количество статей
4264
вход
Обзоры

Место антагониста лейкотриеновых рецепторов в терапии детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом

Н.А. Геппе
И.М. Фарбер
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра детских болезней
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Пульмонология и оториноларингология" №2 2011 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в современном обществе. В большинстве случаев БА дебютирует в течение первых трех лет жизни и с наибольшей частотой регистрируется 
у детей дошкольного возраста. Возможность клинического применения препаратов для лечения БА у детей в раннем возрасте имеет ряд ограничений: так, например, теофиллины требуют мониторинга их концентраций в крови в связи с близостью терапевтических и токсических концентраций [1].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астма, дети, бронхиолит, дыхание, свист, мидриаз, сонливость, жажда
Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в современном обществе. В большинстве случаев БА дебютирует в течение первых трех лет жизни и с наибольшей частотой регистрируется 
у детей дошкольного возраста. Возможность клинического применения препаратов для лечения БА у детей в раннем возрасте имеет ряд ограничений: так, например, теофиллины требуют мониторинга их концентраций в крови в связи с близостью терапевтических и токсических концентраций [1].
Рис. Синтез цистеиниловых лейкотриенов
Рис. Синтез цистеиниловых лейкотриенов
PRACTALL. Начальная контролирующая терапия легкой/среднетяжелой БА  в сочетании с АР у детей с двухлетнего возраста [8]
PRACTALL. Начальная контролирующая терапия легкой/среднетяжелой БА в сочетании с АР у детей с двухлетнего возраста [8]

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) и кромоглин в ингаляционной форме являются наиболее часто назначаемыми препаратами у детей младшего возраста с персистирующей БА. Однако у пациентов из младшей возрастной группы использование ингаляторов либо невозможно вообще, либо принятая доза может быть подвержена значительным колебаниям из-за трудностей пользования ингалятором. Несмотря на необходимость разработки новых методов терапии для детей дошкольного возраста, доступная информация по применению некоторых препаратов для лечения БА у детей очень ограничена, в частности у детей младше шести лет [2]. Это может быть связано с трудностями оценки новых видов лечения БА у детей дошкольного возраста. Например, исследования по фармакокинетике (а именно по подбору доз препаратов) провести весьма сложно, так как они требуют повторных заборов крови. В связи со сложностями проведения оценки функции внешнего дыхания (ФВД) и пикфлоуметрии у детей первых пяти лет жизни надежных объективных критериев оценки функции дыхательных путей не существует.

В настоящее время не вызывает сомнений ведущая роль в патогенезе БА хронического воспаления дыхательных путей, в котором принимают участие различные клетки (эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, Т-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, тромбоциты) и их медиаторы. Существенная роль в поддержании хронического аллергического воспаления принадлежит лейкотриенам (LT), которые представляют собой продукты метаболизма арахидоновой кислоты [3]. Доказана способность LT повышать тонус бронхиальной мускулатуры человека, и она в несколько раз сильнее, чем у ацетилхолина и гистамина [4].

В настоящий момент установлено, что LT синтезируются из арахидоновой кислоты, которая высвобождается при иммунологической или неиммунологической стимуляции различных клеток, участвующих в воспалении (см. рис.). Арахидоновая кислота может подвергаться дальнейшим метаболическим превращениям как с помощью циклооксигеназной системы (с образованием простагландинов и тромбоксанов), так и с помощью системы ферментов 5‑липоксигеназы (5‑ЛО) (с образованием лейкотриенов). 5‑ЛО разрушается и инактивируется после превращения арахидоновой кислоты в LT. Естественным промежуточным продуктом в ходе функционирования ферментной системы 5‑ЛО является лейкотриен А4 (LTА4) – нестабильный эпоксид, который затем, соединяясь с водой, может превращаться в дигидроксикислый лейкотриен В4 (LTВ4) или, соединяясь с глутатионом, в цистеиновый лейкотриен С4 (LTС4). Далее LTС4 с помощью гамма-глютамилтранcферазы преобразуется в LTD4 и затем с помощью дипептидаз – в LTЕ4, который подвергается дальнейшим метаболическим превращениям. Синтезировать LTС4 способны эозинофилы, базофилы, тучные клетки и альвеолярные макрофаги; нейтрофилы синтезируют преимущественно LTВ4 [5].

Основные биологические свойства цистеиниловых LT (бронхоконстрикторное действие, хемотаксический эффект, способность резко стимулировать секрецию слизи, вызывать отек слизистой оболочки бронхов, снижать активность мерцательного эпителия) позволили выделить их в группу наиболее важных ключевых медиаторов, обусловливающих формирование основных компонентов патофизиологического процесса при БА и аллергическом рините (АР). Цистеиниловые LT (LTС4, LTD4, LTЕ4) опосредуют свое действие через рецепторы на поверхности клеток. Выделяют субтип 1 и субтип 2 цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов (CysLT). Стимуляция CysLT субтипа 1 (CysLT1) лейкотриенами способствует возникновению свойственных БА и АР изменений. Это делает цистеиниловые LT идеальной мишенью для терапевтического воздействия при аллергических реакциях со стороны как верхних, так и нижних дыхательных путей [6].

LT при БА наряду с функциональными гистофизиологическими изменениями могут также обусловливать морфологические изменения в стенке бронха (повышение массы гладкой мускулатуры бронхов, субэпителиальный фиброз, отек, повреждение эпителиальной выстилки бронхиального дерева, обструкции бронхов, гиперреактивности бронхов и воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, повышение секреции бронхиальной слизи) [7].

Антилейкотриеновые препараты, обладающие селективным действием, блокирующие эффекты (антагонисты лейкотриеновых рецепторов) или ингибирующие синтез цистеиновых лейкотриенов (ингибиторы 5‑ЛО), явились первыми новыми классами препаратов для лечения БА за последние 20 лет.

В 2008 г. был опубликован международный документ PRACTALL (Международный доклад по диагностике и лечению БА и АР у детей), в котором впервые даны рекомендации по лечению антагонистами лейкотриеновых рецепторов (монтелукастом) в качестве монотерапии при легкой/среднетяжелой БА с акцентом на сочетание с АР начиная с двухлетнего возраста. С 2009 г. в России монтелукаст (Сингуляр) также зарегистрирован для лечения БА у детей с двух лет.

Монтелукаст представляет собой мощный специфический антагонист лейкотриеновых рецепторов, селективно ингибирующий CysLT – LTC4, LTD4, LTE4. Важным преимуществом монтелукаста является простота назначения, так как препарат применяется в форме жевательных таблеток (для детей от 2 до 14 лет) или таблеток, покрытых оболочкой (для подростков в возрасте от 15 лет и взрослых), один раз в день [8]. Жевательные таблетки монтелукаста в дозе 4 мг рекомендуются детям этой возрастной группы на основании результатов уникальных фармакокинетических исследований [9]. При однократном применении монтелукаста в дозе 4 мг у детей 2–5 лет в течение 12 недель был получен профиль фармакокинетики, сходный с результатами у взрослых при назначении таблеток в дозе 10 мг.

Применение монтелукаста длительностью до 3,5 месяцев у взрослых и у детей в возрасте от 6 до 14 лет не вызывает тахифилаксии [10]. Для лечения БА монтелукаст рекомендуют принимать вечером перед сном, при лечении АР препарат можно принимать в любое время по желанию пациента и в зависимости от времени наибольшего обострения симптомов. При сочетании АР и БА пациенты принимают монтелукаст один раз в сутки перед сном.

При приеме монтелукаста отмечался быстрый клинический эффект в течение первого дня после приема дозы, на фоне продолжения лечения – со статистически достоверно выраженным снижением содержания эозинофилов по сравнению с группой плацебо (p = 0,034).

Возможно ли прогнозировать ответ на терапию антилейкотриенами? Известно, что часть детей с легкой/среднетяжелой БА лучше отвечают на терапию антагонистами лейкотриеновых рецепторов, чем на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), что, возможно, связано с тем, что кортикостероиды не оказывают существенного влияния на синтез и высвобождение LT [11] и в силу механизма своего действия не блокируют рецепторы LT. Ранее было показано, что уровень LTE4 в моче является биомаркером хорошего ответа на терапию антилейкотриеновыми препаратами. Вероятность ответа на терапию антагонистами лейкотриеновых рецепторов у пациентов, у которых уровень LTE4 был больше или равен 200 пг/мг креатинина, была в 3,5 раза выше, чем у пациентов, у которых уровень LTE4 составлял менее 200 пг/мг креатинина [12]. Оказалось, что отношение LTE4 в моче к оксиду азота в выдыхаемом воздухе (LTE4/NO) также является предвестником лучшего ответа на монтелукаст, чем на терапию ИГКС, у детей с легкой/среднетяжелой БА (чем больше это отношение, тем лучше ответ на монтелукаст) [13].

В Великобритании [14] 5855 подростков в возрасте 14–18 лет получали монтелукаст в течение 4–6 недель. У 87% пациентов отмечалось уменьшение дневных астматических симптомов, у 89% полностью исчезали ночные симптомы, а у 85% пациентов уменьшались симптомы АР, при этом больные отмечали значительное улучшение качества жизни. Экспериментальные данные показали, что комбинация назальных стероидов (будесонид) и антилейкотриеновых препаратов (монтелукаст) более эффективна в отношении контроля клинических симптомов со стороны верхних и нижних дыхательных путей по сравнению с комбинацией назальных стероидов (будесонид) и антигистаминных препаратов (лоратадин). Результаты других исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с аллергической формой БА и сезонным АР комбинированная терапия антигистаминными препаратами и лейкотриенами может быть такой же эффективной, как терапия назальными и ингаляционными кортикостероидами [15].

В открытых перекрестных исследованиях сравнивались преимущества монтелукаста и кромонов [16]. Подавляющее большинство пациентов и их родителей (более 80%) отметили большую удовлетворенность монтелукастом по сравнению с кромонами (р < 0,001). Отмечалась большая эффективность монтелукаста, реже имела место досрочная отмена препарата, реже возникали обострения БА, снижалась потребность в использовании b-агонистов.

Профиль безопасности и переносимости монтелукаста изучали в двойном слепом многоцентровом международном исследовании в 93 центрах по всему миру, включая 56 центров в США и 21 центр в странах Африки, Европы, Северной Америки и Австралии [17]. 689 детей с БА от 2 до 5 лет были разделены на две группы: дети получали монтелукаст в дозе 4 мг в форме жевательных таблеток или плацебо в течение 12 недель. За период лечения наблюдалось статистически значимое улучшение практически всех параметров контроля БА по сравнению с плацебо. Существенно уменьшались дневные (кашель, хрипы в легких, одышка и ограничение активности) и ночные симптомы БА, увеличилось количество дней без симптомов БА, снизилась потребность в b-агонистах или пероральных кортикостероидах, а также количество эозинофилов в периферической крови. Следует отметить, что клиническая эффективность монтелукаста у ряда пациентов определялась уже с первого дня лечения. Улучшение контроля БА было стабильным в разных возрастных группах у детей разного пола, расы и в разных исследовательских центрах. Приблизительно 90% пациентов завершили исследование, 83% пациента из группы монтелукаста получали монотерапию, 34% продолжали получать монтелукаст в дальнейшем. Эффективность препарата не зависела от приема ИКС и кромонов. Не было выявлено статистически достоверных различий при сравнении общей частоты побочных эффектов и частоты повышения уровней печеночных трансаминаз (2,4% в группе плацебо и 1,6% в группе монтелукаста). Это исследование подтвердило возможности применения монтелукаста в терапии у детей младшей возрастной группы (2–5 лет) с персистирующей БА.

Монтелукаст может предотвращать бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. В рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании изучали профилактический эффект комбинаций флутиказона с монтелукастом и сальметеролом для предотвращения снижения FEV1 после физической нагрузки у детей 6–14 лет с персистирующей астмой и бронхоспазмом, вызванным физическим усилием. Оказалось, что на фоне комбинации флутиказона с монтелукастом снижение FEV1 после физической нагрузки было значительно меньше, чем на фоне комбинации флутиказона с сальметеролом, и восстановление происходило быстрее, а ответ на бронхолитик короткого действия после физической нагрузки был существенно выше [18].

У детей младшей возрастной группы (до 5 лет) часто выявляются интермиттирующие симптомы (т. е. длительные бессимптомные периоды, чередующиеся с эпизодами БА, которые обычно связаны с респираторной инфекцией) [19]. Остается неясным вопрос, является ли интермиттирующая БА вариантом персистирующей БА легкого течения или отдельным состоянием, в частности реактивным заболеванием дыхательных путей, связанным с вирусной инфекцией.

Признание важности воспаления, лежащего в основе патогенеза БА, привело к появлению рекомендаций, предписывающих контролирующую терапию ИКС у всех пациентов с персистирующей БА [20]. Результаты проводимых ранее исследований показали, что регулярное применение ИКС у детей, страдающих интермиттирующей БА, индуцированной вирусной инфекцией, не влияет ни на риск, ни на частоту появления хрипов в легких [21]. Хотя применение системных кортикостероидов при обострении может снизить количество госпитализаций, применение ИГКС в поддерживающих дозах не показало значимых, стабильных клинических преимуществ при БА, индуцированной вирусной инфекцией [22].

В настоящее время имеются доказательства того, что LT играют ключевую роль в патогенезе респираторных заболеваний, индуцированных вирусной инфекцией. Было выявлено повышение концентраций LTС4 в назофарингеальной области у детей младшей возрастной группы с поражениями нижних дыхательных путей, связанными с вирусной инфекцией, по сравнению с пациентами, у которых отмечались лишь симптомы со стороны верхних отделов дыхательных путей [23]. Эти изменения, которые обнаруживаются до 4 недель после дебюта респираторного заболевания, индуцированного вирусной инфекцией, указывают на необходимость длительного лечения.

Возможность успешного лечения легкой интермиттирующей формы БА препаратами, предназначенными для контроля симптомов болезни, продемонстрированы в нескольких исследованиях.

Исследование PREVIA (PREvention of Virally Induced Asthma) было спланировано как двойное слепое многоцентровое в параллельных группах с целью изучения значения монтелукаста (антагониста лейкотриеновых рецепторов) для профилактики обострений БА, индуцированных вирусной инфекцией, у детей в возрасте от 2 до 5 лет с эпизодическими симптомами БА в анамнезе [22]. Включались пациенты с обострениями БА, связанными с респираторными инфекциями, и минимально выраженными симптомами между эпизодами. Пациенты получали монтелукаст в дозах 4 или 5 мг (в зависимости от возраста) (n = 278) или плацебо (n = 271) один раз в день в течение 12 месяцев.

Исследование вирусов в назальном секрете проводилось у всех пациентов независимо от наличия респираторной инфекции с помощью полимеразной цепной реакции. Были выявлены риновирусы (27,6%), коронавирусы (OC43, 229E) (9,0%), респираторный синцитиальный вирус (РСВ) (8,3%), а также энтеровирусы, вирусы гриппа (AH1, AH3, B), парагриппа (типы 1, 2 и 3), пневмовирусы, аденовирусы, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia.

В исследование было включено 549 пациентов: 278 пациентов получали монтелукаст и 271 пациент – плацебо. Средняя ежегодная частота обострений БА в течение 12 месяцев в группе монтелукаста составила 1,6 и снизилась на 31,9% по сравнению с 2,34 в группе плацебо (p < 0,001). Монтелукаст статистически значимо снижал общую частоту применения кортикостероидов на 39,8% (р = 0,027) по сравнению с плацебо. В течение года в среднем только 5% пациентов были госпитализированы в связи с БА: 4,2% в группе монтелукаста и 5,8% в группе плацебо. Ни в одной из групп не было зафиксировано серьезных побочных эффектов.

Эффекты лечения монтелукастом были стабильными в течение всего года, что позволяет говорить о статистически значимом эффекте монтелукаста на частоту обострений БА, обусловленных инфекциями дыхательных путей, у детей в возрасте от 2 до 5 лет [24].

Нет четких доказательств, что данная терапия должна регулярно применяться в течение всего года, и в связи с сезонностью обострений лечение монтелукастом предполагается начинать до сезона вирусных инфекций.

Сходные результаты опубликованы в работе H. Bisgaard, A. Swern по использованию монтелукаста в течение 12 недель у детей в возрасте от 2 до 5 лет с интермиттирующей БА [20]. У детей, получавших монтелукаст, снижалась частота приступов БА на 24,5%, а также частота обострений, увеличивалась продолжительность ремиссии. Уменьшался процент пациентов, нуждающихся в ИКС (на 30%) и применении b-агонистов (на 40%), по сравнению с плацебо.

Известно, что пик госпитализации вследствие обострения астмы у детей приходится на раннюю осень, когда они возвращаются в школу. Чтобы определить эффективность терапии монтелукастом с профилактической целью при возвращении детей в школу (в плане снижения обострений астмы в это время года), было проведено рандомизированное мультицентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование среди детей 6–14 лет с БА. Терапию монтелукастом в дозе 5 мг 1 раз в день начинали на ночь перед первым посещением школы и продолжали в течение 8 недель. При этом разрешалось продолжать прием ИГКС [4].

Несомненно важным вопросом является долгосрочная безопасность монтелукаста у детей раннего возраста [25]. Сравнение безопасности терапии монтелукастом один раз в день в дозе 4 мг в форме жевательных таблеток на ночь (n = 288) и стандартной терапии, включавшей кортикостероиды и кромоглин (n = 119), у детей в возрасте от 2 до 5 лет с БА показало сходный общий профиль безопасности монтелукаста со стандартным лечением за период до 406 дней. Наиболее частыми побочными эффектами в группе монтелукаста и в группе стандартной терапии были кашель (22,2 и 10,1%), симптомы БА (42,7 и 46,2%), лихорадка (36,5 и 28,6%), фарингит (22,9 и 16,8%), инфекции верхних дыхательных путей (40,6 и 40,3%). Важно отметить, что долгосрочное применение монтелукаста является безопасным у детей с БА.

В исследовании B. Knorr и соавт. (689 детей с БА в возрасте от 2 до 5 лет, получавших монтелукаст и плацебо) к наиболее частым были отнесены побочные эффекты, которые развивались у 8% пациентов или более в любой группе лечения [10]. Клинически значимых различий между группами при оценке общей частоты клинических побочных эффектов выявлено не было. Наиболее часто встречались следующие побочные эффекты: обострения БА (у 30% пациентов в группе монтелукаста и у 38% в группе плацебо), повышение температуры (у 27% в обеих группах), инфекции верхних дыхательных путей (у 27 и 28% соответственно), рвота (у 16 и 20%), фарингит (у 12 и 15%), кашель (у 13 и 11%), боль в животе (у 11 и 9%), диарея (у 10 и 8%). Статистически значимых различий между группами лечения при оценке частоты лабораторных побочных эффектов выявлено не было: изменение лабораторных показателей было у 13 (5,4%) пациентов в группе плацебо и у 16 (3,5%) пациентов, получавших монтелукаст. Важно отметить, что статистически значимых различий между группами лечения при оценке частоты повышения уровней сывороточных трансаминаз зафиксировано не было. Лишь один пациент прекратил участие в исследовании в связи с повышением уровня щелочной фосфатазы.

У троих детей имела место передозировка лекарственного препарата в дозе 52–72 мг (13–18 таблеток) в связи с тем, что лица, осуществлявшие наблюдение за пациентами, держали препарат в пределах досягаемости детей, поэтому эти пациенты были исключены из исследования. Клинические побочные эффекты при передозировке у этих детей включали жажду (1), мидриаз (1) и сонливость (1). Изменений лабораторных показателей обнаружено не было. В течение 24 часов после приема препарата состояние детей восстановилось.

Интересные данные получены при оценке безопасности и эффективности монтелукаста в лечении рецидивирующих респираторных симптомов после перенесенного бронхиолита, вызванного РСB. Из 979 детей монтелукаст получали 327 (в дозе 4 мг) и 324 (в дозе 8 мг) пациента, плацебо – 328 детей. Не выявлено статистически значимых различий при сравнении монтелукаста в дозах 4 и 8 мг и плацебо по количеству дней без симптомов бронхиолита, а также по количеству дней, в течение которых не было кашля, не требовался прием β-агонистов, а также частое использование системных кортикостероидов. В трех группах были зарегистрированы такие клинические побочные эффекты, как диарея (у 19,7; 15,0 и 12,9%), повышение температуры (у 28,3; 24,8 и 27,4%), назофарингит (у 20,6; 19,4 и 20,8%), ринит (у 20,0; 18,8 и 18,2%) и инфекции верхних дыхательных путей (у 27,3; 25,1 и 29,6%). Среди серьезных клинических побочных эффектов были отмечены бронхиолит (у 2,5; 2,2 и 3,8%), гастроэнтерит (у 2,5; 1,9 и 2,8%), пневмония (у 1,6; 2,8 и 1,3%), передозировка (у 2,5; 1,3 и 0,9%) и случайная передозировка (у 0,6; 1,3 и 0,6%). Из лабораторных показателей выявляли повышение уровней аланинаминотрансферазы (у 0,3; 0,6 и 0,3%), щелочной фосфатазы (у 0,0; 0,6 и 0,0%), аспартатаминотрансферазы (у 0,3; 0,6 и 0,0%) и кальция (у 0,3; 0,0 и 0,0%). Два пациента умерли в период проведения исследования, однако ни один из этих случаев не был связан с терапией исследуемым препаратом. По сравнению с плацебо прием монтелукаста (4 мг в день) приводил к существенному сокращению срока госпитализации и снижению тяжести клинической картины, статистически значимо уменьшал симптомы и частоту обострений бронхиолита у этих детей [16, 26].

В другом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании у детей с респираторными симптомами бронхиолита после перенесенной РСВ‑инфекции оценивалась безопасность монтелукаста в дозах 4 и 8 мг. В этом исследовании 952 ребенка в возрасте от трех месяцев до двух лет получали монтелукаст в дозах 4 и 8 мг и плацебо один раз в день в течение 24 недель. Статистически значимых различий между группами с одним или более клиническими побочными эффектами, а также побочными эффектами, связанными с приемом исследуемого препарата, лабораторными побочными эффектами и частотой досрочного окончания лечения выявлено не было. Обе дозы монтелукаста были безопасными у детей первых двух лет жизни. Назначение монтелукаста детям с бронхиолитом, вызванным РСВ, существенно снижало в дальнейшем, в отличие от плацебо, эпизоды рецидивирующего свистящего дыхания и уровень дегрануляции эозинофилов [27].

Важной проблемой, которую решают врачи при назначении терапии детям с БА, является длительность назначаемого лечения. При интермиттирующей БА у детей предлагается короткий курс монтелукаста [3]. В течение года определяли влияние короткого курса терапии монтелукастом на тяжесть острых эпизодов БА у 201 пациента с интермиттирующей БА по сравнению с плацебо у 104 пациентов. Лечение начиналось при появлении первых симптомов БА или вирусной инфекции верхних дыхательных путей и проводилось в течение семи и более дней или до двух суток после разрешения симптомов БА. При каждом последующем обострении пациенты получали одинаковый препарат. Количество обращений в отделения неотложной помощи снизилось на 45,6% (p < 0,05). Общие расходы здравоохранения на неотложную помощь уменьшились на 23,6% (p < 0,01); длительность пропусков занятий в школе снизилась на 36,6% (p < 0,01), время, в течение которого родители пропускали работу, сократилось на 9,4% (p < 0,05). Таким образом, проведение короткого курса монтелукаста сразу после появления первых симптомов БА оказывает положительный эффект на последующее ее течение.

По данным наших наблюдений, монотерапия монтелукастом в течение двух лет курсами по 2–3 месяца эффективна у детей шести лет с БА и АР легкой и средней тяжести [6]. Был показан стойкий клинический эффект в отношении симптомов как БА, так и АР, отмечалось удлинение периодов ремиссии БА и АР, снижение частоты ОРВИ у наблюдаемых детей; улучшение ФВД; снижение частоты использования бронхолитиков и дозы базисных препаратов (кромонов, ИГКС), повышение толерантности к физической нагрузке.

На сегодняшний день известно несколько исследований применения монтелукаста у детей первых двух лет жизни в виде гранул для перорального приема (эта форма зарегистрирована для применения в США и многих странах Европы, но пока не зарегистрирована в России). Так, 175 пациентам с БА от 6 месяцев до 2 лет назначался монтелукаст в дозе 4 мг (плацебо получал 81 ребенок) один раз в день с яблочным пюре вечером в течение 6 недель. При применении монтелукаста реже наблюдалось нарастание тяжести симптомов БА (18,9%) по сравнению с плацебо (22,2%). Также наблюдалась высокая безопасность лечения по клиническим и лабораторным показателям. Различий между группами по уровню трансаминаз до и после лечения выявлено не было [19].

Изучение безопасности и переносимости пероральных гранул монтелукаста в дозе 4 мг один раз в день у детей в возрасте от 6 месяцев до двух лет и 7 месяцев с БА или астматическими симптомами (n = 175) показало хорошую переносимость при применении в течение трех месяцев. В сравнении с детьми, которые получали стандартное лечение такими ингаляционными препаратами, как кромоглин, недокромил, кортикостероиды, статистически значимых различий при оценке клинических и лабораторных побочных эффектов выявлено не было [28].

В последнее время появилась информация о монтелукасте для ингаляционного применения (в настоящее время это только данные исследований). В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании оценили переносимость и бронходилатирующий эффект монтелукаста при ингаляционном применении в зависимости от дозы у 68 больных астмой 15–65 лет. Монтелукаст доставлялся с помощью порошкового ингалятора в дозировке от 25 до 1000 мкг. По сравнению с плацебо ингаляции монтелукаста в дозах 100, 250 и 1000 мкг существенно увеличивали ОФВ1. Значимых побочных эффектов выявлено не было. Переносимость ингаляционного монтелукаста не отличалась от таковой для плацебо [25].

Таким образом, сегодня определено важное место монтелукаста в лечении БА у детей, что отмечено как в ряде международных рекомендаций, так и в Российской национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008). Изучение международного и приобретение собственного опыта применения монтелукаста у детей с двух лет позволит существенно улучшить эффективность ведения детей с БА и АР начиная с раннего возраста.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астма, дети, бронхиолит, дыхание, свист, мидриаз, сонливость, жажда

1. Российская национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 2008.
2. Геппе Н.А., Колосова Н.Г. Современная стратегия лечения детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. 2006. № 3. С. 113–118.
3. Карпова Е.П., Тулупов Д.А., Усеня Л.И., Божатова М.П. Терапия персистирующего аллергического ринита // Лечащий врач. 2010. № 6.
4. Weiss K.B., Gern J.E., Johnston N.W. et al. The Back to School asthma study: the effect of montelukast on asthma burden when initiated prophylactically at the start of the school year // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010. Vol. 105. № 2. Р. 174–181.
5. Modgill V., Badyal D.K., Verghese A. Efficacy and safety of montelukast add-on therapy in allergic rhinitis // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 32. № 9. P. 669–674.
6. Геппе Н.А. и др. Результаты лечения детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом антагонистами лейкотриеновых рецепторов в сочетании с интервальными гипоксическими тренировками // Вопросы практической педиатрии. 2009. № 3. С. 28–33.
7. Балаболкин И.И. и др. Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой // Consilium medicum. М., 2006. № 3. С. 35–38.
8. 8. PRACTALL consensus report: Diagnosis and treatment of asthma in childhood // Allergy. 2008. Vol. 63. P. 5–34.
9. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years // Pediatrics. 2001. Vol. 108. № 3. P. E48.
10. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A. et al.; Pediatric Montelukast Study Group. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial // JAMA. 1998. Vol. 279. № 15. P. 1181–1186.
11. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. № 4. P. 315–322.
12. Rabinovitch N., Graber N.J., Chinchilli V.M. et al. Urinary leukotriene E4/exhaled nitric oxide ratio and montelukast response in childhood asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. № 3. P. 545–551.
13. Cai C., Yang J., Hu S. et al. Relationship between urinary cysteinyl leukotriene E4 levels and clinical response to antileukotriene treatment in patients with asthma // Lung. 2007. Vol. 185. № 2. P. 105–112.
14. Stelmach I. et al. The effect of montelukast and different doses of budesonide on IgE serum levels and clinical parameters in children with newly diagnosed asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 18. № 5. P. 374–380.
15. Peroni D., Bodini A., Miraglia Del Giudice M. et al. Effect of budesonide and montelukast in asthmatic children exposed to relevant allergens // Allergy. 2005. Vol. 60. № 2. P. 206–210.
16. Bisgaard H. for the Study Group on Montelukast and Respiratory Syncytial Virus. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 167. P. 379–383.
17. Kemp J.P., Skoner D.P., Szefler S.J. et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. Vol. 83. P. 231–239.
18. Fogel R.B., Rosario N., Aristizabal G. et al. Effect of montelukast or salmeterol added to inhaled fluticasone on exercise-induced bronchoconstriction in children // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2010. Vol. 104. № 6. P. 511–517.
19. Migoya E., Kearns G.L., Hartford A. et al. Pharmacokinetics of montelukast in asthmatic patients 6 to 24 months old // J. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 44. № 5. P. 487–494.
20. Bisgaard H. et al. Efficacy of montelukast in patients aged 2 to 5 years with mild asthma // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24 (Suppl. 48). P. 2350.
21. Robertson C.F. et al. Short course montelukast for intermittent asthma in children: the Pre-Empt Study // 100th International Conference American Thoracic Society, May 21–26, 2004, Orlando, Florida, USA. Abstract. P. A53.
22. Bisgaard H. et al. Montelukast reduces viral-induced asthma exacerbations: The PREVIA Study // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24. P. 212s.
23. Ducharme F.M., Di Salvio F. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children // Cochrane Database 9/st Rev. 2004. № l. CD002314.
24. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Longterm effect of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1054–1063.
25. Philip G., Pedinoff A., Vandormael K. et al A phase I randomized, placebo-controlled, dose-exploration study of single-dose inhaled montelukast in patients with chronic asthma // J. Asthma. 2010. Vol. 47. № 10. P. 1078–1084.
26. Bisgaard H. et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. Vol. 178. № 8. P. 854–860.
27. Kim C.K., Choi J., Kim H.B. et al. A randomized intervention of montelukast for post-bronchiolitis: effect on eosinophil degranulation // J. Pediatr. 2010. Vol. 156. № 5. P. 749–754.
28. Van Adelsberg J. et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma // Curr. Med. Res. Opin. 2005. Vol. 21. № 6. P. 971–979.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео