количество статей
2727
Исследования

Комбинированная терапия пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты и хроническим бактериальным простатитом левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) в реальной клинической практике (исследование ТАДАУРЕЛЬ)

Д.м.н., проф. Т.С. ПЕРЕПАНОВА
ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология" №3 (3) | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

Цель. Оценка клинической эффективности комбинированной терапии левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и хроническим бактериальным простатитом (ХБП), в реальной российской клинической практике.

Материалы и методы. В исследование было включено 290 пациентов с ДГПЖ/СНМП и ХБП в возрасте старше 40 лет (средний возраст составил 56,4 + 9,7 лет) из 39 центров России. Пациенты получали комбинированную терапию левофлоксацином (Таваник) 500 мг в таблетках и альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1 р/сут в течение 28 дней с последующим продолжением лечения альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1р/сут в течение 11 месяцев. Эффективность терапии оценивалась по Международной шкале оценки простатических симптомов IPSS, индексу качества жизни QoL, шкале симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (NIH-CPSI). Безопасность оценивалась на основании зафиксированных нежелательных явлений.

Результаты. В конце исследования к 12-му месяцу терапии средний итоговый показатель шкалы IPSS снизился с 16,3 ± 3,6 до 6,1 ± 3,3, что отражает значительное улучшение со стороны симптомов простаты. Среднее изменение показателя по IPSS составило -10,1 ± 4,2 балла (p < 0,001). Итоговый показатель шкалы NIH-CPSI снизился с 24,1 ± 4,5 до 5,0 ± 3,3. Среднее изменение показателя по NIH-CPSI относительно исходного уровня составило -19,1 ± 5,5 балла (p < 0,001). Среднее изменение индекса качества жизни улучшилось, снизившись с 3,2 ± 0,8 до 1,2 ± 0,7. Среднее изменение индекса в конце исследования относительно исходного уровня составило -2,0 ± 1,0 (p < 0,001).

К моменту окончания исследования состояние 217 пациентов (74,8%) оценивалось как «значительное улучшение» и 63 пациентов (21,7%) – как «улучшение». Нежелательные явления были зафиксированы у 4 пациентов (1,4%) и были представлены дорсопатией, поллинозом, острой респираторной вирусной инфекцией и впервые диагностированной бронхиальной астмой.

Выводы. Комбинированная терапия левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) продемонстрировала высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов, страдающих ДГПЖ/СНМП и ХБП.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: доброкачественная гиперплазия простаты, хронический бактериальный простатит, Таваник, Дальфаз СР

Цель. Оценка клинической эффективности комбинированной терапии левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и хроническим бактериальным простатитом (ХБП), в реальной российской клинической практике.

Материалы и методы. В исследование было включено 290 пациентов с ДГПЖ/СНМП и ХБП в возрасте старше 40 лет (средний возраст составил 56,4 + 9,7 лет) из 39 центров России. Пациенты получали комбинированную терапию левофлоксацином (Таваник) 500 мг в таблетках и альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1 р/сут в течение 28 дней с последующим продолжением лечения альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг 1р/сут в течение 11 месяцев. Эффективность терапии оценивалась по Международной шкале оценки простатических симптомов IPSS, индексу качества жизни QoL, шкале симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (NIH-CPSI). Безопасность оценивалась на основании зафиксированных нежелательных явлений.

Результаты. В конце исследования к 12-му месяцу терапии средний итоговый показатель шкалы IPSS снизился с 16,3 ± 3,6 до 6,1 ± 3,3, что отражает значительное улучшение со стороны симптомов простаты. Среднее изменение показателя по IPSS составило -10,1 ± 4,2 балла (p < 0,001). Итоговый показатель шкалы NIH-CPSI снизился с 24,1 ± 4,5 до 5,0 ± 3,3. Среднее изменение показателя по NIH-CPSI относительно исходного уровня составило -19,1 ± 5,5 балла (p < 0,001). Среднее изменение индекса качества жизни улучшилось, снизившись с 3,2 ± 0,8 до 1,2 ± 0,7. Среднее изменение индекса в конце исследования относительно исходного уровня составило -2,0 ± 1,0 (p < 0,001).

К моменту окончания исследования состояние 217 пациентов (74,8%) оценивалось как «значительное улучшение» и 63 пациентов (21,7%) – как «улучшение». Нежелательные явления были зафиксированы у 4 пациентов (1,4%) и были представлены дорсопатией, поллинозом, острой респираторной вирусной инфекцией и впервые диагностированной бронхиальной астмой.

Выводы. Комбинированная терапия левофлоксацином (Таваник) и альфузозином (Дальфаз СР) продемонстрировала высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов, страдающих ДГПЖ/СНМП и ХБП.

Рис. 1. Дизайн исследования ТАДАУРЕЛЬ
Рис. 1. Дизайн исследования ТАДАУРЕЛЬ
Таблица 1. Предшествующая терапия (n = 290)
Таблица 1. Предшествующая терапия (n = 290)
Таблица 2. Сопутствующие заболевания (n = 290)
Таблица 2. Сопутствующие заболевания (n = 290)
Таблица 3. Клиническая эффективность терапии (n = 290)
Таблица 3. Клиническая эффективность терапии (n = 290)
Рис. 2. Итоговые показатели по IPSS
Рис. 2. Итоговые показатели по IPSS
Рис. 3. Итоговые показатели по NIH-CPSI
Рис. 3. Итоговые показатели по NIH-CPSI
Рис. 4. Динамика показателей оценки качества жизни (QoL)
Рис. 4. Динамика показателей оценки качества жизни (QoL)

Введение

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) связана с возрастными изменениями у мужчин пожилого возраста. Распространенность ДГПЖ, как по зарубежным, так и по российским данным, составляет примерно 50% у мужчин в возрасте 60 лет и 88% – у мужчин в возрасте 80 лет [1]. Установлено, что примерно у половины таких пациентов разовьется умеренно выраженная или тяжелая клиническая симптоматика со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (СНМП, от принятого в англоязычной литературе термина lower urinary tract symptoms, LUTS) [2]. Тяжесть симптомов и качество жизни могут быть оценены с помощью различных методик. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов [3], чаще всего для ведения больных с ДГПЖ используются методы, основанные на субъективных критериях оценки, – Международная шкала оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score, IPSS) и индекс качества жизни (Quality of life, QoL). Умеренная симптоматика соответствует 8–19 баллам по шкале IPSS, а тяжелая – 20 и более баллам по шкале IPSS и 3 и более баллам по шкале оценки QoL.

ДГПЖ часто сочетается с хроническим бактериальным простатитом (ХБП), что усугубляет течение заболевания и выраженность обструктивных и ирритативных симптомов у пациентов, ухудшая качество жизни и, возможно, неблагоприятно влияя на результаты хирургического вмешательства [4]. Хронический бактериальный простатит представляет большие трудности при постановке точного диагноза, так как его симптомы в большинстве своем общие с симптомами хронической тазовой боли (СХТБ). Около 10% пациентов с ХБП/СХТБ имеют бактериальную инфекцию [5]. Использование шкалы симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CPSI) позволяет более точно определить симптомы болезни у пациентов. Анкетный опросник NIH-CPSI был разработан J.C. Nickel и соавт. в 1999 г. как диагностический инструмент для этиологических и клинических исследований, чтобы определить симптомы болезни пациента и то, насколько заболевание повлияло на его качество жизни [6]. Современное лечение бактериального простатита включает назначение антимикробной терапии и альфа-1-адреноблокаторов.

Антибактериальная терапия хронического бактериального простатита основана главным образом на эмпирическом назначении антибактериальных препаратов, что обусловливает выбор антибиотиков широкого спектра действия, направленного на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и атипичные патогены. Этим требованиям отвечают фторхинолоны, которые также обладают благоприятным фармакокинетическим профилем, включая предпочтительную аккумуляцию в ткани простаты и простатической жидкости, по сравнению с бета-лактамными антибиотиками [7], и высокую экскрецию с мочой [8]. При ХБП предпочтительным является применение фторхинолонов в таблетках в течение 4–6 недель после установления диагноза.

Фармакокинетика левофлоксацина является наиболее благоприятной для лечения бактериального простатита, по сравнению с другими представителями класса фторхинолонов. Эффективность 28-дневного курса лечения левофлоксацином 500 мг внутрь один раз в день была продемонстрирована в открытом многоцентровом исследовании, проведенном в 7 странах Европы. В исследование были включены 117 пациентов с бактериологически доказанным ХБП, подтвержденным культуральными исследованиями (средняя длительность наблюдения составляла 48 месяцев). Микробиологическую эффективность лечения определяли через 1 и 6 месяцев, а клиническую эффективность – через 2 недели, затем через 1, 3 и 6 месяцев после завершения лечения. Среди возбудителей, идентифицированных в начале исследования, 48,7% относились к грамотрицательным бактериям (в 34,9% случаев – E. coli) и 51,3% – к грамположительным бактериям (в 17% случаев – Enterococcus faecalis, в 13,2% – Staphylococcus epidermidis). Через 1 месяц после окончания лечения эрадикация микроорганизмов была достигнута у 79% пациентов, с поддержанием уровня эрадикации через 6 месяцев в 92% случаев [9].

Альфа-1-адреноблокаторы уменьшают тонус сократительных компонентов гладких мышц уретральных и стромальных компонентов простаты. Значительное клиническое улучшение отмечено при терапии альфа-1-адреноблокаторами у пациентов как с ДГПЖ, так и с хроническим простатитом, особенно в отношении уменьшения количества обострений простатита. Пациенты с очень высоким внутриуретральным давлением из-за увеличенной адренергической стимуляции вследствие простатита и ДГПЖ отвечают лучше на терапию альфа-1-адреноблокаторами. Лечение альфа-1-адреноблокаторами, в частности альфузозином, должно продолжаться не менее чем до 6–8 месяцев бессимптомного периода [10].

Целью исследования ТАДАУРЕЛЬ была оценка эффективности лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы с симптомами со стороны нижних отделов мочевых путей и хроническим бактериальным простатитом при использовании комбинированной терапии левофлоксацином и альфузозином в реальной клинической практике в России.

Материалы и методы

Дизайн исследования: открытое, несравнительное, многоцентровое исследование-наблюдение (рис. 1). Исследование было начато после получения одобрения Независимого этического комитета. В ходе исследования любые приложения или изменения в протоколе должны были быть направлены в Этический комитет. Этический комитет должен был быть также проинформирован о любых событиях, которые могли повлиять на безопасность пациентов или поставить под угрозу дальнейшее продолжение исследования. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании после получения информации и объяснения целей исследования, обязательств, прав и обязанностей участника исследования. Набор пациентов проводился с июля 2008 по 2010 г. Длительность исследования составила 12 месяцев.

В исследование было включено 290 пациентов из 39 центров в разных городах России с ДГПЖ/СНМП и хроническим бактериальным простатитом, соответствовавших критериям включения:

  • мужской пол, возраст старше 40 лет;
  • уже установленный диагноз ДГПЖ/СНМП и ХБП;
  • назначение препаратов альфузозин (Дальфаз СР) 10 мг и левофлоксацин (Таваник) 500 мг в течение 28 дней с последующей терапией препаратом альфузозин (Дальфаз СР) 10 мг в течение 11 месяцев;
  • оценка 8–19 баллов по IPSS, не выше 3 баллов по шкале QoL, оценка по шкале симптомов хронического простатита Национального института здоровья США (NIH-CPSI) выше 14;
  • подписанное информированное согласие до включения в исследование.

Критериями исключения были:

  • любые сопутствующие заболевания, не позволяющие оценить результаты проводимого исследования;
  • включение в другие научные проекты или клинические исследования.

Оценку эффективности лечения осуществляли по следующим показателям:

  • среднее изменение итогового показателя по шкале IPSS;
  • среднее изменение итогового показателя по шкале NIH-CPSI;
  • среднее изменение индекса качества жизни (QoL) относительно исходного уровня.

Согласно структуре шкал, снижение значений показателей индекса IPSS и NIH-CPSI говорит об уменьшении выраженности симптоматики и улучшении качества жизни.

В ходе первичного анализа эффективности была проведена оценка среднего изменения итогового показателя по шкалам IPSS и NIH-CPSI и построен график среднего изменения итоговых показателей на визитах. В рамках вторичного анализа была проведена оценка следующих данных:

  • качество жизни по опроснику IPSS, включая график среднего изменения индекса качества жизни на визитах;
  • прекращение терапии до конца исследования;
  • эффект терапии.

Безопасность лечения оценивали по частоте нежелательных явлений. Анализ безопасности (SAF) проводился с учетом всех больных, которые приняли хотя бы одну дозу левофлоксацина (Таваник) 500 мг и альфузозина (Дальфаз СР) 10 мг.

Для описания количественных переменных использовались следующие статистические характеристики: количество пациентов, среднее значение, стандартное отклонение, медиана, экстремальные значения. Для описания качественных переменных использовались частоты и проценты.

Каждый пациент приходил на консультацию к врачу 4 раза. При первичном приеме пациенту после физикального осмотра и сбора анамнеза, включая демографические данные (раса, возраст, семейное положение, социальный статус, образование, длительность болезни, длительность ДГПЖ/СНМП, длительность ХБП, предшествующая терапия, сопутствующая терапия), больным проводили пальцевое ректальное исследование, а также определяли соответствие критериям включения/исключения. Пациентам назначали препараты альфузозин (Дальфаз СР) 10 мг и левофлоксацин (Таваник) 500 мг в течение 28 дней. Через 28 дней лечения пациент приходил на вторую консультацию, во время которой после оценки эффективности и безопасности лечения с помощью опросников врач назначал терапию альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг в течение 11 последующих месяцев. Во время промежуточных визитов через 3 и 6 месяцев после первого визита пациенту проводился физикальный осмотр, оценивались эффективность и безопасность лечения, фиксировались нежелательные явления, регистрировались данные по опросникам. Через 9 и 12 месяцев после первого визита пациентов опрашивали по телефону, во время разговора врача с пациентом проводилась очередная оценка эффективности и безопасности лечения. Опрос также включал сбор сведений о сопутствующих заболеваниях, появившихся за данный период времени, о приеме сопутствующих лекарственных препаратов, регистрировались ответы на вопросы международного опросника IPSS, QoL и опросника NIH-CPSI. Особый акцент был сделан на соблюдении режима приема препарата и фиксировании нежелательных явлений.

Результаты

В анализ безопасности и эффективности лечения было включено 290 человек. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 56,4 ± 9,7 года. В основном в исследование были включены пациенты европеоидной расы (n = 201; 69,3%). По социальному статусу распределение пациентов было следующим: служащие – 178 (61,4%) пациентов, рабочие – 48 (16,6%) пациентов, неработающие – 51 (17,6%) пациент и инвалиды – 11 (3,8%) пациентов. Средняя продолжительность заболевания на момент начала исследования была равна 44,3 ± 48,5 месяца, при этом длительность ДГПЖ/СНМП с момента постановки диагноза равнялась 37,5 ± 46,6 месяца, а средняя длительность ХБП с момента постановки диагноза – 41,5 ± 68,3 месяца. Чаще всего до включения в исследование пациенты принимали альфа-1-адреноблокаторы (n = 54; 18,6%) и антибиотики (n = 40; 13,8%). Однако пациенты ранее не получали левофлоксацин (Таваник) и альфузозин (Дальфаз СР). В таблице 1 представлены различные виды предшествующей терапии пациентов. Самыми распространенными сопутствующими заболеваниями в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания (n = 69; 23,8%), заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (n = 49; 16,9%) и заболевания органов дыхания (n = 37; 12,8%) (табл. 2).

Оценка эффективности

В ходе исследования наблюдалось снижение среднего итогового показателя по IPSS, что свидетельствует о клинически значимом улучшении симптомов со стороны предстательной железы. Так, на первом визите среднее значение этого показателя составляло 16,3 ± 3,6 балла, к финальному визиту оно снизилось до 6,1 ± 3,3 балла. Среднее изменение показателя по IPSS составляло -10,1 ± 4,2 балла и было статистически значимым (p < 0,001) (рис. 2).

Аналогичная динамика наблюдалась и для итогового показателя по NIH-CPSI. Так, на первом визите среднее значение показателя составляло 24,1 ± 4,5 балла, к финальному визиту оно снизилось до 5,0 ± 3,3 балла. Среднее изменение показателя по NIH-CPSI относительно исходного уровня составило -19,1 ± 5,5 балла и было статистически значимым (p < 0,001) (рис. 3).

Среднее значение индекса QoL по шкале IPSS снижалось в ходе исследования, что свидетельствует о положительной динамике качества жизни пациентов. Так, на первом визите среднее значение индекса было 3,2 ± 0,8 балла, к финальному визиту оно снизилось до 1,2 ± 0,7 балла (рис. 4). Среднее изменение индекса к финальному визиту составляло -2,0 ± 1,0 балла и было статистически значимым (p < 0,001).

Оценка безопасности

Всего 17 из 290 (5,9%) пациентов досрочно прекратили принимать исследуемый препарат Дальфаз СР. В основном (n = 10; 3,4%) прекращение приема было обусловлено экономическими причинами. Клиническая эффективность терапии была оценена как «значительное улучшение» и «улучшение» у 217 из 290 (74,8%) и у 63 из 290 (21,7%) пациентов соответственно (табл. 3).

При оценке безопасности комбинированного лечения альфузозином и левофлоксацином в ходе исследования нежелательные явления, не относящиеся к серьезным, отмечены лишь у 4 из 290 (1,4%) пациентов. В частности, у этих пациентов развились следующие нежелательные явления: дорсопатия, поллиноз, острая респираторная вирусная инфекция и впервые диагностированная бронхиальная астма (неаллергический вариант). Однако выраженность этих явлений была легкой, они не были связаны с приемом исследуемых препаратов и быстро купировались. Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зафиксировано не было.

Обсуждение результатов исследования

При анализе результатов данного оригинального исследования, проводившегося в условиях реальной клинической практики, отмечается, что средний возраст пациентов, равный 56 годам, отражает связь нарушений мочеиспускания не только с ДГПЖ, но и с хроническим простатитом. Социальный статус не имеет особого значения для развития данных заболеваний, так как известно, что ДГПЖ связана с возрастными изменениями, а хронический простатит бактериальной природы обусловлен наличием возбудителей в предстательной железе, и особенно с формированием биопленок в протоках простаты. К важным моментам может быть отнесена средняя продолжительность заболевания (37,5–41,5 месяца), что свидетельствует о хроническом процессе в предстательной железе.

Анализ данных о предшествующей терапии пациентов свидетельствует о том, что им ранее уже назначали и антибактериальные препараты, и альфа-1-адреноблокаторы, причем это были одни из основных лекарственных препаратов, получаемых пациентами (13,8–18,6%). Однако интересно, что ранее врачи не назначали пациентам ни левофлоксацин, ни альфузозин, хотя они являются препаратами выбора в соответствии с европейскими и российскими руководствами.

Среди сопутствующих заболеваний на первом месте отмечены сердечно-сосудистые заболевания (23,8%). Это следует иметь в виду при назначении альфа-1-адреноблокаторов. Этот класс препаратов создавался для лечения артериальной гипертонии. Несмотря на то что в настоящее время альфа-1-адреноблокаторы препаратами выбора лечения артериальной гипертензии не являются, необходимо помнить о том, что они не совместимы с другими альфа-1-адреноблокаторами и усиливают эффекты гипотензивных средств. При одновременном назначении с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов увеличивается риск развития артериальной (ортостатической) гипотонии и коллапса.

Оценка результатов лечения только по опросникам в настоящем исследовании, конечно, недостаточна для решения вопроса о необходимости, например, оперативного лечения. В то же время четкое снижение средних итоговых показателей по шкале IPSS, по индексу оценки качества жизни, а также по опроснику NIH-CPSI показывает эффективность лечения этих хронических заболеваний, не всегда требующих оперативного лечения. В случае отсутствия данных об эффективности лечения или сохранения симптомов нарушения мочеиспускания врачи-урологи, безусловно, должны назначать комплексное урологическое обследование пациента для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения.

Настоящее исследование, отражающее реальную урологическую клиническую практику, показало, что совместное применение левофлоксацина и альфузозина достаточно безопасно. Конечно, нельзя относить развитие острого респираторного вирусного заболевания у одного из пациентов к последствиям данной терапии, так же как и впервые выявленную бронхиальную астму. Ни один пациент не прекратил принимать эти препараты в связи с нежелательными побочными реакциями.

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость комбинированной терапии левофлоксацином (Таваник) 500 мг и альфузозином (Дальфаз СР) 10 мг у пациентов, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы с клинически выраженными симптомами со стороны нижних отделов мочевых путей и хроническим бактериальным простатитом, в условиях реальной клинической практики в России. В результате терапии специфические симптомы хронического бактериального простатита значительно уменьшились. Особенно следует отметить хороший профиль безопасности при комбинированном применении препаратов, а также значительное улучшение качества жизни пациентов в условиях длительной поддерживающей терапии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: доброкачественная гиперплазия простаты, хронический бактериальный простатит, Таваник, Дальфаз СР

1. Berry S.J., Coffey D.S. et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age // J. Urol. 1984. Vol. 132. № 3. P. 474–479.
2. Oishi K., Boyle P., Barry J.M. et al. Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia // Proceedings of the 4th International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH) / ed. by C. Chatelain, L. Denis, K.T. Foo et al. United Kingdom: Health Publications, Ltd, 1998. P. 25–59.
3. Pocket Guidelines // European Assotiation of Urology, 2012. P. 123– 144.
4. Madersbacher S., Alivizatos G., Nordling J. et al. EAU 2004 Guidelines on assessment, therapy and follow-up of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (BPH Guidelines) // Eur. Urol. 2004. Vol. 46. № 5. P. 547–554.
5. Schaeffer A.J. Prostatitis: US perspective // Int. J. Antimicrob. Agents. 1999. Vol. 11. № 3–4. P. 205–211.
6. Litwin M.S., McNaughton-Collins M., Fowler F.J. et al. The National Institutes of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of a new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network // J. Urol. 1999. Vol. 162. № 2. P. 369–375.
7. Goto T., Makinose S., Ohi Y. et al. Diffusion of piperacillin, cefotiam, minoclycine, amikacin and ofloxacin into the prostate // Int. J. Urol. 1998. Vol. 5. № 3. P. 243–246.
8. Wagenlehner F.M., Kinzing-Schippers M., Sörgel F. et al. Concentrations in plasma, urinary excretion and bactericidal activity of levofloxacin (500 mg) versus ciprofloxacin (500 mg) in healthy volunteers receiving a single oral dose // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. Vol. 28. № 6. P. 551–559.
9. Naber K.G., Roscher K., Botto H., Schaefer V. Oral levofloxacin 500 mg once daily in the treatment of chronic bacterial prostatitis // Int. J. Antimicrob. Agents. 2008. Vol. 32. № 2. P. 145–153.
10. Naber K., Lobel B., Weidner W. et al. Further insights into endocrine disease. The enigma of prostatitis. The International prostate health Council. France, Saint Malo, 2004. P. 20–24.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео