количество статей
2668

Кожная токсичность блокаторов EGFR (по данным клинических исследований цетуксимаба)

Артамонова Е.В. (д.м.н.),
Мазнюк Л.В. (д.м.н., проф.)
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье рассматриваются возможности и нежелательные побочные явления терапии блокаторами EGFR при различных видах рака, а также методы симптоматической терапии, позволяющие улучшить переносимость противоопухолевого лечения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кожная токсичность, симптоматическая терапия, химиотерапия, онкология, таргетная терапия, злокачественная опухоль, лечение рака
В статье рассматриваются возможности и нежелательные побочные явления терапии блокаторами EGFR при различных видах рака, а также методы симптоматической терапии, позволяющие улучшить переносимость противоопухолевого лечения.
Рис. 1. Патогенез кожной токсичности при использовании анти-EGFR МКА
Рис. 1. Патогенез кожной токсичности при использовании анти-EGFR МКА
Рис. 2. Нежелательные явления со стороны наружных покровов в зависимости от стадии  анти-EGFR-терапии
Рис. 2. Нежелательные явления со стороны наружных покровов в зависимости от стадии анти-EGFR-терапии
Таблица 1. Алгоритм действий при возникновении угреподобной сыпи
Таблица 1. Алгоритм действий при возникновении угреподобной сыпи
Рис. 3. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба
Рис. 3. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба
В конце 1990-х гг. в химиотерапии злокачественных опухолей произошел качественный переворот, связанный с созданием таргетных препаратов. В настоящее время подавляющее большинство новых лекарственных агентов, появляющихся в арсенале врачей-химиотерапевтов, относится к этой группе противоопухолевых средств. Принцип действия таргетных препаратов заключается в блокировании ключевой мишени того или иного пути передачи сигнала в опухолевой клетке. 

Предполагалось, что такой молекулярно-нацеленный механизм действия уменьшит тяжесть сопутствующих токсических проявлений, однако сделать терапию более безопасной и комфортной не удалось. Оказалось, что все блокируемые новыми лекарствами мишени выполняют определенную физиологическую роль в нормальных клетках и их блокада приводит к появлению ранее неизвестных побочных эффектов. Эти нежелательные явления могут представлять собой серьезную клиническую проблему, что вызывает необходимость снижения дозы препарата или даже отмены терапии.

Одно из важнейших современных направлений таргетной терапии злокачественных опухолей – блокада рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), которые играют ключевую роль в передаче сигнала и стимуляции пролиферации клеток опухоли. Несколько препаратов этого класса зарегистрировано для клинического применения: моноклональные антитела (МКА) к экстрацеллюлярному домену EGFR цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс) и малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназы во внутриклеточном домене рецептора эрлотиниб (Тарцева) и гефитиниб (Иресса). Самыми частыми побочными эффектами анти-EGFR-препаратов являются специфические реакции со стороны кожных покровов. 

Наиболее часто встречается кожная сыпь, которая больше выражена при применении МКА по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы. Кожные токсические реакции очень редко являются жизнеугрожающими состояниями, однако они могут представлять собой серьезную проблему для пациента и вызывать тяжелые эмоциональные расстройства. Знание таких особенностей позволяет своевременно начать симптоматическую терапию и значительно снизить степень выраженности нежелательных явлений.


Цетуксимаб в терапии злокачественных опухолей

Цетуксимаб (Эрбитукс, компания «Мерк Сероно», Германия) является наиболее широко изученным препаратом из группы блокаторов EGFR. Он эффективен при колоректальном раке, опухолях головы и шеи. Проводятся исследования эффективности цетуксимаба при немелкоклеточном раке легкого, раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, трижды негативном раке молочной железы и др. Препарат представляет собой химерные МКА IgG1, которые специфично связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR или HER1/ErbB1). Цетуксимаб обладает примерно в 10 раз большей аффинностью, чем естественные лиганды EGFR (EGF и TGF-α). 

Препарат конкурентно ингибирует рецептор и предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене рецептора, блокируя последующую активацию сигнального каскада, что приводит к подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к химио- и лучевой терапии [1]. Кроме того, комплекс «антитело – рецептор» подвергается эндоцитозу и внутриклеточной деградации, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. Еще одним важным механизмом действия цетуксимаба является индукция противоопухолевого эффекта посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [2]. Помимо реализации иммунных механизмов, значимым аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-серин/треонин-киназы Akt и молекулярной мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и неоангиогенеза [3].


Лечение колоректального рака

Цетуксимаб изучен в первой, второй и третьей линиях терапии метастатического колоректального рака (мКРР) в большом количестве рандомизированных исследований II–III фазы и является признанным вариантом выбора у больных без мутации KRAS. Необходимо отметить, что в первые клинические исследования антител к EGFR при колоректальном раке пациенты включались после иммуногистохимического анализа опухоли. Позднее было доказано, что эффективность цетуксимаба (и панитумумаба) не зависит от экспрессии EGFR, и в настоящее время для назначения препаратов ИГХ-исследование не требуется.

Мутации гена KRAS в 12–13 кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [4]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21ras) активен независимо от EGFR [5] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб или цетуксимаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Клинические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу и панитумумабу. Данные препараты должны использоваться только у больных без мутации KRAS в опухоли (так называемый «дикий» тип по результатам молекулярно-генетического анализа).

В первой линии терапии мКРР цетуксимаб изучен в комбинации с иринотекансодержащим режимом в исследовании CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer). Исходно (при включении больных, n = 1198) оценка статуса KRAS не проводилась, позднее статус KRAS был оценен у 89% пациентов, мутации обнаружены в 37% случаев. Показано, что в подгруппе с «диким» типом KRAS (n = 666) добавление цетуксимаба к химиотерапии по схеме FOLFIRI приводило к достоверному улучшению всех основных оцениваемых результатов лечения [6–8]:

  • увеличение общей выживаемости (ОВ) на 3,5 мес. (медиана ОВ в группе цетуксимаба составила 23,5 мес., в группе терапии только FOLFIRI – 20,0 мес., коэффициент риска смерти HR = 0,796; p = 0,0093);
  • снижение риска прогрессирования болезни на 30,4% (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 9,9 мес. против 8,4 мес., HR = 0,696; p = 0,0012);
  • увеличение объективного ответа опухоли с 39,7% до 57,3% (отношение шансов ОR = 2,069; р < 0,001).

Необходимо отметить, что цетуксимаб является единственным на сегодняшний день таргетным препаратом, который, при добавлении его к современным режимам химиотерапии первой линии, включающим инфузию 5-фторурацила, достоверно увеличивает общую выживаемость больных мКРР (в подгруппе без мутации KRAS).

Очень важной особенностью цетуксимаба является высокая непосредственная эффективность, которая оценивается по частоте полных и частичных регрессий, что очень важно в отношении больных с потенциально резектабельными метастазами в печень. Так, по данным исследования CRYSTAL, у пациентов с изолированным поражением печени и «диким» типом KRAS эффективность режима «цетуксимаб + FOLFIRI» достигает 77%. Аналогичные результаты получены в исследовании CELIM, в котором 109 пациентов с метастазами рака толстой кишки в печень получали неоадъювантную химиотерапию по схеме «цетуксимаб + FOLFOX6» или «цетуксимаб + FOLFIRI». В группе без мутации KRAS зарегистрировано 70% полных и частичных регрессий, а уровень R0 резекций у больных с исходно нерезектабельными метастазами достиг 34% [9].

В исследовании OPUS оценили эффективность режимов «FOLFOX4 +/- цетуксимаб» также в первой линии терапии мКРР. Показано, что у больных без мутации KRAS применение цетуксимаба сопровождалось достоверным снижением риска прогрессирования болезни (HR = 0,57; р = 0,0163) и увеличением общей эффективности лечения (частота регрессий составила 61% против 37%; OR = 2,54; p = 0,011) по сравнению с химиотерапией только FOLFOX4 [10]. У интенсивно-предлеченных пациентов без мутации KRAS монотерапия цетуксимабом, по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией, достоверно увеличивала общую выживаемость (медиана ОВ составила 9,5 мес. против 4,8 мес., HR = 0,55; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,74; р < 0,001) и выживаемость без прогрессирования болезни (медиана ВБП 3,7 мес. и 1,9 мес., HR = 0,40; 95% ДИ 0,30–0,54; p < 0,001) [11].

Интересные данные по эффективности цетуксимаба в зависимости от типа мутации KRAS были представлены на ежегодном конгрессе ASCO 2011. Впервые показано, что у пациентов с мутацией KRAS G13D анти-EGFR-терапия также может быть эффективной [12], однако этот факт нуждается в дополнительном анализе и обсуждении.


Терапия плоскоклеточного рака головы и шеи

На сегодняшний день цетуксимаб является единственным таргетным препаратом, который одобрен для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Результаты многоцентрового клинического исследования III фазы, сообщенные J.A. Bonner и соавт., показали, что добавление цетуксимаба к лучевой терапии при лечении местнораспространенного рака ротоглотки, гортаноглотки и гортани значительно улучшает локорегиональный контроль заболевания, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных по сравнению с проведением только лучевой терапии [13]. Длительное наблюдение подтвердило долгосрочный эффект препарата: 5-летняя общая выживаемость составила 45,6% в группе «цетуксимаб + лучевая терапия» по сравнению с 36,4% в группе только лучевой терапии, медиана ОВ – 49,0 мес. против 29,3 мес. (HR = 0,73; 95% ДИ 0,56–0,95; p = 0,018) [14].

Эффективность цетуксимаба в комбинации с платиносодержащей химиотерапией в первой линии лечения рецидивного и метастатического рака головы и шеи изучена J.B. Vermorken и соавт. [15]. Пациенты контрольной группы (n = 220) получали цисплатин 100 мг/м2 (или карбоплатин AUC5) в 1-й день плюс 5-фторурацил по 1000 мг/м2 в 1–4-й дни каждые 3 недели, максимальное количество циклов – 6, в экспериментальной группе дополнительно применяли цетуксимаб: первая доза – 400 мг/м2, затем – по 250 мг/м2 1 раз в неделю, максимальное количество циклов – 6. Показано, что добавление цетуксимаба достоверно увеличивает медиану общей выживаемости с 7,4 до 10,1 мес. (HR = 0,8; 95% ДИ 0,64–0,99; р = 0,04) и медиану выживаемости без прогрессирования с 3,3 до 5,6 мес. (HR = 0,54; р = 0,001), а также частоту объективных ответов с 20% до 36% (р < 0,001). Кроме того, цетуксимаб оказался эффективен при платино-резистентных рецидивах плоскоклеточного рака головы и шеи [16–18].


Кожные токсические эффекты цетуксимаба

Специфическим побочным эффектом всех ингибиторов EGFR является кожная токсичность, причем при использовании МКА частота ее выше и достигает 90% по сравнению c лечением ингибиторами тирозинкиназ (около 60%) [19, 20]. Патогенез развития кожной токсичности хорошо изучен и связан с высокой экспрессией EGFR на нормальных клетках эпидермиса и фолликулярных кератиноцитах, а также на клетках эпителия сальных и эккриновых желез, антиген-презентирующих дендритных клетках и различных клетках соединительной ткани [21]. EGFR играет важную роль в нормальном развитии и физиологии клеток эпидермиса и верхних слоев волосяного фолликула, а его ингибирование приводит к подавлению роста и преждевременному созреванию базальных кератиноцитов, лейкоцитарной инфильтрации, апоптозу и гибели клеток и сопровождается уменьшением толщины эпидермиса (рис. 1) [22–25]. Необходимо отметить, что патогенез истинной угревой и связанной с анти-EGFR-терапией сыпи различен, поэтому большинство исследователей при описании последней советуют использовать термин не «угревая», а «угреподобная» [26]. В целом описывают несколько групп дерматологических реакций, связанных с ингибированием EGFR [21, 27, 28]:

  • кожа: угреподобная сыпь, сухость, трещины, экзема, кожный зуд, фотосенсибилизация, гиперпигментация;
  • слизистые оболочки: сухость во рту и мукозит;
  • ногти: паронихии;
  • волосы: трихомегалия и гипертрихоз.

Показано, что степень выраженности побочных эффектов со стороны наружных покровов в процессе проведения терапии МКА к EGFR меняется (рис. 2).


Клинические проявления и способы борьбы с кожными токсическими эффектами терапии Акнеформный дерматит и угреподобная сыпь

Кожная сыпь является наиболее частым нежелательным явлением, которое вызвано цетуксимабом. Так, при мКРР сыпь любой степени наблюдалась у 81% пациентов, получавших цетуксимаб в сочетании с иринотеканом, и у 83% пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом. При этом 3–4-я степень тяжести зарегистрирована у 13% и 9% пациентов соответственно [29]. При плоскоклеточном раке головы и шеи кожные реакции 3-й степени наблюдались у 9% больных, получавших цетуксимаб в комбинации с производными платины и 5-фтор-урацилом [30].

В метаанализ, в котором оценивалась частота кожных токсических эффектов в процессе терапии цетуксимабом, было включено 16 клинических исследований с участием 2037 пациентов [52]. Различные виды кожной токсичности всех степеней зарегистрированы в 88,2% случаев (95% ДИ 84,8–91,0%), высокой степени – в 11,3% (95% ДИ 8,8–14,3). Кожная сыпь всех степеней выраженности отмечалась у 81,6% больных (95% ДИ 75,4–86,6%), тяжелой степени – у 6,5% (95% ДИ 4,1–10,0%). Интересно, что при колоректальном раке выраженные проявления кожной сыпи наблюдались значительно чаще, чем при опухолях других локализаций (12,6% против 6,6%; HR = 1,9; 95% ДИ 1,0–3,6; p = 0,049).

Кожная сыпь появляется уже в начале терапии, на 2–4-й неделе [31], и состоит из множественных макул, папул или пустул без комедонов, которые чаще всего локализуются на лице, верхней половине туловища и спине, иногда распространяясь на конечности [21, 29, 49–51]. В ряде случаев сыпь регистрируется сразу же после введения первой дозы и часто служит необоснованной причиной отсрочки очередного введения препарата или полного отказа от лечения. Важно, что со временем у большинства пациентов кожные реакции ослабевают, после пропуска введения препарата или снижения его дозы значительно уменьшаются, а после отмены цетуксимаба, как правило, исчезают полностью без каких-либо последствий (рис. 2).

Международный междисциплинарный консенсус по лечению ассоциированной с анти-EGFR-терапией кожной токсичности рекомендует различать три степени выраженности нежелательных явлений со стороны кожных покровов: легкую, умеренную и тяжелую [32] (табл. 1). Согласно критериям NCI CTC, которые используются при проведении клинических исследований, выделяют 4 степени кожной токсичности (4-я, очень тяжелая, степень – отслаивающийся или язвенный дерматит). В рутинной практике более удобно пользоваться трехстепенной классификацией, которая рекомендована группой немецких экспертов по изучению ассоциированных с анти-EGFR-терапией кожных реакций [21], а также Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) [33].

При 1–2-й степени кожной токсичности анти-EGFR-терапии рекомендуется продолжение терапии в стандартном режиме, в дальнейшем выраженность угреподобной сыпи, как правило, уменьшается. В случае развития нежелательных явлений 3-й степени (поражение более 50% поверхности тела) лечение прерывается и возобновляется без снижения дозы препарата при уменьшении токсичности до 1–2-й степени. При возникновении второго эпизода кожной токсичности 3-й степени лечение вновь приостанавливается, последующая доза препарата редуцируется (табл. 1).

До начала терапии важно предупредить больного о простых мерах профилактики: избегать травм, перед выходом на улицу наносить солнцезащитный крем со степенью защиты не менее 30, избегать инсоляции, по возможности исключить макияж, использовать мягкие моющие средства и увлажнители. Необходимо также отметить, что динамика проявлений сыпи зависит от лекарственного препарата и его дозы, однако отмечается существенная вариабельность между пациентами. После прекращения терапии сыпь исчезает, и это может происходить в течение месяца. При появлении сыпи в качестве местного лечения рекомендуются:

  • местные антибиотики (эритромицин, клиндамицин, гентамицин гель, крем или лосьон, метронидазол гель или крем 2 раза в день);
  • мазь с карбамидом (мочевиной), например Кератолан;
  • местные кортикостероиды (гидрокортизон, триамцинолон и др.), как правило, в комплексе с местными антибиотиками, обычно кратковременно, с целью устранения кожного зуда (при длительном применении кортикостероиды могут усиливать сухость кожи).

Кроме того, проявления кожной токсичности можно уменьшить с помощью кремов, содержащих витамин К1 [34, 35], солевых компрессов (в течение 15 минут 2–3 раза в день), которые способствуют быстрому подавлению воспалительного процесса; симптоматическое действие оказывают кремы с ментолом.

Недавно появились публикации о возможной эффективности дерматотропного препарата пимекролимус, который используется для лечения атопического дерматита [36], однако рандомизированное исследование показало, что в отношении сыпи, вызванной цетуксимабом, препарат неэффективен [37]. Препараты, применяемые для лечения обыкновенных или розовых угрей (ретиноиды, бензоилпероксид и др.), не рекомендованы при ассоциированной с анти-EGFR-терапией сыпи [21], хотя у некоторых больных они были эффективны. Использование спиртосодержащих лосьонов нежелательно, так как они могут подсушивать кожу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом, чтобы не допустить ухудшения течения ксероза. Системное лечение:

  • антибиотики (как правило, пероральные тетрациклины: доксициклин 100 мг 1–2 раза в сутки, миноциклин 100 мг 1 раз в сутки длительно, при развитии токсичности 3-й степени дозу антибиотика на короткое время увеличивают; реже используют цефалексин 250–500 мг 4 раза в сутки или эритромицин 250–500 мг 4 раза в сутки);
  • антигистаминные препараты – для снятия кожного зуда;
  • анальгетики – при 3–4-й степени токсичности, например прегабалин (Лирика);
  • системные кортикостероиды назначаются, как правило, при 4-й степени (при 3-й степени – редко), поскольку они могут вызывать появление стероидных угрей.

При подтверждении суперинфекции S. aureus немедленно должна быть назначена терапия цефуроксимом или флуклоксациллином.


Прурит (кожный зуд), ксероз и экземоподобные изменения

При кожном зуде и сухости кожи ограничиваются водные процедуры (не более одного короткого теплого душа в день), исключается мыло, используются смягчающие средства, жирные кремы, рекомендовано системное использование антигистаминных препаратов, местно назначаются мази с карбамидом (мочевина). Эритема и десквамация, которые могут перейти в экземоподобные изменения, требуют назначения топических кортикостероидов, при 3-й степени рекомендовано кратковременное системное применение пероральных стероидов.


Изменения ногтей

Еще одним часто встречающимся побочным эффектом цетуксимаба являются изменения ногтей. В исследованиях эти побочные эффекты наблюдались у 44 (12%) больных с распространенным КРР, получавших препарат в комбинации с иринотеканом, и у 46 (16%) пациентов, получавших монотерапию цетуксимабом. Изменения ногтей проявлялись в виде воспаления паронихия с сопутствующим отеком латеральных ногтевых складок на пальцах ног и рук. Чаще поражались большие пальцы конечностей [29], степень тяжести большинства подобных явлений была легкой или умеренной (1-я или 2-я).

Основную роль в предотвращении развития паронихия играют простые меры профилактики: больные должны быть предупреждены о необходимости избегать травм кутикулы, исключить обрезной маникюр и искусственные ногти, носить свободную удобную обувь, избегать воздействия раздражителей и химических веществ, не парить ноги и руки в воде, пользоваться хлопчатобумажными перчатками, увлажняющими кремами и антисептическими растворами. Целесообразно применять подсушивающие пасты, содержащие антисептики (например, хлоргексидин), противогрибковые препараты (например, нистатин) и/или местные кортикостероиды; в случае пиогенной гранулемы – нитрат серебра.

При паронихии 2-й степени (отек ногтевого валика или эритема с болью; ассоциируется с расслоением и отслойкой ногтевой пластины) показано проведение местной терапии, кроме того, может быть рекомендовано назначение пероральных лекарственных препаратов (антибиотики и противогрибковые препараты). При паронихии 3-й степени показано хирургическое вмешательство и/или назначение антибиотиков внутривенно.

A. Scope и соавт. [37] оценили возможность профилактики кожной токсичности в процессе проведения терапии цетуксимабом. В рандомизированном исследовании принимали участие 48 больных: 24 пациента профилактически получали миноциклин и 24 – плацебо, местно всем больным на правую или левую половину лица был назначен ретиноид тазаротен. Профилактическая терапия миноциклином начиналась в день первого введения цетуксимаба и продолжалась в течение 8 недель. К четвертой неделе кожная токсичность 2-й и выше степени была зарегистрирована у 20% больных профилактической и у 50% больных контрольной группы (р = 0,05), к 8-й неделе различия несколько уменьшились. Из-за сыпи 3-й степени тяжести лечение было прервано у 4 больных контрольной группы, всем пациентам, получавшим миноциклин, полностью проведены запланированные введения. Клинического улучшения от аппликаций тазаротена не зарегистрировано (на сегодняшний день применение ретиноидов для борьбы с сыпью в процессе анти-EGFR-терапии не рекомендовано).

Аналогичное исследование по профилактике кожной токсичности было проведено и в отношении другого МКА к EGFR – панитумумаба [38]. Профилактическая терапия стартовала накануне первого введения препарата, продолжалась в течение 6 недель и заключалась в ежедневном применении увлажняющего крема утром (лицо, шея, грудь, спина, руки, ноги), солнцезащитного крема на открытых участках кожи перед выходом на улицу, 1% гидрокортизонового крема перед сном (лицо, шея, грудь, спина, руки, ноги), а также приеме внутрь доксициклина по 100 мг 2 раза в день. 
В группе контроля лечение начинали только после появления сыпи. Показано, что кожная токсичность 2-й и более степени при проведении профилактики регистрировалась в 2 раза реже (29% против 62%; HR = 0,3; 95% ДИ 0,1–0,6).


Связь кожной токсичности с эффективностью анти-EGFR-терапии

Как уже говорилось ранее, угреподобная сыпь рассматривается как специфический побочный эффект цетуксимаба, который встречается у 50–100% больных (3-я степень – у 5–9%) [20]. При этом практически во всех клинических исследованиях показана достоверная взаимосвязь между кожной сыпью, степенью ее выраженности и эффективностью препарата [20, 39]. В группе больных, у которых в течение первых 28 дней лечения возникла сыпь 2-й и выше степени, отмечено двукратное увеличение медианы общей выживаемости (HR = 0,58; 95% ДИ 0,38–0,87; p = 0,002) [40].

В исследовании EVEREST оценивалась взаимосвязь сыпи с эффективностью терапии цетуксимабом и влияние эскалации разовой дозы препарата у больных без выраженных клинических проявлений кожной токсичности [41]. В программу было включено 166 больных мКРР, которым проводилась химиотерапия в режиме «иринотекан + цетуксимаб» в стандартных дозах (первое введение – 400 мг/м2, последующие – 250 мг/м2 еженедельно). При развитии кожной токсичности 2-й и выше степени лечение продолжали. Больных с угреподобной сыпью 1-й степени рандомизировали на 2 группы: пациенты первой группы получали терапию в прежнем режиме (группа А, n = 45), во второй – разовую дозу цетуксимаба постепенно увеличивали на 50 мг/м2 1 раз в 2 недели, максимально до 500 мг/м2, до развития кожной токсичности 2-й степени (группа В, n = 44). Зарегистрированы только частичные регрессии, их частота в группе А (стандартный режим, больные без выраженных проявлений кожной токсичности) была наименьшей и составила 13%, в группе В (эскалация дозы до токсических проявлений) – 30%, у больных с исходной кожной токсичностью – 34%. Корреляция между кожной токсичностью и эффективностью цетуксимаба подтверждена и в других исследованиях (рис. 3) [31, 42–47].

Таким образом, возникновение и степень выраженности кожной сыпи являются своеобразным фармакодинамическим маркером адекватности применяемой дозы и эффективности лечения ингибиторами EGFR, о чем свидетельствуют данные о корреляции кожной сыпи с эффективностью анти-EGFR-терапии. Аналогичные дозозависимые побочные эффекты отмечаются у всех ингибиторов EGFR (HER1/ErbB1), включая ErbB1-специфичные МКА цетуксимаб (Эрбитукс®) и панитумумаб (Вектибикс®), ErbB1-специфичные ингибиторы тирозинкиназы гефитиниб (Иресса®) и эрлотиниб (Тарцева®), а также ErbB1/ErbB2-ингибитор лапатиниб (Тукерб®) и ErbB1/ErbB2 + VEGFR ингибитор вандетаниб (Зактима®). Не отмечено подобного эффекта у ингибитора ErbB2 трастузумаба (Герцептин®).

В заключение следует отметить, что в целом таргетная терапия имеет значительно более благоприятный профиль безопасности по сравнению с лечением традиционными цитостатиками, однако использование новых лекарств сопряжено с появлением неизвестных ранее побочных эффектов. Специфическим и наиболее частым нежелательным явлением при применении блокаторов EGFR является кожная токсичность. Показано, что кожная сыпь 2-й и выше степени ассоциирована с увеличением выживаемости больных и может служить своеобразным предиктивным фармакодинамическим маркером эффективности, однако ухудшает качество жизни пациентов. Своевременная и адекватная симптоматическая терапия токсических реакций является ключевым фактором, улучшающим переносимость противоопухолевого лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кожная токсичность, симптоматическая терапия, химиотерапия, онкология, таргетная терапия, злокачественная опухоль, лечение рака

1. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7. № 10. P. 2958–2970.
2. Harari P.M., Huang S.M. Searching for reliable epidermal growth factor receptor response predictors: commentary re M.K. Nyati et al., Radiosensitization by pan-ErbB inhibitor CI-1033 in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 10: 691–700, 2004 // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 2. P. 428–432.
3. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer // Expert Opin. Biol. Ther. 2007. Vol. 7. № 2. P. 243–256.
4. Jen J., Powell S.M., Papadopoulos N. et al. Molecular determinants of dysplasia in colorectal lesions // Cancer Res. 1994. Vol. 54. № 21. P. 5523–5526.
5. Van Engeland M., Roemen G.M., Brink M. et al. K-ras mutations and RASSF1A promoter methylation in colorectal cancer // Oncogene. 2002. Vol. 21. № 23. P. 3792–3795.
6. Van Cutsem E., Lang I., D‘haens G. et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: the CRYSTAL experience // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2008. Vol. 5S. Abstract 2.
7. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 14. P. 1408–1417.
8. Van Cutsem E., Köhne C.-H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. P. 2011–2019.
9. Folprecht G., Gruenberger T., Hartmann J.T. et al. Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study) // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2009. Abstract 296.
10. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 5. P. 663–671.
11. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 17. P. 1757–1765.
12. Tejpar S., Bokemeyer C., Celik I. et al. Influence of KRAS G13D mutations on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2011. Vol 29. № 15. Suppl. Absract 3511.
13. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 6. P. 567–578.
14. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 1. P. 21–28.
15. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116–11127.
16. Vermorken J.B., Trigo J, Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 16. P. 2171–2177.
17. Baselga J., Trigo J.M., Bourhis J. et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5568–5577.
18. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578–5587.
19. Pérez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum // Oncologist. 2005. Vol. 10. № 5. P. 345–356.
20. Elez E., Macarulla T., Tabernero J. Handling side-effects of targeted therapies: safety of targeted therapies in solid tumours // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Suppl. 7. P. vii146–152.
21. Potthoff K., Hofheinz R., Hassel J.C. et al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. № 3. P. 524–535.
22. Peréz-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 22. P. 5235–5246.
23. Lacouture M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. № 10. P. 803–812.
24. Gullick W.J., Hughes C.M., Mellon K. et al. Immunohistochemical detection of the epidermal growth factor receptor in paraffin-embedded human tissues // J. Pathol. 1991. Vol. 164. № 4. P. 285–289.
25. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. Suppl 4. P. S9–15.
26. Melosky B., Burkes R., Rayson D. et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations // Curr. Oncol. 2009. Vol. 16. № 1. P. 16–26.
27. Lacouture M.E., Lai S.E.. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to Epidermal growth factor receptor inhibitors) syndrome // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155. № 4. P. 852–854.
28. Segaert S., Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 9. P. 1425–1433.
29. Gustafson N.F., Saltz L., Cunningham D. et al. Safety profile of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004. Abstract 237.
30. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116–1127.
31. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 4. P. 337–345.
32. Eaby B., Culkin A., Lacouture M.E. et al. An interdisciplinary consensus on managing skin reactions associated with human epidermal growth factor receptor inhibitors // Clin. J. Oncol. Nurs. 2008. Vol. 12. № 2. P. 283–290.
33. Lacouture M.E., Maitland M.L., Segaert S. et al. A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group // Support Care Cancer. 2010. Vol. 18. № 4. P. 509–522.
34. Pilon M., Mailhot M., Comtois A. et al. Evaluation of a protocol algorithm for the treatment of epidermal growth factor receptor inhibitors-induced dermatological side effects (EPIDERM Study)// J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20755.
35. Ocvirk J., Rebersek M. Managing cutaneous side effects with K1 vitamine creme reduces cutaneous toxicities induced by cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20750.
36. Eiling E., Brandt M., Schwarz T. et al. Pimecrolimus: a novel treatment for cetuximab-induced papulopustular eruption // Arch. Dermatol. 2008. Vol. 144. № 9. P. 1236–1238.
37. Scope A., Lieb J.A., Dusza S.W. et al. A prospective randomized trial of topical pimecrolimus for cetuximab-associated acnelike eruption // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 61. № 4. P. 614–620.
38. Lacouture M.E., Mitchell E.P., Piperdi B. et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 8. P. 1351–1357.
39. Bosch J., Abella L., Viudez A. et al. Clinical impact on time to progression (TTP) of acneiform skin lesions in cetuximab-based regimens in colorectal cancer // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 15096.
40. O’Callaghan C.J., Tu D., Karapetis C.S. et al. The relationship between the development of rash and clinical and quality of life outcomes in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG CO.17. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 4130.
41. Tejpar S., Peeters M., Humblet Y. et al. Phase I/II study of cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST); pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) and efficacy data // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Abstract 4037.
42. Saltz L., Rubin M., Hochster H., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. Vol. 20. № 3a. Abstract 7 and data on file Merck KGaA.
43. Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J. Sr. et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1201–1208.
44. Van Cutsem E., Mayer R.J., Gold P. et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin // EORTC-NCI-AACR Symposium. 2004. Abstract 279.
45. Xiong H.Q., Rosenberg A., LoBuglio A. et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 13. P. 2610–2616.
46. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578–5587.
47. Saltz L., Kies M., Abbruzzese J.L., Azarnia N., Needle M. The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. Vol. 22. Abstract 817.
48. Scope A., Agero A.L., Dusza S.W. et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 34. P. 5390–5396.
49. Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. № 7. P. 491–500.
50. Katzer K., Tietze J., Klein E. et al. Topical therapy with nadifloxacin cream and prednicarbate cream improves acneiform eruptions caused by the EGFR-inhibitor cetuximab – A report of 29 patients // Eur. J. Dermatol. 2010. Vol. 20. № 1. P. 82–84.
51. De Noronha e Menezes N.M., Lima R. et al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: a prospective and descriptive study of 19 patients // Eur. J. Dermatol. 2009. Vol. 19. № 3. P. 248–251.
52. Su X., Lacouture M.E., Jia Y. et al. Risk of high-grade skin rash in cancer patients treated with cetuximab – an antibody against epidermal growth factor receptor: systemic review and meta-analysis // Oncology. 2009. Vol. 77. № 2. P. 124–133.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео