизированных исследований [14, 15, 16, 28]. В клинических исследованиях продемонстрировано дополнительное снижение HbA1c на 0,6% при переводе на Глюкованс® с монотерапии глибенкламидом или метформином, что свидетельствует о высокой клинической эффективности Глюкованса в терапии СД 2 типа [28]. Важно, что при приеме препарата Глюкованс® у пациентов была отмечена более высокая комплаентность: 77% по сравнению с 54% на фоне свободной комбинации глибенкламида и метформина; 87% по сравнению с 71% у принимавших метформин. Опыт применения Глюкованса свидетельствует также о хорошей переносимости препарата [14, 18].

Спектр клинического применения Глюкованса обширен. При впервые выявленном СД 2 типа и уровне HbA1c 7,6–9,0%, когда есть необходимость в быстром и надежном снижении гликемии, начальная доза составляет 1 таблетку препарата Глюкованс® 2,5/500 мг или 5/500 мг 1 раз в сутки. Выбор дозировок обеспечивает удобную титрацию лекарственного средства до достижения целевого уровня HbA1c. Для достижения целевых показателей гликемии дозу препарата постепенно повышают каждые 2 недели. При неэффективности монотерапии метформином в оптимальной суточной дозе 2000–2500 мг Глюкованс® назначают в дозе 500/2,5 мг по 1–2 таблетки в сутки. 

В случае перевода с совместного применения метформина и глибенкламида на Глюкованс® начинают с дозы 1–2 таблетки в сутки в зависимости от предшествующей дозы указанных препаратов. Согласно недавнему ретроспективном анализу, у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1с (≥ 8%) Глюкованс® при меньших дозировках снижал уровень HbA1с на 3,2%, в то время как отдельные комбинации – только на 1,9% [28]. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки в дозировке 5/500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс® 2,5/500 мг. Оптимальным режимом считается прием препарата два раза в день (утром и вечером) во время еды.

Противопоказаниями для назначения препарата являются: СД 1 типа, нарушения функций почек (СКФ < 60 мл/мин), заболевания крови, состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. Применение препарата следует прекратить до проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (не менее чем за 48 ч до и после манипуляции), а также плановых операций под общим наркозом.

В заключение следует отметить, что СД 2 типа представляет серьезную проблему здоровья населения России. В клинической практике среди фиксированных комбинаций достойное место занимает препарат Глюкованс®, который с годами применения не утрачивает, а лишь укрепляет свои позиции в лечении СД 2 типа.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа, антигипергликемическая терапия, эндокринология

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. 5-й вып. М., 2011.
2. Kimmel B., Inzucchi S.E. Oral agents for Type 2 diabetes. An update // Clin. Diabetes. 2005. Vol. 23. № 2. P. 64–76.
3. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 5. P. 1047–1053.
4. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M., Chang E. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy // Clin. Ther. 2002. Vol. 24. № 3. P. 460–467.
5. Nyenwe E.A., Jerkins T.W., Umpierrez G.E., Kitabchi A.E. Management of type 2 diabetes: evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes // Metabolism. 2011. Vol. 60. № 1. P. 1–23.
6. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V., Holman R.R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. 1999. Vol. 281. № 21. P. 2005–2012.
7. Azoulay L., Schneider-Lindner V., Dell'aniello S., Schiffrin A., Suissa S. Combination therapy with sulfonylureas and metformin and the prevention of death in type 2 diabetes: a nested case-control study // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2010. Vol. 19. № 4. P. 335–342.
8. Garber A.J., Larsen J., Schneider S.H., Piper B.A. et al . Simultaneous glyburide/metformin therapy is superior to component monotherapy as an initial pharmacological treatment for type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2002. Vol. 4. № 3. P. 201–208.
9. Marre M., Howlett H., Lehert P., Allavoine T. Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance) in Type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. № 8. P. 673–80.
10. Bolen S., Feldman L., Vassy J., Wilson L. et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 147. № 6. P. 386–399.
11. Tielmans A., Laloi-Michelin M. et al. Drug treatment of type 2 diabetes // Presse Med. 2007. Vol. 36. № 2. Pt. 2. P. 269–278.
12. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clin. Ther. 2008. Vol. 30. № 10. P. 1893–1907.
13. Donnan P.T., McDonald T.M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with Type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. № 4. P. 279–284.
14. Bruce S., Park J.S., Fiedorek F.T., Howlett H.C. Beta-cell response to metformin-glibenclamide combination tablets (Glucovance) in patients with type 2 diabetes // Int. J. Clin. Pract. 2006. Vol. 60. № 7. P. 783–790.
15. Scheen A.J. Glucovance in type 2 diabetes, a fixed combination of metformin-glibenclamide for the treatment of a bipolar metabolic disease // Rev. Med. Liege. 2003. Vol. 58. № 6. P. 448–452.
16. Blonde L., Rosenstock J. et al. Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy // Diabetes Obes. Metab. 2002. Vol. 4. № 6. P. 368–375
17. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes // Diabetologia. 2003. Vol. 46. № 1. P. 3–19.
18. Hermann L.S., Scherstén B. et al. Therapeutic comparison of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations. A double-blind controlled study // Diabetes Care. 1994. Vol. 17. № 10. P. 1100–1109.
19. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
20. Del Prato S., Pulizzi N. The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2006. Vol. 55. № 5. Suppl. 1. P. S20–S27.
21. Howlett H., Porte F. et al The development of an oral antidiabetic combination tablet: design, evaluation and clinical benefits for patients with type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. 2003. Vol. 19. № 3. P. 218–225.
22. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. № 9. P. 541–549.
23. Charpentier G., Fleury F. et al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients // Diabet. Med. 2001. Vol. 18. № 10. P. 828–834.
24. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 854–865.
25. Davidson M.B., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. 1997. Vol. 102. № 1. P. 99–110.
26. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. № 1. P. 25–33.
27. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond.). 2008. Vol. 32. № 1. P. 61–72.
28. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2003. Vol. 5. № 6. P. 424–431.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео