количество статей
2676
Практика

Метаболическая (цитопротективная) терапия менопаузальных расстройств

Мычка В.Б. (д.м.н., проф.), Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва
Толстов С.Н. (к.м.н.), ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский институт» Минздравсоцразвития РФ, Саратов
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и Ангиология" № 1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье описываются возможности отечественного метаболического препарата Милдронат в коррекции системных метаболических нарушений у женщин с климактерическими расстройствами и менопаузальным метаболическим синдромом.

Показано, что включение Милдроната в схемы лечения климактерического синдрома у женщин, не получающих заместительную гормональную терапию, способствует существенному уменьшению психовегетативных расстройств, компенсирует энергодефицит и повышает адаптационный потенциал. 

Доказано кардиопротективное, антиангинальное, антигипоксическое, ангиопротективное действие Милдроната у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: менопаузальные расстройства, кардиология, ангиология, гинекология, менопаузальный метаболический синдром, климактерические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания
В статье описываются возможности отечественного метаболического препарата Милдронат в коррекции системных метаболических нарушений у женщин с климактерическими расстройствами и менопаузальным метаболическим синдромом.

Показано, что включение Милдроната в схемы лечения климактерического синдрома у женщин, не получающих заместительную гормональную терапию, способствует существенному уменьшению психовегетативных расстройств, компенсирует энергодефицит и повышает адаптационный потенциал. 

Доказано кардиопротективное, антиангинальное, антигипоксическое, ангиопротективное действие Милдроната у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рис. 1. Механизм действия Милдроната
Рис. 1. Механизм действия Милдроната
Таблица 1. Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) после негормональной терапии
Таблица 1. Динамика модифицированного менопаузального индекса (ММИ) после негормональной терапии
На сегодняшний день существует несколько подходов к выбору средств для коррекции системных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом (МС). Несомненный приоритет принадлежит заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Однако именно этот метод лечения вызывает среди ученых наибольшее число разногласий, к тому же его можно применять не у всех женщин. В реальной практике перед врачом встает сложная задача выбора препаратов, которые могли бы не только положительно влиять на различные проявления климактерических расстройств, но и как минимум не усугублять имеющиеся метаболические нарушения.


Милдронат в коррекции системных метаболических нарушений у женщин с менопаузальным МС

Новым направлением коррекции системных метаболических нарушений у женщин с климактерическими расстройствами и менопаузальным МС может стать использование отечественного препарата Милдронат. Милдронат является структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), предшественника карнитина. При его приеме в организме увеличивается концентрация ГББ и уменьшается количество карнитина. Именно карнитин является тем транспортным средством, с помощью которого длинноцепочечные жирные кислоты поставляются в митохондрии. Преимущество Милдроната заключается в том, что препарат опосредованно тормозит бета-окисление свободных жирных кислот в митохондриях, препятствуя их транспорту. При этом при приеме Милдроната в митохондриях не возрастает концентрация недоокисленных, промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, которые при активации свободнорадикальных процессов служат источником образования токсических липопероксидов. Милдронат активирует оба наиболее важных фермента цикла аэробного окисления глюкозы:
  • гексокиназу, вовлекающую в процесс окисления не только глюкозу, но и другие гексозы; 
  • пируватдегидрогеназу, которая вовлекает образовавшийся из cахаров пируват в цикл Кребса, тем самым предотвращая образование лактата (ацидоз). 
При понижении концентрации карнитина в цитозоле снижается и скорость транспорта жирных кислот в митохондрии, что, в свою очередь, способствует восстановлению транспорта АТФ в цитозоль. Повышение концентрации жирных кислот в цитозоле является своеобразным сигналом клетке о том, что окисление жирных кислот по каким-то причинам невозможно. На такой сигнал организм отвечает включением механизмов окисления глюкозы [1]. Таким образом, Милдронат оказывает влияние на энергетический метаболизм, связанное с переключением клеток миокарда с окисления жирных кислот на кислородосберегающее окисление глюкозы [2].

Неблагоприятные атерогенные сдвиги в липидном спектре крови, возникающие в организме женщины в связи с утратой защитной роли женских половых гормонов, делают обоснованным использование Милдроната с целью коррекции данных нарушений. Некоторые исследователи показали, что на фоне приема Милдроната происходит снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), повышается связывание ЛПНП с рецепторами аполипротеина В-100 (апоВ100) [3]. У женщин в пери- и постменопаузе нарушается баланс вазоактивных медиаторов, при этом повышается выработка эндотелием вазоконстрикторов и снижается секреция вазодилататоров, особенно оксида азота, что приводит к нарушению вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, снижению резерва дилатации микроциркуляторного русла.

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) и снижение выработки эндотелием оксида азота у женщин в перименопаузе усугубляет инсулинорезистентность (ИР), являющуюся следствием как дефицита эстрогенов, так и МС. Повышенное количество свободных жирных кислот при висцеральном ожирении приводит к дислипидемии, прогрессированию ИР и гипергликемии. Гипергликемия, в свою очередь, вызывает повышенное образование свободных радикалов, то есть оксидативный стресс. В развитии ЭД у женщин с МС огромную роль играют процессы свободнорадикального окисления. При этом свободные радикалы связываются с липидами и молекулами оксида азота (NO), что приводит к образованию субстрата атеросклеротической бляшки и потере защитных антиатеросклеротических свойств NO [4]. В этой связи Милдронат может служить препаратом выбора, поскольку, с одной стороны, он модулирует выработку оксида азота сосудистой стенкой, не вызывая эффекта обкрадывания, с другой стороны, уменьшает оксидативный стресс и окисление липидов, уменьшая тем самым проявления ЭД (рис. 1).

Наряду с активацией митохондриального аэробного окисления глюкозы Милдронат подавляет синтез карнитина и способствует накоплению гамма-бутиробетаина, концентрация которого возрастает в десятки раз. Оказалось, что этот процесс играет не менее важную роль в механизме действия Милдроната, чем собственно торможение бета-окисления, так как гамма-бутиробетаин структурно схож с ацетилхолином. Повышение концентрации гамма-бутиробетаина в плазме крови влечет за собой активацию ацетилхолиновых рецепторов в эндотелии кровеносных сосудов, что стимулирует синтез оксида азота и способствует увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации. Эти же механизмы участвуют в подавлении агрегационной активности тромбоцитов [5]. Известно, что NO препятствует агрегации тромбоцитов. Такое воздействие на свертывающую систему, естественно, наблюдается и при применении Милдроната. И, наконец, именно повышенной концентрацией NO объясняется наблюдаемое в клинике увеличение эластичности эритроцитов при курсовом введении Милдроната больным ишемической болезнью сердца. В совокупности эти эффекты и обусловливают положительное влияние Милдроната на микроциркуляцию и при лечении больных с нарушениями кровообращения в мозге. Однако NO ответственен и за некоторые побочные эффекты Милдроната. Так, не рекомендуется назначать Милдронат на ночь, так как при этом повышается сексуальная активность больного. В связи с притоком кислорода в мозг у некоторых больных при этом нарушается сон.

Подчеркнем, что ингибирование ГББ-гидроксилазы Милдронатом является обратимым: препарат не блокирует этот фермент, а попросту занимает каталитический центр ГББ-гидроксилазы, препятствуя тем самым превращению ГББ в карнитин. Если применять Милдронат на фоне физической нагрузки один раз в сутки, наблюдается эффект последействия: при снижении концентрации Милдроната (например, у спортсменов после тренировки) накопившийся ГББ тут же превращается в карнитин, и в митохондрии поставляются жирные кислоты, которые способствуют производству энергии во время восстановительного периода у спортсменов, а запасы гликогена в это время интенсивно восстанавливаются (реакция гиперкомпенсации).

При отсутствии нагрузки также имеет место фармакологический тренинг миокарда – адаптация клеток к снижению потока жирных кислот и активация альтернативного пути производства АТФ – окисления глюкозы. Именно поэтому действие Милдроната оказывает на организм человека эффект прекондиционирования (precondition), который, как известно, предупреждает инциденты инфаркта в условиях ишемизации миокарда. Таким образом, при пиковых нагрузках и ишемии на фоне применения Милдроната имеет место включение кислородосберегающего окисления глюкозы, а в период восстановления при нормальном уровне кислорода – усиление процесса окисления жирных кислот.

Учитывая механизмы формирования артериальной гипертензии (АГ) у женщин в перименопаузе, препараты, ингибирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), являются основными средствами в силу их доказанной метаболической нейтральности и мощной органопротекции. В некоторых исследованиях было показано, что применение Милдроната у больных АГ в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствовало усилению гипотензивного эффекта последнего, снижению показателей нагрузки давлением, нормализации суточного профиля артериального давления (АД) в большей степени, чем монотерапия иАПФ.

За последние несколько лет в отечественной литературе появилось много публикаций, посвященных вопросу менопаузальных расстройств. В большинстве своем они представлены анализом крупных зарубежных исследований, которые были выполнены с участием женщин разной этнической принадлежности, с различным социальным статусом, что делает невозможным экстраполирование данных, полученных при обследовании лиц, проживающих в другой стране, на российских женщин (по причине различий в условиях существования, образовательном и социальном статусе). В этой связи несомненный интерес представляет исследование У.В. Зимовиной, проведенное на российской популяции женщин [6].

В работе У.В. Зимовиной (2007) проведено изучение особенностей вегетативного регулирования у женщин в период ранней постменопаузы с физиологическим и патологическим ее течением, а также изучено влияние различных видов терапии климактерического синдрома на состояние вегетативной нервной системы. Изучение структуры и выраженности вегетативных нарушений проводили с помощью анкетирования; оценка вегетативного тонуса, реактивности и обеспечения физической деятельности проводилась в состоянии покоя и при выполнении экспериментально-клинических проб на основании спектрального и временного анализа вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии.

Несмотря на возрастающий интерес к изучению вариабельности ритма сердца (ВРС), как показателя, характеризующего состояние вегетативной нервной системы, публикации, посвященные ВРС у женщин в климактерическом периоде, немногочисленны. В исследовании было показано, что период ранней постменопаузы характеризуется напряжением механизмов адаптации и формированием энергодефицитного состояния, проявляющегося снижением рефлекторной вегетативной регуляции и усилением гуморально-метаболического влияния на сердечный ритм. У женщин с физиологическим течением климактерия сохраняется нормальный уровень вегетативного обеспечения деятельности.

Развитие климактерического синдрома (КС) характеризуется психовегетативной дезадаптацией, маркерами которой являются относительная гиперсимпатикотония в покое, значительное снижение вегетативной реактивности и эрготропная ареактивность при обеспечении физической деятельности, а также психоэмоциональные нарушения в виде высокой личностной и ситуативной тревожности, эмоциональной нестабильности, выраженных депрессивных расстройств и ухудшения показателей самочувствия, активности, настроения. Заместительная гормональная терапия эффективно устраняет симптомы патологического климакса, однако не компенсирует полностью явления энергодефицита.

Автор исследования делает вывод о том, что у женщин, не получающих ЗГТ, включение в терапию КС нейротропных и метаболических препаратов (Милдронат) способствует значительному уменьшению психовегетативных расстройств, компенсирует явление энергодефицита и повышает адаптационный потенциал (табл. 1). Ранее уже были получены положительные результаты применения Милдроната при климактерической миокардиодистрофии –невоспалительном поражении миокарда, связанном с дефицитом эстрогенов и характеризующемся нарушением обменных процессов, приводящих к скрытому или явному нарушению функции миокарда. Таким образом, широкая распространенность и многообразие различных менопаузальных проявлений у женщин переходного периода диктуют необходимость комплексной терапии этих нарушений.


Эффективность Милдроната в комплексной терапии ССЗ

Возможности клинического применения Милдроната сравнительно широко изучались в странах бывшего СССР. Особенно широко эти исследования проводились в ведущих клиниках России и Украины, а также Латвии. Были проведены исследования эффективности Милдроната в качестве антиишемического средства при стенокардии, сердечной недостаточности, нарушениях кровообращения мозга или глаз. Было показано, что препарат может применяться при хроническом алкоголизме. Широко изучен опыт применения Милдроната у спортсменов и военных. Показаниями к применению Милдроната в клинике сердечно-сосудистых заболеваний являются:
  • хроническая ишемическая болезнь сердца; 
  • стабильная стенокардия; 
  • хроническая сердечная недостаточность; 
  • дисгормональная кардиомиопатия; 
  • дистрофии миокарда; 
  • острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения. 
В рамках многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого параллельного рандомизированного исследования изучены клиническая эффективность и безопасность Милдроната в сравнении с дигоксином у 120 больных с сердечной недостаточностью II функционального класса (ФК) на фоне хронических форм ишемической болезни сердца [7]. В сравнении с плацебо на фоне курсового лечения Милдронатом (1–1,5 г/сут) возрастает суммарная оценка клинической эффективности (на 42%), увеличивается сократительная функция левого желудочка, повышается физическая работоспособность (продолжительность нагрузки на 34% и объем выполненной работы на 47%), у 78% больных снижается функциональный класс сердечной недостаточности. При применении у больных с исходно низкими значениями фракции выброса (ФВ) и минутного объема (МО) Милдронат оказывал нормализующее влияние на эти показатели. Характерно, что повышенная толерантность к нагрузке поддерживалась в течение 2–4 недель после окончания курса лечения Милдронатом, чего не наблюдали при прекращении терапии дигоксином. 

В отличие от дигоксина, при применении которого у 29% больных на пике велоэргометрической нагрузки наблюдали приступ стенокардии и ишемические изменения ST-сегмента, у больных, получавших Милдронат, этих отрицательных эффектов не наблюдали. Кроме того, не менее чем у 70% больных количество экстрасистол сократилось на 50% и более. Таким образом, клинический эффект Милдроната у больных ишемической болезнью сердца по выраженности сопоставим, а по ряду показателей превосходит действие дигоксина и не сопровождается ухудшением коронарного кровообращения. Были проведены специальные дополнительные исследования использования Милдроната в комплексной терапии манифестной сердечной недостаточности (II–IV ФК по классификации NYHA), развившейся вследствие ишемической болезни сердца.

Все больные (80 пациентов) получали рекомендованную Европейским кардиологическим обществом терапию, включающую эналаприл (5–20 мг/сут), фуросемид (120–880 мг в неделю), изосорбида динитрат (60–120 мг/сут) и дигоксин (0,25–0,5 мг/сут). После стабилизации клинического состояния половине больных к стандартной терапии был добавлен Милдронат в суточной дозе 500 мг внутрь, и лечение в обеих группах продолжили еще в течение 4 недель. При этом было установлено, что применение Милдроната позволило на 10% улучшить результаты классической терапии по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс по NYHA (57,5% в группе Милдроната против 47,5% в группе базисной терапии), а также способствовало более значительному снижению конечного систолического объема (КСО).

Кроме того, добавление Милдроната к рекомендованной терапии сердечной недостаточности способствовало повышению фракции выброса, укорочению передне-заднего размера левого желудочка и заметно повлияло на взаимодействие между функциональным состоянием стенки левого желудочка и величиной постнагрузки. Милдронат снижал также внутримиокардиальное напряжение. Использование Милдроната привело к достоверному увеличению толерантности к физической нагрузке, уменьшению одышки и интенсивности болевых ощущений и существенному улучшению качества жизни пациентов в сравнении с традиционной терапией сердечной недостаточности, рекомендованной Европейским кардиологическим обществом (ESC). Таким образом, клинические исследования доказали, что при лечении сердечной недостаточности Милдронат в суточной дозе 1,0 г:
  • увеличивает сократимость миокарда, фракцию выброса и систолический объем; 
  • увеличивает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни больного; 
  • уменьшает сократительную активность периферических артериол; 
  • не вызывает существенных побочных эффектов; 
  • рекомендуется в качестве средства выбора при лечении сердечной недостаточности легкой формы; 
  • с успехом может быть включен в схемы комбинированной терапии. 
У 62–78% больных после применения Милдроната II ФК хронической сердечной недостаточности изменился на I класс (по NYHA). В отличие от дигоксина, Милдронат уменьшает число желудочковых экстрасистол и не вызывает ишемизации миокарда при максимальной физической нагрузке. Положительные результаты были получены и при лечении стенокардии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Исследования действия Милдроната на ишемические поражения миокарда и в лечении стабильной стенокардии напряжения показали, что препарат:
  • защищает мембрану кардиомиоцитов; 
  • сохраняет энергетический потенциал ишемизированного миокарда; 
  • улучшает дыхательную функцию митохондрий; 
  • улучшает систолическую и диастолическую функцию ишемизированного миокарда; 
  • вызывает расслабление коронарных артерий; 
  • задерживает развитие нарушений ритма сердца; 
  • уменьшает некротические повреждения миокарда, вызванные адренергическими эффектами; 
  • обеспечивает антиангинальный эффект; 
  • обеспечивает антиишемический эффект; 
  • улучшает толерантность к физической нагрузке; 
  • обеспечивает антиаритмический эффект; 
  • обеспечивает гиполипидемический эффект. 
Аналогичные результаты в сравнении с традиционной схемой лечения были получены и при двойном слепом исследовании антиишемического действия Милдроната в реабилитации больных после инсульта. Добавление в схему лечения Милдроната способствовало более быстрому процессу выздоровления больных. Результаты исследования действия Милдроната у больных с нарушениями кровообращения мозга, проведенные в период реабилитации, показали, что препарат:
  • улучшает качество жизни; 
  • способствует восстановлению физических и интеллектуальных функций; 
  • у больных с сопутствующим диагнозом «коронарная болезнь сердца» уменьшает симптоматику сердечной недостаточности; 
  • способствует симптоматической регрессии неврологического дефицита. 

Применение Милдроната у здоровых людей 

Применение Милдроната вызывает в кардиомиоцитах увеличение как количества митохондрий, так и содержания крист в последних. Это является естественной реакцией адаптации, при помощи которой здоровый организм реагирует на кратковременное снижение поступления жирных кислот в митохондрии в условиях отсутствия дефицита кислорода. Таким образом, при продолжительном применении Милдроната (до 6 недель) у спортсменов и здоровых людей наблюдается выраженное повышение физической выносливости, особенно если применение Милдроната сопровождается большими нагрузками, так как накопившийся ГББ по мере снижения концентрации Милдроната усиленно превращается в карнитин и стимулирует бета-окисление, а глюкоза в это время накапливается в виде гликогена (реакция суперкомпенсации). Это дает возможность применять препарат в качестве фармакологического средства, повышающего возможности адаптации в условиях повышенных нагрузок.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: менопаузальные расстройства, кардиология, ангиология, гинекология, менопаузальный метаболический синдром, климактерические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания

1. Михин В.П., Хлебодаров Ф.Е. Перспективы применения Милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 83–92.
2. Сергиенко И.В., Кухарчук В.В., Габрусенко С.А., Малахов В.В., Масенко В.П., Трипотень М.И., Балахонова Т.В. Оценка влияния комбинированной терапии Милдронатом на липидный спектр, факторы воспаления и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. № 3. С. 10–14.
3. Сергиенко И.В., Малахов В.В., Наумов В.Г. Антиангинальная и антиишемическая эффективность Милдроната в комплексном лечении у больных ИБС стабильной стенокардией напряжения // Атмосфера. Кардиология. 2005. № 2. С. 43–45.
4. Mildronate (quaterin) antianginal, antiishemic agent // Drugs Fut. 1996. Vol. 21. № 1. P. 87.
5. Хлебодаров Ф.Е., Тюриков П.Ю., Михин В.П. Дисфункция сосудистого эндотелия и ее коррекция цитопротекторами у больных стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертонией // Российский кардиологический журнал. 2009. № 6. С. 34–38.
6. Зимовина У.В. Синдром психовегетативной дисрегуляции у женщин в периоде ранней постменопаузы и возможности негормональной и гормональной его коррекции: Автореф. … дисс. канд. мед. наук. Пермь: ГОУ ВПО ПермГМА Росздрава, 2007. 26 с.
7. Skarda I., Klincare D., Dzerve V. et al. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate – an effective approach in the treatment of chronic heart failure // Proceedings of the Latvian Academy of Sciences. 2001. Vol. 55. № 2–3. P. 73–79.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?