количество статей
2727
Обзоры

Мелатонин – уникальная молекула?

Данилов А.Б. (д.м.н., проф.),
Курганова Ю.М.
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра нервных болезней ФППОВ
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Неврология и Психиатрия" №1 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье рассматривается широкий спектр эффектов гормона мелатонина, который оказывает выраженное регулирующее влияние на многие физиологические функции организма. Так, мелатонин нормализует физиологический цикл «сон – бодрствование» и может применяться в комплексной терапии инсомнии. Антиоксидантные свойства мелатонина обусловливают возможность его использования при нейродегенеративных заболеваниях. 

В экспериментальных исследованиях был выявлен выраженный дозозависимый обезболивающий эффект мелатонина. Другие исследования показали, что мелатонин влияет на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. Кроме того, мелатонин играет важную роль в регуляции энергетических затрат и массы тела у млекопитающих, а также регулирует репродуктивную функцию путем ингибирования на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 

Накапливающиеся данные о клинической эффективности и безопасности синтетического мелатонина при различных патологических состояниях представляют интерес в отношении понимания патогенеза заболеваний, а также с точки зрения появления новых терапевтических возможностей.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мелатонин, нейродегенеративные заболевания, сон, неврология, психиатрия
В статье рассматривается широкий спектр эффектов гормона мелатонина, который оказывает выраженное регулирующее влияние на многие физиологические функции организма. Так, мелатонин нормализует физиологический цикл «сон – бодрствование» и может применяться в комплексной терапии инсомнии. Антиоксидантные свойства мелатонина обусловливают возможность его использования при нейродегенеративных заболеваниях. 

В экспериментальных исследованиях был выявлен выраженный дозозависимый обезболивающий эффект мелатонина. Другие исследования показали, что мелатонин влияет на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. Кроме того, мелатонин играет важную роль в регуляции энергетических затрат и массы тела у млекопитающих, а также регулирует репродуктивную функцию путем ингибирования на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 

Накапливающиеся данные о клинической эффективности и безопасности синтетического мелатонина при различных патологических состояниях представляют интерес в отношении понимания патогенеза заболеваний, а также с точки зрения появления новых терапевтических возможностей.

Введение

Мелатонин широко распространен в природе, он вырабатывается у одноклеточных организмов, растений, грибов и животных [1]. У большинства позвоночных, в том числе у людей, мелатонин синтезируется главным образом в шишковидной железе под влиянием естественного суточного ритма «свет/темнота» через супрахиазмальные ядра. Гормон выделяется, как правило, ночью и играет центральную роль в регулировании сна. Кроме того, мелатонин сигнализирует тканям о «времени суток» и «времени года», регулируя, таким образом, функции, имеющие суточную и календарную цикличность. Синтез мелатонина происходит не только в эпифизе, но и в других клетках и органах, в том числе в сетчатке глаза, в клетках костного мозга, в тромбоцитах, в желудочно-кишечном тракте, коже и лимфоцитах.

Молекула мелатонина, названная в свое время «фотопериодической молекулой», известна уже довольно давно, однако его свойства исследуются до сих пор. В последние годы, наряду с изучением мелатонина как эффективного средства для лечения инсомнии и десинхронозов, накопилось большое количество работ, продемонстрировавших его другие терапевтические возможности. Оказалось, что в дополнение к своим хронометрическим функциям мелатонин является эффективным антиоксидантом, обладает сильным антиапоптозным действием. Обнаружены его цитопротекторные свойства в терапии нейродегенеративных заболеваний. Мелатонин оказывает также иммуностимулирующее и онкостатическое действие. Были продемонстрированы его положительные эффекты при лечении болевых синдромов, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, депрессивных расстройств. Таким образом, мелатонин имеет широкий спектр эффектов с выраженным регулирующим влиянием на многие физиологические функции организма.


Рецепторы к мелатонину

Поскольку мелатонин с легкостью проникает через биологические мембраны, он может оказывать свое действие практически во всех клетках. Некоторые из его эффектов рецепторно опосредованы, другие не зависят от рецепторов [2, 3]. Основные эффекты мелатонина связаны с действием на мембранные рецепторы – MT1 и MT2 [4]. Они относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками. Эти рецепторы отвечают за хронобиологические эффекты и регуляцию циркадного ритма. МT1 и MT2 также представлены в периферических органах и клетках и способствуют, например, в некоторой степени иммунологическим реакциям и вазомоторному контролю. MT1 в большей мере ответственны за вазоконстрикцию, в то время как MT2 в основном вызывают вазодилатацию. Недавно были открыты ядерные рецепторы мелатонина ROR-альфа/RZR-бета. Видимо, через них опосредуются многие иммуностимулирующие и противоопухолевые эффекты мелатонина. Хотя антиоксидантная функция мелатонина частично основана на рецепторном воздействии, некоторые антиоксидантные свойства (например, прямое выведение свободных радикалов) включения рецепторов не требуют.


Хронобиотический эффект мелатонина

Мелатонин зарекомендовал себя в качестве эндогенного синхронизатора – он способен стабилизировать биологические ритмы. Свойство регулировать функции относительно определенного времени суток и препятствовать колебаниям внутренних «биологических часов» было названо «хронобиотическим» эффектом [5]. В 1985 г. было впервые доказано, что мелатонин в дозировке 2 мг способен ускорять эндогенный циркадный ритм человека и приводить к более раннему появлению сонливости [6]. A.J. Lewy и соавт. обнаружили значительный рост плазменного мелатонина в течение вечера после перорального приема мелатонина четыре дня подряд [7]. Затем во многих исследованиях было подтверждено, что применение экзогенного мелатонина изменяет расписание биологических ритмов человека, влияя на сон, температуру тела, уровень эндогенного мелатонина и кортизола. 

Было установлено, например, что применение быстро высвобождающегося мелатонина в дозировке 5 мг способствует сдвижению фаз биологических часов человека приблизительно на 1,5 часа назад [8]. В работе S.M. Rajaratnam и соавт. было продемонстрировано, что ежедневное применение 1,5 мг мелатонина способствует фазозависимой нормализации сна без изменения его общей продолжительности [9]. Тем самым было доказано, что мелатонин является скорее регулятором сна, а не снотворным. Фазосдвигающие функции мелатонина объясняются его воздействием на MT2-рецепторы, присутствующие в супрахиазмальных ядрах. Хронобиотические способности мелатонина обусловлены его прямым влиянием на электрическую и метаболическую активность супрахиазмальных ядер, что было подтверждено in vitro и in vivo [10].


Мелатонин при заболеваниях, связанных с нарушением циркадного ритма

Большинство нарушений циркадного ритма связано с посменной работой. В результате такой работы десинхронизируются и нарушаются циркадные ритмы, что влечет за собой ряд патологических процессов в организме человека. У работающих в ночную смену возникают расстройства сна вплоть до его полной потери и хроническая усталость, что является основным фактором риска промышленных аварий и травм. Кроме того, у лиц, постоянно работающих в ночную смену, изменяется продукция мелатонина и паттерн сна. Ряд исследований подтвердил эффективность мелатонина в отношении симптомов, связанных со сменой часовых поясов. Мелатонин был признан эффективным в 11 плацебоконтролируемых исследованиях при таких субъективных симптомах, как сонливость и снижение концентрации внимания [11]. 

Наиболее тяжелые последствия для здоровья, связанные со сменой часовых поясов, происходят после перелетов с запада на восток, так как это требует перехода «биологических часов» вперед. Мелатонин способен смещать биологические ритмы человека на 1,1–1,4 ч в день, вызывая полную адаптацию к изменению времени на 7–8 ч после 5 дней приема [12]. В недавнем исследовании с участием 474 пациентов было отмечено 50%-ное снижение субъективных симптомов, связанных со сменой часовых поясов, при приеме 5 мг мелатонина [11]. Таким образом, можно утверждать, что мелатонин может с успехом применяться авиапассажирами, совершающими перелеты, связанные со сменой часовых поясов, для предотвращения и снижения выраженности симптомов, обусловленных нарушением циркадного ритма. 

В клинических исследованиях демонстрируется успешное применение мелатонина для лечения синдрома задержки фазы сна. Мелатонин в дозировке 5 мг способствует сокращению времени засыпания и переносу на более раннее время подъема у пациентов с синдромом задержки фазы сна [13]. Известно, что суточная ритмичность нарушается с возрастом. Применение мелатонина в различных дозах (0,5–6,0 мг) оказалось эффективным в отношении улучшения субъективных и объективных параметров сна у пожилых. В этом случае благотворное влияние мелатонина может быть объяснено либо его снотворным или фазосдвигающим эффектом, либо обоими сразу.


Мелатонин и сон

Временная связь между ночным повышением эндогенного мелатонина и ночным сном у людей побудила многих исследователей предположить, что мелатонин способствует наступлению сна. MT1-рецепторы, присутствующие в супрахиазмальных ядрах, предположительно, являются посредниками этого эффекта. Применение мелатонина (0,1–0,3 мг) в дневное время, с увеличением уровня циркулирующего мелатонина близко к наблюдающемуся в течение ночи, индуцировало сон у здорового человека [14]. Прием мелатонина (3 мг, per os) на срок до 6 месяцев пациентами с бессонницей в качестве дополнения к основной (бензодиазепиновой) терапии способствовал улучшению качества сна, удлинению продолжительности сна, сокращению времени засыпания и сокращению числа эпизодов пробуждения у пожилых с бессонницей. 

A. Brzezinski и соавт. провели метаанализ 17 различных исследований, включавших 284 пациента, большинство из которых были пожилыми, и сделали вывод об эффективности мелатонина в отношении нормализации качества сна и сокращения времени засыпания [15]. На основании этого метаанализа было предложено применение мелатонина в терапии бессонницы, особенно у пожилых пациентов с дефицитом ночного эндогенного мелатонина.

В российском исследовании изучали действие ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25–75 лет). За неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Было обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выраженно – в ускорении засыпания. Безопасность Мелаксена также оказалась очень высокой: пациенты и врачи оценили ее одинаково – в 4,9 балла из 5 возможных. Это свидетельствует, что Мелаксен практически не имеет побочных эффектов и осложнений [16].

Результаты другого российского мультицентрового исследования Мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью свидетельствуют, что прием Мелаксена в дозе 3 мг/сут перед сном приводит к улучшению характеристик ночного сна. В исследовании приняли участие 2062 пациента. Мелаксен назначался в дозе 3 мг за 40 мин до сна в течение 24 дней. Состояние пациентов оценивалось до начала приема препарата, а также на 14-й и 24-й день лечения. На фоне приема Мелаксена отмечено достоверное увеличение среднего значения по шкале балльной оценки субъективных характеристик сна с 14,4 ± 3,0 до 22,7 ± 3,4 балла на 24-й день лечения. 

Кроме того, уменьшилось относительное число больных с частыми ночными пробуждениями (с 70,2 до 3,0%), длительным засыпанием (с 58,2 до 3,1%), коротким ночным сном (с 58,9 до 4,3%), плохим качеством утреннего пробуждения (с 59,7 до 3,5%), множественными и тревожными сновидениями (с 33,1 до 3,0%) и недовольных качеством своего сна (с 65,1 до 2,8%) [17]. Следует подчеркнуть, что мелатонин все-таки не является в привычном смысле снотворным препаратом и оказывает положительное влияние на сон только при приеме в вечерние часы (темное время суток) за счет нормализации физиологического цикла «сон – бодрствование». В этом его принципиальное отличие от всех снотворных препаратов, которые действуют на сомногенные структуры мозга и могут вызвать сон при приеме препарата в любое время суток.


Мелатонин, окислительный стресс и нейродегенеративные заболевания

Тот факт, что мелатонин окисляется фотокаталитическими механизмами с вовлечением свободных радикалов, обусловил особый интерес к его антиоксидантным возможностям [15]. По всей видимости, в процессе метаболизма мелатонина в циклический 3-гидроксимелатонин, затем в N1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин и затем в N1-ацетил-5-метоксикинурамин возможно утилизирование ряда свободных радикалов [18]. Мелатонин также косвенно влияет на повышение активности некоторых антиоксидантных ферментов и снижение активности прооксидантных ферментов, в частности 5- и 12-липооксигеназ и NO-синтазы.

Хотя этиология нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и амиотрофический боковой склероз) до сих пор изучена не до конца, уже известны три основных и часто взаимосвязанных процесса, имеющих общие патофизиологические механизмы и приводящих к гибели нейронов [19]. Это такие процессы, как глутамат-эксайтотоксичность, повреждение нерва свободными радикалами и митохондриальная дисфункция. В условиях окислительного стресса мозг особенно уязвим, так как обогащен фосфолипидами и белками, которые являются чрезвычайно чувствительными к окислительному повреждению, и имеет довольно слабую систему антиоксидантной защиты.

Возрастание окислительного стресса в сочетании со снижением нейротрофической защиты являются существенными механизмами патогенеза болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера также связана с митохондриальной дисфункцией. В целом наиболее убедительной является теория о том, что нервная ткань пациентов с болезнью Альцгеймера подвергается воздействию возрастающего окислительного стресса [20]. Таким образом, ослабление или предотвращение окислительного стресса путем управления подходящими антиоксидантами может стать основой для стратегической терапии болезни Альцгеймера. Терапевтическая роль мелатонина в отношении болезни Альцгеймера была продемонстрирована на трансгенных моделях у мышей. Однако на сегодняшний день этот факт должен рассматриваться лишь как теоретическое подтверждение правильности концепции.

Применение мелатонина у пациентов с болезнью Альцгеймера позволило значительно улучшить сон и нормализовать циркадный ритм, что, в свою очередь, замедлило прогрессирование заболевания [21]. Помимо этого, имеются данные, что мелатонин способен влиять на процессы памяти и другие когнитивные функции. Э.Б. Арушанян и соавт. провели исследование, в ходе которого длительный прием низких доз препарата Мелаксен (около 1 мг) у молодых (в возрасте 19–22 лет) людей способствовал значимому увеличению объема памяти по сравнению с контрольной группой лиц, получавших плацебо [22]. Потенциальная ценность мелатонина в этом отношении заслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения. Окислительный стресс был предложен в качестве одной из основных причин дофаминергической нейрональной гибели при болезни Паркинсона [23]. Мелатонин защищает нервные клетки от нейротоксин-индуцированных повреждений, что было доказано в исследованиях на экспериментальной модели болезни Паркинсона [20].


Мелатонин и депрессия

В ряде исследований было продемонстрировано изменение уровня мелатонина у пациентов с депрессией. Во многих из этих исследований отмечается низкий уровень мелатонина у пациентов с большим депрессивным расстройством [24]. Фазовые изменения мелатонина являются главной особенностью большинства депрессивных расстройств, а низкий уровень мелатонина был описан как «характерная черта» депрессии. Лечение больных с большим депрессивным расстройством антидепрессантами показывает, что с улучшением клинического состояния происходит возрастание уровня мелатонина в плазме и увеличение экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина [25]. В российском исследовании Мелаксена в лечении нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью также был продемонстрирован отчетливый антидепрессивный эффект [17].

В целом анализ литературы показывает, что мелатонин играет существенную роль в патогенезе депрессии и, возможно, имеет отношение и к этиологии этого расстройства. Мелатонин можно считать своего рода маркером хронобиологического дефекта при депрессии. Но такой дефект, равно как и нарушения секреции мелатонина, наблюдается далеко не у всех пациентов. Можно условно выделить два основных механизма воздействия мелатонина на настроение и поведение человека. Первый – это регуляция сезонных и циркадных ритмов организма, подразумевающая модуляцию активности и возбудимости центральной нервной системы и уровня обмена нейромедиаторов. 

Второй – ингибирование мелатонином гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях ее гиперактивности. Нарушения в этих механизмах могут стать причиной патологических изменений в эмоциональной и поведенческой сферах. Несмотря на некоторые неудачи в попытках применения мелатонина как антидепрессанта, воздействие на его секрецию может стать важным механизмом фармакотерапии депрессии. Это подтверждается применением селективных агонистов рецепторов мелатонина и антагониста 5-НТ2С-рецепторов. Однако возможность использования препаратов, влияющих на секрецию мелатонина, остается спорной, во многом эффективность препаратов зависит от времени применения [26].


Анальгетический эффект мелатонина

Экспериментальные и клинические данные последних лет подтверждают, что мелатонин обладает анксиолитическими и анальгетическими свойствами. В экспериментальных исследованиях мелатонин показал выраженный дозозависимый обезболивающий эффект. В клинических исследованиях мелатонин оказался эффективным у пациентов с хронической болью (фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, мигрень). Что лежит в основе анальгетического эффекта мелатонина, пока остается предметом изучения. Предполагаются разнообразные механизмы: через ГАМК-рецепторы [27], бета-эндорфиновые [28], опиоидные мю-рецепторы [29] и NO-аргининовый путь [30]. Анальгетический эффект мелатонина обособлен и не зависит от других его эффектов, с одной стороны, но, с другой стороны, улучшая сон и тем самым уменьшая тревогу, мелатонин также приводит к снижению выраженности болевого синдрома.


Мелатонин и медитация

Помимо хорошо изученных основных эффектов мелатонин также способен влиять на психическое состояние, оказывая седативное действие. Два исследования продемонстрировали рост 6-сульфатоксимелатонина в ночных образцах мочи [31] и увеличение ночного уровня мелатонина в плазме [32] у пациентов, практиковавших медитацию. Медитация считается эффективной техникой релаксации. Было высказано предположение, что медитация оказывает свой благотворный эффект за счет увеличения секреции мелатонина [31, 32]. Однако в ряде исследований данная гипотеза, напротив, не подтвердилась.


Мелатонин и сердечно-сосудистые заболевания

Клинические исследования показывают, что мелатонин влияет на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы. У пациентов с ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью не происходило снижения ночной концентрации в сыворотке мелатонина или в моче 6-сульфатоксимелатонина. Введение мелатонина увеличивает тонус блуждающего нерва и уменьшает уровень циркулирующего норадреналина [33]. Мелатонин является эффективным средством снижения артериального давления у гипертоников. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном на 14 здоровых мужчинах, было отмечено, что введение 1 мг мелатонина снижает систолическое, диастолическое и среднее артериальное давление; уровень норадреналина также снизился после приема мелатонина [33]. В другом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании мелатонин принимался перорально в дозе 2,5 мг в день в течение 3 недель и у пациентов с гипертонической болезнью позволил значительно снизить уровень как систолического, так и диастолического артериального давления [34].

Гипотензивное действие мелатонина обусловлено периферическим или центральным механизмом. Сосудорасширяющее действие мелатонина поддерживается снижением внутреннего артериального пульсирующего индекса, который отражает состояние сосудистой стенки и сосудистое сопротивление [33]. Фактически вазорегуляторное действие мелатонина является комплексным, поскольку вазодилатация опосредована через MT2-рецепторы, а вазоконстрикция – через MT1-рецепторы. Доказано, что мелатонин ослабляет суточные колебания мозгового кровообращения и уменьшает риск гипоперфузии. Общий эффект мелатонина на артериальное давление может быть центрально опосредован через механизмы контроля вегетативной нервной системы. Было высказано мнение, что нормализация уровня мелатонина – это, возможно, потенциально эффективная стратегия для лечения гипертонической болезни.


Роль мелатонина в обмене веществ и регуляции массы тела

Мелатонин, как известно, играет важную роль в регуляции энергетических затрат и массы тела у млекопитающих. Доля висцерального жира увеличивается с возрастом, в то время как секреция мелатонина с возрастом уменьшается. Было доказано, что при ежедневном употреблении мелатонина крысами среднего возраста уровень мелатонина в их плазме восстанавливается до уровня в плазме крови молодых особей, а прирост висцерального жира заметно замедляется [35]. В одном из исследований было продемонстрировано, что мелатонин способен предотвратить увеличение жировых отложений, вызванных овариэктомией у крыс [36]. Вероятно, этот эффект мелатонина частично опосредован через МТ2-рецепторы в жировой ткани.

У взрослых людей, в отличие от детей и подростков, ожирение не сопровождается значительными изменениями секреции мелатонина. Возможные соотношения ожирения у детей и подростков с уровнем секреции мелатонина были недавно рассмотрены в одном из клинических исследований. Оценивался уровень секреции мелатонина у 50 тучных детей и подростков и у 44 детей и подростков с нормальной массой тела (группа контроля) [37]. Секреция мелатонина определялась путем измерения уровня 6-сульфатоксимелатонина в суточной моче. Оказалось, что уровень ночного выделения 6-сульфатоксимелатонина был значительно выше у тучных детей. Далее после статистического анализа по половому признаку выяснилось, что увеличение общей и ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина и колебания амплитуды происходят только у мальчиков с лишним весом и в пубертатном возрасте. Таким образом, мальчики с избыточным весом в пубертатном возрасте имеют больший уровень экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина и, следовательно, большую секрецию мелатонина. Вероятно, увеличение массы тела у мальчиков в пубертатном периоде связано с мелатонин-опосредованной задержкой жидкости [37].


Мелатонин и репродуктивная функция

Имеющиеся данные показывают, что мелатонин регулирует репродуктивную функцию у млекопитающих путем ингибирования на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе способствует контролю секреции лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, что, в свою очередь, регулирует функциональную активность гонад. Мелатонин оказывает свое тормозящее влияние, действуя на G-протеин рецепторов MT1 и MT2 и ядерные рецепторы ROR-альфа и RZR-бета [38]. Известно, что нейроны в преоптической и/или медиобазальной областях гипоталамуса и в гипофизе являются основными точками приложения, через которые мелатонин оказывает свое репродуктивное действие. Мелатониновые микроимплантаты в преоптической и медиобазальной областях гипоталамуса у мышей привели к полной инволюции гонад. 

В гипофизе представлены MT1- и MT2-рецепторы, здесь мелатонин ингибирует гонадолиберин-индуцированный сигнал и секрецию гонадотропина. Представленность мелатониновых рецепторов в репродуктивных органах и рецепторов к половым гормонам в шишковидной железе позволяет сделать вывод, что мелатонин играет важную роль в регуляции репродуктивной сферы. Считается, что именно под влиянием мелатонина возникает сезонность репродуктивного периода у определенных млекопитающих. Мелатонин может способствовать и умеренным сезонным колебаниям в репродуктивной функции человека. Такая концепция была предложена на основе наблюдений. Оказалось, что в северных широтах у женщин на 10-й день менструального цикла зимой обнаруживается более высокая ночная концентрация мелатонина в плазме, тогда как плазменный уровень лютеинизирующего гормона выше летом [39].


Выводы

По сравнению с другими сигнальными молекулами, многие из перечисленных свойств мелатонина являются исключительными. Однако применение мелатонина в настоящее время широко не распространено, так как большинство описанных эффектов не было продемонстрировано в клинически значимых исследованиях. Тем не менее накапливающиеся данные о клинической эффективности и безопасности синтетического мелатонина при различных патологических состояниях представляются чрезвычайно интересными как с точки зрения понимания патогенеза заболеваний, так и с точки зрения новых терапевтических возможностей.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мелатонин, нейродегенеративные заболевания, сон, неврология, психиатрия

1. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R. Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug // Nutr. Metab. (Lond.). 2005. Vol. 2. P. 22.
2. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: Медпрактика-М, 2004. 308 с.
3. Рапопорт С.И., Голиченков В.А. Мелатонин: теория и практика. 2009.
4. Reppert S.M., Godson C., Mahle C.D. et al. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mel1b melatonin receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995.Vol. 92. № 19. P. 8734–8738.
5. Dawson D., Armstrong S.M. Chronobiotics – drugs that shift rhythms // Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 69. № 1. P. 15–36.
6. Arendt J., Bojkowski C., Folkard S. et al. Some effects of melatonin and the control of its secretion in humans // Ciba Found. Symp. 1985. Vol. 117. P. 266–283.
7. Lewy A.J., Ahmed S., Jackson J.M., Sack R.L. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve // Chronobiol. Int. 1992. Vol. 9. № 5. P. 380–392.
8. Deacon S., Arendt J. Melatonin-induced temperature suppression and its acute phase-shifting effects correlate in a dose-dependent manner in humans // Brain Res. 1995. Vol. 688. № 1–2. P. 77–85.
9. Rajaratnam S.M., Middleton B., Stone B.M. et al. Melatonin advances the circadian timing of EEG sleep and directly facilitates sleep without altering its duration in extended sleep opportunities in humans // J. Physiol. 2004. Vol. 561. Pt. 1. P. 339–351.
10. Pevet P., Bothorel B., Slotten H., Saboureau M. The chronobiotic properties of melatonin // Cell. Tissue Res. 2002. Vol. 309. № 1. P. 183–191.
11. Arendt J. Melatonin in humans: it’s about time // J. Neuroendocrinol. 2005. Vol. 17. № 8. P. 537–538.
12. Takahashi T., Sasaki M., Itoh H. et al. Effect of 3 mg melatonin on jet lag syndrome in an 8-h eastward flight // Psychiatry Clin. Neurosci. 2000. Vol. 54. № 3. P. 377–378.
13. Nagtegaal J.E., Kerkhof G.A., Smits M.G. et al. Delayed sleep phase syndrome: a placebo-controlled cross-over study on the effects of melatonin administered five hours before the individual dim light melatonin onset // J. Sleep. Res. 1998. Vol. 7. № 2. P. 135–143.
14. Dollins A.B., Zhdanova I.V., Wurtman R.J. et al. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. № 5. P. 1824–1828.
15. Brzezinski A., Vangel M.G., Wurtman R.J. et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis // Sleep Med. Rev. 2005. Vol. 9. № 1. P. 41–50.
16. Левин Я.И. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии // РМЖ. Человек и лекарство. 2005. Т. 13. № 7. С. 498–501.
17. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. и др. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности Мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. № 9. С. 26–31.
18. Tan D.X., Hardeland R., Manchester L.C. et al. Mechanistic and comparative studies of melatonin and classic antioxidants in terms of their interactions with the ABTS cation radical // J. Pineal. Res. 2003. Vol. 34. № 4. P. 249–259.
19. Martin J.B. Molecular basis of the neurodegenerative disorders // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. № 24. P. 1970–1980.
20. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Maestroni G.J. et al. Role of melatonin in neurodegenerative diseases // Neurotox. Res. 2005. Vol. 7. № 4. P. 293–318.
21. Mishima K., Okawa M., Hozumi S., Hishikawa Y. Supplementary administration of artificial bright light and melatonin as potent treatment for disorganized circadian rest-activity and dysfunctional autonomic and neuroendocrine systems in institutionalized demented elderly persons // Chronobiol. Int. 2000. Vol. 17. № 3. P. 419–432.
22. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга // РМЖ. 2006. Т. 14. № 9. С. 1657–1663.
23. Fahn S., Cohen G. The oxidant stress hypothesis in Parkinson’s disease: evidence supporting it // Ann. Neurol. 1992. Vol. 32. № 6. P. 804–812.
24. Rubin R.T., Heist E.K., McGeoy S.S. et al. Neuroendocrine aspects of primary endogenous depression. XI. Serum melatonin measures in patients and matched control subjects // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. Vol. 49. № 7. P. 558–567.
25. Rao A.V., Devi S.P., Srinivasan V. Urinary melatonin in depression // Indian J. Psychiatry. 1983. Vol. 25. № 3. P. 167–172.
26. Кочетков Я.А. Мелатонин и депрессия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. № 6. С. 79–83.
27. Golombek D.A., Pevet P., Cardinali D.P. Melatonin effects on behavior: possible mediation by the central GABAergic system // Neurosci Biobehav. Rev. 1996. Vol. 20. № 3. P. 403–412.
28. Wang T., Li S.R., Dai X. et al. Effects of melatonin on orphanin FQ/nociceptin-induced hyperalgesia in mice // Brain Res. 2006. Vol. 1085. № 1. P. 43–48.
29. Li S.R., Wang T., Wang R. et al. Melatonin enhances antinociceptive effects of delta-, but not mu-opioid agonist in mice // Brain. Res. 2005. Vol. 1043. № 1–2. P. 132–138.
30. Ulugol A., Dokmeci D., Guray G. et al. Antihyperalgesic, but not antiallodynic, effect of melatonin in nerve-injured neuropathic mice: possible involvements of the L-arginine-NO pathway and opioid system // Life Sci. 2006. Vol. 78. № 14. P. 1592–1597.
31. Massion A.O., Teas J., Hebert J.R. et al. Meditation, melatonin and breast ⁄ prostate cancer: hypothesis and preliminary data // Med. Hypotheses. 1995. Vol. 44. № 1. P. 39–46.
32. Tooley G.A., Armstrong S.M., Norman T.R., Sali A. Acute increases in night-time plasma melatonin levels following a period of meditation // Biol. Psychol. 2000. Vol. 53. № 1. P. 69–78.
33. Arangino S., Cagnacci A., Angiolucci M. et al. Effects of melatonin an vascular reactivity, catecholamine levels, and blood pressure in healthy men // Am. J. Cardiol. 1999. Vol. 83. № 9. P. 1417–1419.
34. Scheer F.A., van Montfrans G.A., van Someren E.J. et al. Daily night-time melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension // Hypertension. 2004. Vol. 43. № 2. P. 192–197.
35. Rasmussen D.D., Boldt B.M., Wilkinson C.W. et al. Daily melatonin administration at middle age suppresses male rat visceral fat, plasma leptin, and plasma insulin to youthful levels // Endocrinology. 1999. Vol. 140. № 2. P. 1009–1012.
36. Ladizesky M.G., Boggio V., Albornoz L.E. et al. Melatonin increases oestradiol-induced bone formation in ovariectomized rats // J. Pineal. Res. 2003. Vol. 34. № 2. P. 143–151.
37. Fideleff H.L., Boquete H., Fideleff G. et al. Gender-related differences in urinary 6-sulfatoxymelatonin levels in obese pubertal individuals // J. Pineal. Res. 2006. Vol. 40. № 3. P. 214–218.
38. Roy D., Belsham D.D. Melatonin receptor activation regulates GnRH gene expression and secretion in GT1-7 GnRH neurons. Signal transduction mechanisms // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 277. № 1. P. 251–258.
39. Kivelä A., Kauppila A., Ylostalo P. et al. Seasonal, menstrual and circadian secretions of melatonin, gonadotropins and prolactin in women // Acta Physiol. Scand. 1988. Vol. 132. № 3. P. 321–327.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?