количество статей
2676
Исследования

Место цетуксимаба в лечении метастатического колоректального рака

Н.В. Доброва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Сочетание хирургических и лекарственных методов терапии позволяет получить наилучшие результаты у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР). При первично операбельных метастазах и у пациентов, у которых резектабельность была достигнута в результате лечения, включение цетуксимаба в схему лечения увеличивает выживаемость без прогрессирования. Целесообразно включение цетуксимаба в интенсивные схемы лечения у пациентов с неоперабельными опухолями и массивным объемом поражения для купирования или предотвращения развития симптомов, связанных с опухолью, максимального продления жизни и повышения ее качества. Цетуксимаб в комбинациях с режимами FOLFOX и FOLFIRI увеличивает ответ на лечение, выживаемость без прогрессирования. Применение цетуксимаба во второй и третьей линиях увеличивает объективный эффект и общую выживаемость. Цетуксимаб может быть применен в качестве поддерживающего лечения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический колоректальный рак, цетуксимаб
Сочетание хирургических и лекарственных методов терапии позволяет получить наилучшие результаты у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР). При первично операбельных метастазах и у пациентов, у которых резектабельность была достигнута в результате лечения, включение цетуксимаба в схему лечения увеличивает выживаемость без прогрессирования. Целесообразно включение цетуксимаба в интенсивные схемы лечения у пациентов с неоперабельными опухолями и массивным объемом поражения для купирования или предотвращения развития симптомов, связанных с опухолью, максимального продления жизни и повышения ее качества. Цетуксимаб в комбинациях с режимами FOLFOX и FOLFIRI увеличивает ответ на лечение, выживаемость без прогрессирования. Применение цетуксимаба во второй и третьей линиях увеличивает объективный эффект и общую выживаемость. Цетуксимаб может быть применен в качестве поддерживающего лечения.
Таблица 1. Результаты лечения в исследовании CELIM
Таблица 1. Результаты лечения в исследовании CELIM
Таблица 2. Сравнительный анализ радикальных резекций (данные исследований OPUS и CRYSTAL)
Таблица 2. Сравнительный анализ радикальных резекций (данные исследований OPUS и CRYSTAL)
Колоректальный рак (КРР) – самый частый онкологический диагноз в Европе и третий – в мире. По статистике, в мире на КРР приходится 9,7% суммарной онкологической заболеваемости, или 1,23 млн случаев (для сравнения: 1,61 млн случаев приходится на рак легкого и 1,38 млн – на рак молочной железы) [1]. КРР – одна из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний во всем мире. Так, в 2008 г. в Европе КРР стал причиной смерти 212 тысяч человек (12,2%), выйдя на второе место после рака легкого (19,9%). Высокая смертность больных КРР обусловлена наличием метастазов, которые выявляются у 20–25% больных уже при установлении диагноза; в дальнейшем метастазы появляются еще у 20–25% пациентов [2].

Хирургические методы и лекарственная терапия мКРР: место цетуксимаба

В последнее десятилетие в связи с появлением новых лекарственных препаратов в лечении больных КРР наблюдается определенный прогресс, медиана выживаемости увеличилась в 4 раза. Тем не менее лишь у небольшой части больных удается достичь излечения или десятилетней выживаемости. Наилучшие результаты у пациентов с метастатическим КРР (мКРР) были получены при сочетанном применении хирургических методов и лекарственной терапии. Индивидуальный подход к лечению пациента может обеспечить длительную выживаемость, улучшить качество жизни, а у некоторых больных комбинация химиотерапии и хирургии может привести к излечению.

Выбор методов, препаратов и схем для лечения мКРР зависит от многих факторов: стадии болезни, возможности излечения пациента, распространенности болезни и ее симптомов, возраста и общего состояния пациента, характеристик опухоли и др. Наличие операбельной или потенциально операбельной опухоли позволяет выделить пациентов в группу имеющих высокий шанс быть излеченными или жить длительно. У остальных пациентов с мКРР лекарственное лечение является паллиативным и имеет целью увеличение продолжительности жизни при сохранении ее качества.

R. Adam и соавт. показали, что при проведении радикального хирургического лечения 5-летняя выживаемость достигает 34% [3]. Помимо хирургического лечения на выживаемость влияет эффект первой линии химиотерапии.

С определенной долей условности больных разделяют на несколько групп: в первую очередь по наличию или отсутствию метастазов на момент установления диагноза рака толстой или прямой кишки. При наличии метастазов решается вопрос о возможности хирургического удаления метастазов и первичной опухоли. В случае операбельных опухоли и метастазов рекомендовано назначение периоперационной химиотерапии (в течение 3 месяцев до и после операции) с включением оксалиплатина и фторпиримидинов (FOLFOX), аналогичной той, которая применялась в исследовании EORTC 40983 [4], или равноэффективный режим XELOX (капецитабин, оксалиплатин).

Допустимо одномоментное удаление первичной опухоли и метастазов с последующим проведением адъювантной химиотерапии в режиме FOLFOX/XELOX в течение 6 месяцев [4].

При операбельной опухоли, но неоперабельных метастазах (а в случае клинического эффекта терапии – резектабельных) остается открытым вопрос о проведении первично паллиативной резекции опухоли кишки. Однако многие авторы склоняются к тому, что в отсутствие симптомов со стороны первичной опухоли нет необходимости в хирургическом вмешательстве. Наиболее активная терапия для таких пациентов выбирается с целью получения максимального эффекта, достижения резектабельности и, как следствие, создания потенциальной возможности быть излеченными [5, 6, 7, 8].

При использовании только лекарственного лечения, по данным исследования № 9741 [9, 10], излеченными могут условно считаться 0,66% пациентов (без прогрессирования болезни при наблюдении в течение 31 месяца). Сочетание лекарственного и хирургического методов позволяет достичь 5-летней выживаемости, по данным разных авторов, у 33–55% больных, а 10-летней – у 19–27%. При этом излеченными в работе, представленной R. Adam и соавт., были 16% больных [1].

По данным базы www.livermetsurvey.org (10 940 больных), различие в 5-летней выживаемости пациентов с первично операбельными метастазами и пациентов, у которых резектабельность была достигнута в результате лечения, составило 13% (46% и 33% соответственно), 10-летняя выживаемость различалась меньше и составила 28% и 20% соответственно. R. Adam и соавт. не отметили существенных различий в выживаемости пациентов, изначально операбельных или прооперированных после применения химиотерапии [11]. Увеличение выживаемости давали и повторно проведенные резекции (вторая, третья) [12].

Для достижения резектабельности следует использовать такие схемы лекарственной терапии, которые бы позволили получить максимальный эффект в короткие сроки. Необходимость быстрого достижения эффекта обоснована данными о послеоперационных осложнениях и смертности. После 9 и более курсов предоперационной химиотерапии летальность после операции составила 7%, при меньшем числе курсов – 4% [13]. При этом не отличалась частота достижения полных и близких к ним морфологических ответов. По данным других авторов, число послеоперационных осложнений возрастает в 4 раза после 9 курсов химиотерапии по сравнению с пациентами, прооперированными без химиотерапии. При применении менее 6 курсов химиотерапии процент осложнений возрастал незначительно [14, 15, 16].

В ряде исследований (CELIM, POCHER и др.) при назначении предоперационной химиотерапии было выявлено увеличение процента резектабельности в группах пациентов, получавших анти-EGFR (EGFR, epidermal growth factor receptor – рецептор эпидермального фактора роста) препараты (цетуксимаб, панитумумаб).

В исследовании CELIM 111 пациентов с технически нерезектабельными метастазами или с пятью и более метастазами в печень были разделены на две группы. Больные получали один из режимов FOLFOX-6 (группа А) или FOLFIRI (группа В) + цетуксимаб.

Повторно резектабельность оценивали через 16 недель и далее каждые 2 месяца до конца лечения. Если метастазы в достаточной степени сокращались, операцию проводили через 4–6 недель после окончания химиотерапии. Объективный ответ был зафиксирован у 36 (68%) больных из 53 в группе А и у 30 (57%) в группе В (табл. 1).

R0-, R1-резекции и радиочастотные аблации были проведены у 49 (46%) из 106 человек.

Медиана курсов химиотерапии равнялась 8. После проведения химиотерапии доля пациентов, признанных операбельными, увеличилась с 32% до 60%, то есть на 28%. При этом эффективность лечения была выше в группе пациентов с немутированным геном KRAS в опухоли (объективный эффект – 70%), в то время как размеры опухолей с мутированным геном уменьшились в ответ на лечение у 41% больных. В группе пациентов, имеющих опухоли с немутированными генами KRAS и BRAF, ответ на лечение составил 72% [17].

Обнадеживают результаты исследования POCHER, в котором использовали хрономодулированный режим из 3 цитостатиков (оксалиплатина, иринотекана, 5-фторурацила/лейковорина) и цетуксимаб. Лечение получили 43 пациента с нерезектабельными метастазами в печень. Медиана числа курсов до операции составила 6 (3–15) курсов, хотя планировалось не менее 8 курсов. Уменьшение количества курсов связано с быстрым уменьшением размеров опухоли. Объективный ответ достигнут у 79% пациентов. R0-резекции выполнены у 60% больных, 2 больных прооперированы в объеме R1-резекции. Зафиксировано два полных морфологических эффекта. Операция увеличила медиану выживаемости до прогрессирования на 6 месяцев (15 месяцев против 9 месяцев у больных без операции). Выживаемость до прогрессирования составила 9 месяцев; 68,2% больных жили более двух лет [18].

В другом исследовании 138 пациентов с синхронными нерезектабельными метастазами в печень после удаления первичной опухоли рандомизированы в группу лечения «FOLFIRI ± цетуксимаб» или «FOLFOX ± цетуксимаб». Пациенты, получавшие цетуксимаб, объединены в группу А (n = 70), только химиотерапию – в группу В (n = 68). Ни у кого из больных не было мутаций в гене KRAS. Трехлетней выживаемости достигли 30% больных, медиана выживаемости составила 24,4 месяца. Частота R0-резекций составила 25,7% в группе А и 7,4% в группе В. Трехлетняя выживаемость после радикальных операций увеличилась до 41% против 18% соответственно. Медиана длительности жизни у больных, подвергшихся операции в группе А (химиотерапия + цетуксимаб), составила 46,4 месяца против 25,7 месяца у пациентов без операции. В группе В (только химиотерапия) медиана продолжительности жизни была 36 месяцев против 19,6 месяца для прооперированных и непрооперированных пациентов соответственно. Различия в выживаемости в подгруппах с режимами химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI не достигли уровня статистической значимости [19].

В исследованиях химиотерапии и цетуксимаба в первой линии, не ставивших своей целью достижение резектабельности, число прооперированных в итоге лечения пациентов все же было выше в группе пациентов, получавших цетуксимаб (исследования OPUS, CRYSTAL) (табл. 2) [18, 20].

Частота полных резекций (R0) была выше у пациентов с диким типом гена KRAS, получавших цетуксимаб в сочетании с режимом FOLFIRI, по сравнению с больными, получавшими только FOLFIRI (5,1% против 2,0% соответственно, p = 0,0265), у пациентов с изолированными метастазами в печень частота R0-резекций была еще выше (9,8% против 4,5% соответственно).

В одном из двух крупных исследований (режим FOLFOXIRI против FOLFIRI) статистически значимыми оказались различия как в общей выживаемости, объективном ответе, выживаемости до прогрессирования, так и в числе проведенных циторедуктивных операций. В другом исследовании различия оказались статистически не значимыми. Отмечена более высокая токсичность при применении трехкомпонентного режима (частота диареи, нейротоксичности). Применение подобной схемы можно планировать в случае необходимости достижения ответа на лечение с высокой степенью вероятности, невозможности применить таргетные препараты и отсутствия противопоказаний, однако проведение лечения могут значительно затруднить побочные эффекты [21, 22].

Абсолютно другой клинической ситуацией является наличие нерезектабельной опухоли с массивным объемом поражения и развитием сопутствующих этому поражению симптомов или диссеминированная, но бессимптомная опухоль.

В первом случае для купирования или предотвращения развития симптомов, связанных с опухолью, и максимального продления жизни необходимо применение интенсивных схем лечения, в которые целесообразно включение в том числе цетуксимаба.

В исследовании ОPUS применение цетуксимаба совместно с режимом FOLFOX-4 увеличило ответ опухоли на лечение по сравнению со стандартным режимом FOLFOX-4 (61% против 37% соответственно) в группе больных, имеющих дикий ген KRAS [23, 24].

В другом крупном рандомизированном исследовании (n = 1198) цетуксимаб показал эффективность в комбинации с режимом FOLFIRI при опухолях с немутированным геном KRAS в кодонах 12 и 13 (выявлен у 64% всех пациентов с исследованным KRAS-статусом). Показатели выживаемости без прогрессирования (медиана 9,9 месяца против 8,4 месяца соответственно, p = 0,0012) и общей выживаемости (медиана 23,5 месяца против 20,0 месяцев; относительный риск (ОР) 0,796; p = 0,0093) были достоверно выше в группе цетуксимаба [20, 25]. Эти два исследования подтвердили результаты нерандомизированных и других рандомизированных исследований.

На основании данных исследования CAIRO-2 был сделан вывод о том, что следует избегать назначения цетуксимаба и авастина, цетуксимаба и режимов с капецитабином [26]. Тем не менее недавно были опубликованы результаты исследования испанских авторов, посвященного изучению цетуксимаба и капецитабина у пожилых пациентов. На лечение ответили 14 из 29 (48,3%) пациентов с диким типом KRAS в опухоли и только 6 из 29 (20,7%) пациентов с мутантным KRAS в опухоли. Медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов с диким типом KRAS в опухоли была выше по сравнению с пациентами, имевшими в опухоли мутантный ген KRAS (8,4 месяца против 6,0 месяцев, р = 0,024) [27].

При длительном эффективном лечении возникает вопрос, возможен ли перерыв в лечении. Ответ на этот вопрос получен в нескольких рандомизированных исследованиях. Анализ данных исследований OPTIMOX-1, OPTIMOX-2 показал, что при использовании поддерживающей терапии после 3–4 месяцев индукционной терапии показатели выживаемости без прогрессирования были сравнимы с таковыми в группе с непрерывным лечением. Частота побочных эффектов в группе поддерживающей терапии снижается, поэтому для улучшения качества жизни после 3–4 месяцев индукционного лечения (6 курсов FOLFOX) возможно сохранение лишь поддерживающей химиотерапии в режиме «5-фторурацил/лейковорин» [28]. Прекращение лечения полностью уменьшает медиану выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (OPTIMOX-2), и к перерыву в лечении следует относиться с осторожностью [29].

Возможно ли применение цетуксимаба в качестве поддерживающей терапии? В исследовании NORDIC-7 после 8 курсов «FLOX + цетуксимаб 500 мг/м2 1 раз в 2 недели» продолжалась терапия только цетуксимабом до прогрессирования. Если интервал составлял более 2 месяцев, назначалась реиндукция до второго прогрессирования. Частота ответа составила 62%, выживаемость без прогрессирования – 8 месяцев. После реиндукции частота ответа была 20%, выживаемость без прогрессирования – 5 месяцев, общая выживаемость – 23,2 месяца [30, 31].

В исследовании COIN-B сравнивали 2 режима применения цетуксимаба и химиотерапии: после 12 недель лечения режимом «mFOLFOX + цетуксимаб еженедельно» лечение прерывали или сохраняли введение цетуксимаба, затем повторяли «mFOLFOX + цетуксимаб» с аналогичным последующим перерывом в лечении. Медианы выживаемости без прогрессирования составили 12,0 и 13,7 месяца для группы прерывистой терапии и продолженной терапии цетуксимабом соответственно. В группе с продолженным применением цетуксимаба показатель выживаемости превысил таковой в группе с прерывистым лечением (18,4 против 20,1 месяца соответственно) [32]. Однако в этом исследовании не было контрольной группы, получавшей стандартную терапию 5-фторурацил ± оксалиплатин, которая с высокой степенью вероятности могла бы дать тот же результат, но без дерматологической токсичности [33].

Возможности лечения цетуксимабом после прогрессирования

Назначение второй линии химиотерапии зависит от ранее использовавшегося режима. Одинаковые результаты в отношении общей выживаемости дает назначение сначала фторурацила с оксалиплатином, затем 5-фторурацила с иринотеканом, а также обратная последовательность [34]. Иринотекан и оксалиплатин должны заменять друг друга во второй линии. Фторпиримидины и бевацизумаб могут и должны вновь использоваться во второй и последующих линиях. Продолжение лечения бевацизумабом улучшает общую выживаемость после первого прогрессирования [2, 35].

Терапия второй линии в режиме «FOLFOX/бевацизумаб» превосходит по показателям общей частоты объективного эффекта, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости назначение режима FOLFOX после потери эффекта 5-фторурацила с иринотеканом [36].

У пациентов с нативным геном KRAS анти-EGFR-препараты должны быть использованы, если они не были использованы в первой линии [37].

В рандомизированном исследовании EPIC 1298 больных после лечения оксалиплатинсодержащим режимом и прогрессирования получали цетуксимаб и иринотекан или только иринотекан 350 мг/м2 1 раз в 3 недели. Комбинация «цетуксимаб + иринотекан» достоверно увеличила выживаемость до прогрессирования (4,0 месяца против 2,6 месяца соответственно) и объективный ответ (16,4% и 4,2% соответственно) [38]. Больные контрольной группы в дальнейшем получали цетуксимаб, что повлияло на медиану их выживаемости.

В исследовании BOND добавление цетуксимаба к иринотекану во второй линии лечения увеличило объективный ответ вдвое (22,9% против 10,8%), выживаемость без прогрессирования (4,1 месяца против 1,8 месяца) и общую выживаемость.

Увеличение продолжительности жизни и выживаемости без прогрессирования по сравнению с группой, получавшей наилучшую возможную симптоматическую терапию (best supportive care, BSC), наблюдали при лечении только цетуксимабом больных, резистентных к химиотерапии, в рандомизированном исследовании NCIC CO.17 [39].

Очень интересная работа опубликована D. Santini и соавт. (2012). Больным, ранее получавшим иринотекансодержащую химиотерапию, после прогрессирования болезни назначали FOLFIRI или иринотекан в монотерапии и цетуксимаб. После прогрессирования использовали другие лечебные схемы до нового прогрессирования болезни и возобновляли лечение иринотекансодержащими режимами с цетуксимабом. Повторное применение цетуксимаба и иринотекана у 39 пациентов после прогрессирования вновь позволило достичь эффективности у 53,5% больных [40]. Согласно предложенной концепции, после прогрессирования и прерывания лечения цетуксимабом с назначением другой химиотерапии из оставшихся опухолевых клеток восстанавливается клон, чувствительный к цетуксимабу. С этим связывают потерю эффективности цетуксимаба и вновь обретенную чувствительность опухоли к нему после повторного применения.

Предикторы эффективности цетуксимаба

На сегодняшний день единственный утвержденный предиктор эффективности цетуксимаба – отсутствие мутаций в 12-м и 13-м кодонах гена KRAS (существуют также мутации в других кодонах – 61-м и 146-м, которые составляют менее 5% всех случаев КРР). Многие исследования показывают, что мутация в гене BRAF является плохим прогностическим признаком и маркером резистентности к цетуксимабу [41, 42].

Изучаются и обсуждаются другие предикторы эффективности: уровень экспрессии лигандов эпирегулина и амфирегулина, мутации PTEN, PIK3СА, NRAS [43, 44, 45, 46].

Кожная токсичность, быстрое снижение уровня магния – независимые предикторы эффективности во время лечения.

Другой независимый предиктор эффективности – это быстрое и выраженное сокращение опухоли (более 20%) в ответ на лечение в течение 8 недель. Быстрое сокращение опухоли в исследованиях CRISTAL и OPUS при лечении цетуксимабом влияло на увеличение выживаемости без прогрессирования. Медиана безрецидивной выживаемости у пациентов с быстрым радиологическим ответом составила 11,8 месяца для схемы FOLFIRI и 11,9 месяца для FOLFOX. Сокращение опухоли менее чем на 20% у больных предсказывало укорочение безрецидивной выживаемости до 7,3 месяца (FOLFIRI) и 5,7 месяца (FOLFOX) [47].

Заключение

Включение цетуксимаба в схему лечения увеличивает резектабельность первично нерезектабельных метастазов в печень, а также выживаемость без прогрессирования как у оперированных пациентов, так и в неоперабельных случаях.

Пациентам с распространенной болезнью, метастазами, которые не могут стать операбельными, необходимо максимально продлить жизнь, сохранив ее приемлемое качество, предотвратить или уменьшить проявление связанных с опухолью симптомов. Цетуксимаб в комбинациях с режимами FOLFOX и FOLFIRI увеличивает ответ на лечение, выживаемость без прогрессирования. Применение цетуксимаба во второй и третьей линиях терапии увеличивает объективный эффект и общую выживаемость. Цетуксимаб может использоваться в качестве поддерживающего лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический колоректальный рак, цетуксимаб

1. Ferlay J., Shin H.R., Bray F. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127. № 12. P. 2893–2917.
2. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A. et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. № 10. P. 2479–2516.
3. Adam R., Aloia T., Lévi F. et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 29. P. 4593–4602.
4. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B. et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9617. P. 1007–1016.
5. Nordlinger B., Van Cutsem E., Rougier P. et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group // Eur. J. Cancer. 2007. Vol. 43. № 14. P. 2037–2045.
6. Saltz L.B. Curative Intent Treatment for Colorectal Liver Metastases: A Medical Oncologist’s Perspective / ASCO Annual Meeting, 2012 // www. meetinglibrary.asco.org/content/66751.
7. Seymour M.T., Maughan T.S., Ledermann J.A. et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9582. P. 143–152.
8. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Patients with initially unresectable colorectal liver metastases: is there a possibility of cure? // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 11. P. 1829–1835.
9. Dy G.K., Krook J.E., Green E.M. et al. Impact of complete response to chemotherapy on overall survival in advanced colorectal cancer: results from Intergroup N9741 // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 23. P. 3469–3474.
10. Моисеенко Ф.В. Индолентный и агрессивный диссеминированный РТК: различия в клинических признаках, течении и лечебной тактике // Практическая онкология. 2012. Т. 13. № 4. C. 229–234.
11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases // Ann. Oncol. 2003. Vol. 14. Suppl. 2. P. ii13–ii16.
12. Adam R., Pascal G., Azoulay D. et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy // Ann. Surg. 2003. Vol. 238. № 6. P. 871–883.
13. Kishi Y., Zorzi D., Contreras C.M. et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases // Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17. № 11. P. 2870–2876.
14. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival // Ann. Surg. 2004. Vol. 240. № 4. P. 644–657.
15. Ellis L.M., Curley S.A., Grothey A. Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 22. P. 4853–4855.
16. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M. et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases // Ann. Surg. 2006. Vol. 243. № 1. P. 1–7.
17. Folprecht G., Gruenberger T., Bechstein W.O. et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 1. P. 38–47.
18. Garufi C., Torsello A., Tumolo S. et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 103. № 10. P. 1542–1547.
19. Ye L.C., Liu T.S., Ren L. et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases // J. Clin. Oncol. 2013. Apr 8.
20. Van Cutsem E., Köhne C.H., Láng I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. P. 2011–2019.
21. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K. et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG) // Br. J. Cancer. 2006. Vol. 94. № 6. P. 798–805.
22. Ychou M., Viret F., Kramar A. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases // Cancer Chemother. Pharmacol. 2008. Vol. 62. № 2. P. 195–201.
23. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 5. P. 663–671.
24. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 14. P. 1408–1417.
25. Kohne C., Stroiakovski D., Chang-chien C. et al. Predictive biomarkers to improve treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC). Outcomes with cetuximab plus FOLFIRI in the CRYSTAL trial // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2009. Vol. 27. № 15. Suppl. Abstr. 4068.
26. Tol J., Koopman M., Rodenburg C.J. et al. A randomised phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). An interim analysis of toxicity // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. № 4. P. 734–738.
27. Sastre J., Grávalos C., Rivera F. et al. First-line cetuximab plus capecitabine in elderly patients with advanced colorectal cancer: clinical outcome and subgroup analysis according to KRAS status from a Spanish TTD Group Study // Oncologist. 2012. Vol. 17. № 3. P. 339–345.
28. Tournigand C., Cervantes A., Figer A. et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer – a GERCOR study // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. № 3. P. 394–400.
29. Chibaudel B., Maindrault-Goebel F., Lledo G. et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 study // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 34. P. 5727–5733.
30. Tveit K., Guren T., Glimelius B. et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or intermittently with or without cetuximab, as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: The NORDIC VII study (NCT00145314), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. Suppl. 4. Abstr. 365.
31. Tveit K.M., Guren T., Glimelius B. et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (Nordic FLOX) versus FLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. № 15. P. 1755–1762.
32. Wasan H., Adams R.A., Wilson R.H. et al. Intermittent chemotherapy (CT) plus continuous or intermittent cetuximab (C) in the first-line treatment of advanced colorectal cancer (aCRC): Results of the two-arm phase II randomized MRC COIN-B trial // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Suppl. 4. Abstr. 536.
33. Rothenberg M.L., Oza A.M., Bigelow R.H. et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 11. P. 2059–2069.
34. Tournigand C., André T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 2. P. 229–237.
35. Arnold D., Andre T. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study) // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. Suppl. Abstr. CRA3503.
36. Giantonio B.J., Catalano P.J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 12. P. 1539–1544.
37. Allegra C.J., Jessup J.M., Somerfield M.R. et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 12. P. 2091–2096.
38. Sobrero A.F., Fehrenbacher L., Rivera F. et al. Randomized phase III trial of cetuximab plus irinotecan vs. irinotecan alone for metastatic colorectal cancer (mCRC) in 1298 patients (pts) who have failed prior oxaliplatin-based therapy: the EPIC trial // Program and abstracts of the 2007 Meeting of the American Association for Cancer Research; April 14–18, 2007; Los Angeles, California. Abstr. LB-2.
39. Asmis T.R., Powell E., Karapetis C.S. et al. Comorbidity, age and overall survival in cetuximab-treated patients with advanced colorectal cancer (ACRC) – results from NCIC CTG CO.17: a phase III trial of cetuximab versus best supportive care // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. № 1. P. 118–126.
40. Santini D., Vincenzi B., Addeo R. et al. Cetuximab rechallenge in metastatic colorectal cancer patients: how to come away from acquired resistance? // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. № 9. P. 2313–2318.
41. Lièvre A., Bachet J.B., Boige V. et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 3. P. 374–379.
42. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 35. P. 5705–5712.
43. Di Nicolantonio F., Martini M., Molinari F. et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 35. P. 5705–5712.
44. Khambata-Ford S., Garrett C.R., Meropol N.J. et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 22. P. 3230–3237.
45. Jacobs B., De Roock W., Piessevaux H. et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 30. P. 5068–5074.
46. Di Fiore F., Blanchard F., Charbonnier F. et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy // Br. J. Cancer. 2007. Vol. 96. № 8. P. 1166–1169.
47. Piessevaux H., Van Cutsem E., Bokemeyer C. et al. Early tumor shrinkage and long-term outcome in metastatic colorectal cancer (mCRC): Assessment of predictive utility across treatment arms in the CRYSTAL and OPUS studies // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. Suppl. Abstr. 3572.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео