количество статей
2668
Практика

Мезотелиома плевры

Бычков М.Б. (д.м.н., проф.), РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,
Большакова С.А., ФГУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России
Бычков Ю.М. (к.м.н.), ФГУ «РНЦРР» Минздравсоцразвития России
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье представлена информация относительно современного состояния проблемы лечения мезотелиомы плевры, описана роль хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, а также рассмотрены вопросы индивидуализации лечения заболевания и использования таргетных препаратов.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, мезотелиома плевры, онкология, лучевая терапия, таргетная терапия, таргетные препараты
В статье представлена информация относительно современного состояния проблемы лечения мезотелиомы плевры, описана роль хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, а также рассмотрены вопросы индивидуализации лечения заболевания и использования таргетных препаратов.
Таблица 1. Длительность жизни больных, подвергшихся плевропневмонэктомии (ППЭ) и различным видам терапии
Таблица 1. Длительность жизни больных, подвергшихся плевропневмонэктомии (ППЭ) и различным видам терапии
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Антрациклины))
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Антрациклины))
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Алкилирующие препараты )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Алкилирующие препараты )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Препараты платины )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Препараты платины )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Алкилирующие препараты )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Алкилирующие препараты )
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Камптотецины)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Камптотецины)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Таксаны)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Таксаны)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Винкаалкалоиды)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Винкаалкалоиды)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Эпиподофилотоксины и Новые препараты)
Таблица 2. Монохимиотерапия мезотелиомы плевры (Эпиподофилотоксины и Новые препараты)
Таблица 3. Схемы комбинированной химиотерапии при мезотелиоме плевры
Таблица 3. Схемы комбинированной химиотерапии при мезотелиоме плевры
Таблица 4. Исследования по неоадъювантной химиотерапии при мезотелиоме плевры
Таблица 4. Исследования по неоадъювантной химиотерапии при мезотелиоме плевры
Рис. 1. Перспективы индивидуализации лечения мезотелиомы плевры (Адаптировано по [112])
Рис. 1. Перспективы индивидуализации лечения мезотелиомы плевры (Адаптировано по [112])

Эпидемиология и этиология

Мезотелиома плевры (МП) – злокачественная агрессивно растущая опухоль, которая возникает при трансформации мезотелиальных клеток или аденокарциномы легкого. Первый случай злокачественной мезотелиомы был зарегистрирован в 1947 г. В 1960 г. J. Wagner и соавт. опубликовали данные об эпидемии злокачественной мезотелиомы среди шахтеров и впервые продемонстрировали взаимосвязь между временем контакта с асбестом и развитием этого заболевания. Продолжающийся рост уровня заболеваемости связан с широким использованием асбеста в прошлом веке (асбест довольно часто использовался в кораблестроении и строительстве, особенно в период с 1940 по 1979 г. в США и Европе, так как он обладает огнестойкими свойствами) [5]. В среднем латентный период от момента начала экспозиции и до постановки диагноза составляет 30 лет, этот период может варьировать от 20 до 50 лет [26], поэтому можно предположить, что уровень смертности от злокачественной мезотелиомы будет увеличиваться. Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины, в соотношении 6:1 [1].

В мире добывают три основных типа асбестовых волокон: хризотил наиболее часто встречается в Канаде, России, Китае и Зимбабве; кроцидолит (голубой асбест) добывается в Южной Африке и Австралии; амозит (коричневый асбест) встречается обычно только в Южной Африке. Способность этих волокон вызывать развитие мезотелиомы плевры зависит от их физических характеристик, связанных с соотношением длины волокна к его диаметру: чем больше величина этого соотношения, тем выше канцерогенные характеристики этого минерала. Кроцидолит в 10 раз опаснее амозита, который, в свою очередь, в 10 раз опаснее хризотила [3, 4].

Механизм асбестового канцерогенеза еще не изучен до конца. В недавних исследованиях была продемонстрирована критическая роль фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и NF-kB-сигнала в процессе ответа мезотелиальных клеток человека на воздействие асбеста [5]. К другим факторам, участвующим в асбестовом канцерогенезе и развитии злокачественной мезотелиомы, относятся: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), участвующий в стимуляции роста опухоли; тромбоцитарный фактор роста (PDGF), который, возможно, регулирует пролиферацию клеток злокачественной мезотелиомы; инсулиноподобный фактор роста (IGF), влияющий на пролиферацию опухоли и процессы миграции клеток [6]; интерлейкины IL-6 и IL-8, которые способствуют росту опухоли и развитию капиллярной сети [7]; сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который также влияет на процессы опухолевого ангиогенеза [8]; и фактор роста гепатоцитов (HGF), стимулирующий миграцию клеток мезотелиомы и отвечающий за процессы опухолевой инвазии [9]. Роль этих факторов в развитии злокачественной мезотелиомы уточняется.

При мезотелиомах наблюдаются типичные хромосомные альтерации, которые включают потерю участка (р) короткого плеча хромосом 1, 3 и 9, длинного плеча хромосом 6, 13 и 15 [10]. Кроме того, часто отмечается потеря целой копии хромосомы 4 или 22. Многие хромосомные изменения могут возникать в тандеме в данной опухоли, что позволяет предположить многоступенчатый характер патогенетического процесса. Для мезотелиомы характерна потеря генов опухолевой супрессии, например, CDKN2A/ARF и CDKN2B, локализующихся на участке 9р21, и NF2 – на участке 22q12. Ген CDKN2A/ARF кодирует процессы опухолевой супрессии р16(INK4a) и р14(ARF), являясь составляющими рRb и р53 клеточного регуляторного цикла соответственно. Ген CDKN2B кодирует процессы опухолевой супрессии р15(INK4b) – другого блокатора клеточного цикла. Делеция CDKN2A/ARF и CDKN2B выявляется в 50–80% мезотелиом, потеря экспрессии р16(INK4a) выявлена в 100% случаев (12 из 12) мезотелиом при проведении иммуногистохимического анализа [11]. Делеция CDKN2A/ARF локуса ослабляет как pRb-, так и р53-пути опухолевой супрессии.

Мутации NF2 определяются приблизительно в 50% мезотелиом [12]. Они могут влиять на патогенез мезотелиомы путем усиления процессов пролиферации и инвазии опухолевых клеток. Потеря NF2 также неблагоприятно воздействует на фокусную адгезию киназ (FAK)  – ключевого компонента клеточного пути, влияющего на процессы миграции и инвазии [13]. Существуют другие этиологические факторы (помимо контакта с асбестом), влияющие на развитие злокачественной мезотелиомы. Например, минерал эрионит [26, 27, 29, 14, 15, 16], обезьяноподобный вирус SV-40 ассоциируются с развитием злокачественной мезотелиомы [17, 18]. Наиболее вероятным путем поступления вируса в организм является введение поливакцины, выпускавшейся с 1955 по 1978  г. [19]. Анализ клеток злокачественной мезотелиомы человека показал, что последовательность оснований SV-40 присутствует в опухолевых клетках, чего не наблюдается в соседних нормальных тканях мезотелия [2, 20, 21]. SV-40 продуцирует два белка-онкогена: большой Т- и малый т-антигены. 

При изучении биопсированных тканей злокачественной мезотелиомы человека было выявлено, что большой Т-антиген (Tag) присоединяется и ингибирует белки опухолевой супрессии р53 и pRb, что стимулирует процессы канцерогенеза. Другими словами, присоединение Tag к p53, p300, pRb, с одной стороны, инактивирует процессы опухолевой супрессии, с другой – комплекс Tag-p53-p300-pRb обладает своей собственной онкогенной активностью посредством активации IGF-1/IGFR-пути. Малый т-антиген (tag) ингибирует клеточную фосфатазу 2А (РР2А) белка, участвующего в процессах дефосфорилирования многих протеинов, включая компоненты МАР-киназного (МАРК) патогенетического пути. Малый т-антиген через блокаду РР2А может активировать МАРК-сигнальный путь и активизировать АР-1. Тот факт, что SV-40 и асбест могут быть ко-канцерогенами, впервые был продемонстрирован M. Bocchetta и соавт. [22] и подтвержден данными B. Kroczynska и соавт. [23]. Существует три гистологических подтипа мезотелиомы плевры: эпителиальная, саркоматоидная или фибросаркоматоидная и смешанная [24]. При первом гистологическом подтипе можно говорить о благоприятном прогнозе, наличие второго и третьего свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания.


Клинические проявления и диагностика мезотелиомы плевры

Мезотелиома плевры обычно диагностируется в возрасте 50–70 лет, 70–80% пациентов – мужчины. Если заболевание диагностируется у молодых людей (20–40 лет), в анамнезе имеется контакт с асбестом в детском возрасте [25]. Мезотелиома имеет тенденцию к локорегионарному росту, ограничиваясь гемитораксом [14, 26, 27]. Рост мезотелиомы обычно медленный, поэтому симптомы появляются уже в поздней стадии заболевания. Иногда в плевральной полости выявляется жидкость, которая со временем убывает, и лишь спустя несколько лет может быть поставлен диагноз «мезотелиома плевры». Тенденция распространения мезотелиомы вначале по плевре, а затем на соседние структуры (мышцы, ребра, диафрагму) крайне затрудняет раннюю диагностику заболевания. В то же время при аутопсии более чем у 70% пациентов отмечается инвазия опухоли в лимфатические узлы грудной клетки, а отдаленные метастазы в печень, легкие, почки, надпочечники, кости выявляются у 50% больных [28].

Диагностика МП довольно сложна. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с метастатическим поражением плевры при различных первичных злокачественных опухолях (аденокарцинома легкого, рак молочной железы, рак яичников и другие). Затруднительна дифдиагностика между синовиальной саркомой и мезотелиомой плевры [29]. Диагноз обычно устанавливается после цитологического исследования плевральной жидкости, торакоскопии и биопсии плевры [28]. Важно отметить, что для постановки точного диагноза необходимо провести иммуногистохимическое исследование [29]. Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием является первой ступенью в постановке диагноза злокачественной мезотелиомы – она позволяет получить изображение всей поверхности плевры, диафрагмы, а также медиастинальных лимфатических узлов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) не используется рутинно для диагностики заболевания, это исследование необходимо для получения заключения о потенциальной резектабельности опухоли. При позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) происходит полуколичественная оценка метаболической активности очагов, при этом стандартизированный объем захвата контрастного вещества значительно выше при злокачественной мезотелиоме, чем при других доброкачественных опухолях плевры. В одном исследовании было показано, что при проведении дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных заболеваний плевры чувствительность метода составляет 96,8%, специфичность – 88,5% [30]. ПЭТ-сканирование также помогает выявить метастатические медиастинальные лимфоузлы [31]. Таким образом, комбинация метаболической и анатомической оценок полезна для определения стадии и предоперационного изучения опухоли.

Существует не менее 6 различных систем стадирования для злокачественной мезотелиомы, однако ни одна из них не коррелирует с прогнозом заболевания [111]. Недавно International Mesothelioma Interest Group (IMIG) было предложено стадирование по системе TNM, аналогичное тому, что используется при немелкоклеточном раке легкого [32]. Для выживаемости больных важен ответ опухоли на лечение. Критерии опухолевого ответа WHO и RECIST непригодны для оценки большой сферической опухоли. В настоящий момент опубликованы модифицированные критерии RECIST со специальной ссылкой на мезотелиому плевры [33]. Оценка ответа на лечение производится путем измерения размера опухоли в области наибольшего его перпендикуляра к грудной стенке в двух местах на трех различных уровнях КТ-снимка.


Сывороточные маркеры, используемые для ранней диагностики и мониторирования прогрессирования заболевания

В некоторых работах высказаны предположения, что для ранней диагностики, дифференцировки, оценки ответа на лечение и прогноза МП можно использовать такие маркеры, как остеопонтин, мезотелин или мегакариоцит-потенцирующий фактор. Остеопонтин – гликопротеид, гиперэкспрессия которого наблюдается при раке легкого, молочной железы, колоректальном раке, раке желудка, яичников и меланоме. Недавно получены данные, указывающие на его потенциальное использование при мезотелиоме [34], – информативность остеопонтина в прогнозе развития мезотелиомы эквивалентна СА-125 при раке яичников. Чувствительность и специфичность остеопонтина к мезотелиоме составляют 77% и 85% соответственно [35].

Мезотелин – мембранный гликопротеин, экспрессируемый мезотелиальными клетками, его гиперэкспрессия характерна для злокачественной мезотелиомы [36]. Эти белки являются потенциальными сывороточными маркерами заболевания [37]. У большинства пациентов с мезотелиомой отмечен повышенный уровень мезотелина в крови, чувствительность этого маркера составляет 80–83%, а специфичность – 80–100% [38–40]. Повышение уровня мезотелина наиболее характерно для эпителиоидного подтипа опухоли [41].

Мегакариоцит-потенцирующий фактор (MPF) секретируется клетками нескольких клеточных линий мезотелиомы. В одном из исследований были получены данные о повышении уровня этого маркера в 91% случаев у 56 пациентов с диагнозом мезотелиомы плевры по сравнению с контрольной группой. При проведении хирургического лечения пациентов с перитонеальной мезотелиомой уровень MPF снижался до нормальных значений [41, 42]. Таким образом, MPF можно использовать для мониторирования ответа злокачественной мезотелиомы на лечение.


Хирургическое лечение

Роль хирургии в лечении злокачественной мезотелиомы еще до конца не определена. Полное удаление опухоли хирургическим путем является возможным вариантом лечения у небольшого числа пациентов с МП. Выполняются три основные хирургические процедуры: хирургический плевродез посредством видеоассистируемой торакоскопии, а также две циторедуктивные операции – плеврэктомия с декортикацией и экстраплевральная пневмонэктомия.

Экстраплевральная пневмонэктомия включает в себя удаление единым блоком легкого, прилегающих лимфатических узлов, перикарда и вовлеченных участков диафрагмы. Впервые операция была выполнена в 1980 г. с целью достижения локорегионарного контроля заболевания. Первые результаты указывали на увеличение выживаемости при хирургическом вмешательстве у пациентов с I стадией заболевания, преимущественно с эпителиальной формой опухоли, при этом уровень послеоперационной смертности и осложнений был достаточно высок и составлял 10–20% [43]. В 1990-е гг. удалось значительно снизить уровень смертности – до 5–10% [44, 45]. D.J. Sugarbaker и соавт. сообщали об уровне послеоперационной смертности 3,4% у 328 пациентов, подвергшихся экстраплевральной пневмонэктомии за период с 1980 по 2000 г. [46–48]. Значительное уменьшение уровня операционной смертности было связано в первую очередь с накоплением опыта проведения хирургического вмешательства в данном объеме, более тщательным обследованием пациентов, интенсификацией лечения осложнений и привлечением высококвалифицированного персонала. Дооперационные критерии отбора включают в себя: хорошее физическое состояние пациентов, наличие достаточного кардиопульмонального резерва, а также отсутствие местнораспространенной или диссеминированной форм заболевания. Аналогичное снижение уровня послеоперационной смертности было получено в большинстве других исследований [49].

Плеврэктомия с декортикацией ассоциируется с меньшим количеством послеоперационных осложнений, уровень смертности составляет 1–2% при выполнении данной операции высококвалифицированными специалистами, однако отмечается больший процент местных рецидивов [50, 51]. Операция включает в себя отсепаровывание опухоли и висцеральной плевры от легочной паренхимы. Данный объем операции рекомендуется выполнять пациентам, подлежащим экстраплевральной пневмонэктомии, однако у некоторых не хватает кардиопульмонального резерва для выполнения данного объема хирургического вмешательства. Недавно были опубликованы результаты исследования R.M. Flores, в котором 663 пациентам было выполнено хирургическое вмешательство либо в объеме экстраплевральной пневмонэктомии, либо в объеме плеврэктомии с декортикацией [52]. Послеоперационный уровень смертности был выше в группе экстраплевральной пневмонэктомии – 7%, в группе плеврэктомии с декортикацией он составил 4%. С учетом статистической достоверности уровень выживаемости был выше в группе плеврэктомии.

Большинство клиницистов рекомендуют проведение комплексной терапии мезотелиомы, так как хирургическое вмешательство без адъювантной терапии ассоциируется с высоким уровнем местных рецидивов. Возможно проведение химиотерапии (ХТ) и/или лучевой терапии (ЛТ) в адъювантном режиме, а также индукционной химиотерапии [53, 54]. Однако вопрос применения неоадъювантной химиотерапии остается дискутабельным, аргументами для ее проведения являются лучшая переносимость лечения до хирургического этапа и уменьшение объема опухоли, контраргументом – увеличение риска хирургического вмешательства после неоадъювантной химиотерапии. Недавно был проведен сравнительный анализ данных литературы по выживаемости больных с мезотелиомой плевры, подвергшихся различным видам лечения (табл. 1) [114].

Как видно из таблицы 1, наилучшие результаты по выживаемости получены при проведении комплексного лечения (операция + ЛТ + ХТ), однако при проведении индукционной химиотерапии медиана выживаемости недостоверно выше. Мы считаем, что необходимы дальнейшие исследования для определения роли химиотерапии в комплексном лечении МП. Несколько вопросов относительно хирургического лечения МП остались неразрешенными, а именно – критерии отбора пациентов для хирургического лечения, оптимального объема и срока проведения хирургического вмешательства.


Лучевая терапия

Лучевой терапии обычно отводится роль паллиативного варианта лечения после проведения ХТ или после хирургического вмешательства. Так как МП чаще всего выявляется в диссеминированной форме с поражением соседних органов, таких как легкие, пищевод, сердце и печень, то использование ЛТ в качестве первичной терапии невозможно у большинства больных. В исследовании C.J. Linden и соавт. [55] изучение лучевой терапии осуществлялось в монорежиме и в комбинации с химиотерапией. Практически у всех пациентов был зарегистрирован постлучевой фиброз легких на фоне отсутствия значимых результатов лечения. Медиана выживаемости составила 6 месяцев.

В недавно опубликованном обзоре Cochrane Collaboration данные по радикальной ЛТ мезотелиомы плевры или в комбинации с другими методами лечения указывают на отсутствие эффекта от ее проведения, отмечено достоверное увеличение уровня смертности до 17% и выше [56]. Использование паллиативной ЛТ возможно при наличии болей в грудной клетке или при местных рецидивах опухоли после хирургического вмешательства. Считается, что короткие курсы ЛТ (например, 20 Гр за 5 фракций) так же эффективны, как и пролонгированные курсы (30 Гр за 10+ фракций) [56].

Изучается роль ЛТ в составе комбинированного лечения пациентов с МП. В первую очередь рассматривается комбинация хирургического лечения и облучения с целью уменьшения уровня рецидивов и увеличения выживаемости [57, 58]. Обычно облучение гемиторакса комбинируется с экстраплевральной пневмонэктомией, и в случае корректного определения стадии заболевания медиана выживаемости увеличивается до 33 месяцев [59]. Недавно стали изучать использование интенсивно-модулируемого облучения (IMRT) для лечения МП. Эта техника облучения позволяет увеличить дозу ЛТ в области высокого риска возникновения рецидива, при этом значительно уменьшается лучевая нагрузка на соседние органы. 

В одном исследовании (n = 100) проводилось комбинированное лечение: на первом этапе – экстраплевральная пневмонэктомия, на втором – IMRT (медиана дозы 45 Гр, n = 63) [60]. Медиана общей выживаемости в группе пациентов с IMRT составила 14,4 месяца, в другой группе – 10 месяцев. Местный рецидив заболевания выявлен в трех случаях. В работе A.M. Allen и соавт. (n = 13) отмечено 6 случаев фатальной легочной токсичности при проведении IMRT после ХТ и экстраплевральной пневмонэктомии [61]. Таким образом, использование интесивно-модулируемого облучения является перспективным направлением развития в лечении МП, однако на сегодняшний день данный вариант облучения не может быть рекомендован для использования в клинической практике.

Комплексное лечение МП состоит из последовательной комбинации трех методов терапии: химиотерапия + хирургия + послеоперационная ЛТ. Недавние результаты исследований II фазы продемонстрировали медиану выживаемости 29 месяцев у пациентов, которым комплексное лечение было проведено полностью [62, 63]. Комплексный подход не был изучен в многоцентровых исследованиях, а небольшие ретроспективные работы не смогли доказать эффективность комплексного лечения по сравнению с экстраплевральной пневмонэктомией [66]. Такое лечение характеризуется высоким уровнем осложнений и даже смертности, при этом большая часть случаев является следствием хирургических вмешательств. Хочется отметить, что имеющиеся данные ограниченны и неубедительны. До тех пор пока не будут получены данные проспективных многоцентровых рандомизированных исследований, пациенты, являющиеся кандидатами для такого вида терапии, должны проходить лечение в рамках исследований в специальных клиниках.


Лекарственная терапия

Лекарственная терапия – единственный вариант лечения для большинства пациентов с мезотелиомой, у которых возраст, сопутствующие заболевания, гистологический тип (неэпителиальная опухоль) и местнораспространенная форма заболевания являются препятствиями для выполнения операции.

Многие годы химиотерапия считалась малоэффективной при данном заболевании. Было проведено много исследований эффективности цитостатиков в монотерапии при МП. Составлен полный список препаратов, применявшихся при мезотелиоме плевры в последние 10 лет. В него входят препараты различных групп, таких как антрациклины и антрациноиды (доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, пирарубицин, деторубицин, липосомальный доксорубицин); алкилирующие препараты (циклофосфан, ифосфамид, митоксантрон С); препараты платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин); винкаалкалоиды (викристин, винбластин, виндезин, винфлюнин); таксаны (паклитаксел, доцетаксел); антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, эдатрексат, пеметрексед, триметрексат), а также биологические препараты (БЦЖ, интерферон-α, -β и -γ, интерлейкин-2). При лечении этими препаратами общая эффективность варьирует от 10 до 30% (табл. 2) [65]. Многие факторы препятствовали развитию эффективного системного лечения мезотелиомы. Это заболевание относительно редко встречается, в проводимых клинических исследованиях отсутствует рандомизация, они малочисленны. Оценка ответа на лечение затруднена из-за сложностей визуализации и измерения очагов, располагающихся на плевре.

В обзоре исследований, проведенном T. Berghmans и соавт. [66], получены данные о том, что цисплатин является наиболее активным препаратом в монотерапии мезотелиомы плевры; отмечено, что карбоплатин обладает аналогичной эффективностью, а в комбинации с доксорубицином отмечен более высокий уровень ответа по сравнению с другими схемами терапии, однако сделать однозначный вывод о достоверном увеличении выживаемости нельзя. При монотерапии винорельбином и лечении по схеме MVP (митомицин С, винбластин, цисплатин) отмечено снижение клинических проявлений заболевания при приемлемом уровне токсичности. В период с 1980 по 1990 г. активно изучалась роль биологических препаратов в лечении солидных и гематологических опухолей, основной целью исследований в то время являлась активизация иммунного ответа. Интерфероны и интерлейкины использовались системно и внутриплеврально, при этом получен низкий уровень эффективности.

В большинстве клинических исследований использовались комбинации препаратов. При составлении схем химиотерапии пытались объединить наиболее эффективные цитостатики с различным профилем токсичности. В большинстве этих комбинаций как в проспективных исследованиях II фазы, так и в некоторых рандомизированных исследованиях III фазы использовались антрациклины (эпирубицин, доксорубицин) и препараты платины (цисплатин, карбоплатин), в последние несколько лет в схемы лечения был включен гемцитабин [65]. Схему лечения «цисплатин/карбоплатин + гемцитабин», широко используемую при НМРЛ, начали интенсивно изучать при мезотелиоме плевры в Австралии, довольно скоро ее стали широко применять во многих онкологических центрах, несмотря на то, что полученная эффективность была не выше, чем у других комбинаций. По всей видимости, токсический профиль этой схемы был низок, что сделало ее привлекательной для клиницистов [67].

Комбинированная химиотерапия не позволила значимо увеличить уровень или длительность ответа при сравнении с монохимиотерапией. В 90-е годы прошлого века наиболее популярными схемами стали комбинации препаратов платины и антрациклинов или гемцитабина (табл. 3) [65]. Комбинация липосомального доксорубицина, гемцитабина и карбоплатина изучалась у 167 пациентов во II фазе исследования Скандинавской группы по изучению мезотелиомы, при этом уровень ответа составил 33%. Это исследование было начато до утверждения в качестве стандарта I линии лечения МП схемы «цисплатин + пеметрексед». У 23% пациентов лечение было приостановлено по причине гематологической токсичности, однолетняя выживаемость составила 50% [68].

Недавно появился повышенный интерес к использованию антифолата пеметрекседа (Алимта®) – нового мультитаргетного препарата с широким спектром противоопухолевой активности, включая рак легкого, толстой кишки, мочевого пузыря, головы и шеи, шейки матки и молочной железы [69]. Противоопухолевый механизм действия препарата заключается в блокировании трех различных ферментов, необходимых для метаболизма фолатов, синтеза пуринов и пиримидинов (дегидрофолатредуктазы, тимидилатсинтетазы и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы) [69].

N.J. Vogelzang и соавт. [70] провели рандомизированное исследование III фазы по изучению эффективности комбинации цисплатина и пеметрекседа. Рандомизация ранее не леченных пациентов (n = 456) проводилась в две группы, в одной из которых назначалась схема «цисплатин + пеметрексед», в другой – цисплатин в монотерапии. Главной целью данного исследования стало изучение общей выживаемости, второстепенными задачами – изучение уровня эффективности, времени до прогрессирования и длительности ответа. Больные из группы «цисплатин + пеметрексед» получили в среднем 6 курсов ХТ. Наиболее частыми проявлениями гематологической токсичности были нейтропения 3-й и 4-й степени (28%) и лейкопения (18%). Негематологическая токсичность 3-й степени включала тошноту (15%), повышенную утомляемость (10%) и рвоту (13%). Токсические проявления чаще регистрировались в группе ПХТ. Эффективность также была выше в этой группе и составила 42% против 17% в группе монотерапии цисплатином (р < 0,001), медиана времени до прогрессирования – 5,7 против 3,9 месяца (р < 0,001), медиана общей выживаемости – 12,1 против 9,3 месяца (р  = 0,02) соответственно. У пациентов, получавших сопроводительную витаминотерапию, медиана выживаемости составила 13,3 месяца против 10 среди пациентов, не получавших витамины (р = 0,051). Таким образом, комбинация пеметрекседа и цисплатина достаточно эффективна и хорошо переносима. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что комбинация «цисплатин + пеметрексед» открыла новую эру в лечении МП, в связи с чем Food and Drug Administration (FDA) разрешила применять эту схему в качестве стандартного лечения пациентов с диссеминированной формой МП.

Менее токсичной может быть комбинация пеметрекседа с карбоплатином. Во II фазе исследования проводилось изучение эффективности этой комбинации у пациентов (n = 102) с ранее не леченной МП [71]. Уровень частичной регрессии составил 18%, стабилизации – 50%, медианы общей выживаемости и безрецидивной выживаемости равны 12,7 и 6,5 месяца соответственно. Лечение хорошо переносимо, в 100% случаев введение цитостатиков было выполнено в запланированной дозе. Таким образом, схема «карбоплатин + пеметрексед» может быть альтернативным вариантом лечения. Другой препарат из группы антифолатов – ралтитрексед – в комбинации с цисплатином также продемонстрировал увеличение выживаемости при МП, медиана общей выживаемости увеличилась с 8,8 месяца при монотерапии цисплатином до 11,4 месяца при лечении комбинацией (р = 0,05) [72]. Результаты этого исследования еще раз подтвердили возможность использования комбинации цисплатина с антифолатами при мезотелиоме плевры.

Препараты из группы винкаалкалоидов неэффективны при мезотелиоме, исключение составляет винорельбин. При назначении в монотерапии у леченых больных уровень ответа составляет 24%, стабилизация – 55%, медиана общей выживаемости – 10,9 месяца, отмечена хорошая переносимость лечения [73]. При оценке качества жизни было отмечено улучшение психологического и физического самочувствия у 41% больных, уменьшение болей, кашля и улучшение общего самочувствия – у 48%. При изучении комбинации винорельбина с оксалиплатином уровень эффективности не увеличивается и составляет 23% [74].

Не существует четких указаний относительно оптимального времени начала химиотерапии. Общепринятая тенденция заключается в откладывании лечения при хорошем самочувствии пациента после начальных терапевтических мероприятий. Однако подобный подход уязвим, так как переход от состояния «слишком здоров для проведения химиотерапии» к состоянию «слишком болен для проведения химиотерапии» бывает неожиданно быстрым, вследствие чего многие пациенты упускают возможность получить системную терапию [75, 76]. Назначение химиотерапии не должно откладываться, ее необходимо начинать до появления функционально-клинических нарушений.

Оптимальная продолжительность химиотерапии обсуждается, были получены данные об отсутствии достоверного увеличения эффективности терапии при проведении более 6 курсов ХТ. Таким образом, проведение химиотерапии необходимо прекратить при наличии прогрессирования заболевания, появлении 3–4-й степени токсичности или после окончания 6-го курса лечения.

В настоящее время при прогрессировании МП после проведения I линии лечения и хорошем общем статусе больного рекомендуется провести химиотерапию II линии. У больных, не получавших ранее пеметрексед, стандартом лечения является монотерапия данным препаратом во II линии [77]. Для пациентов, ранее получавших пеметрексед, на сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций. В качестве вариантов второй линии могут быть рекомендованы схемы: гемзар + цисплатин, навельбин в монотерапии или в комбинации с цисплатином. В отдельных случаях при длительной ремиссии после I линии терапии пеметрекседом возможно его повторное назначение в комбинации. Однако эти рекомендации не являются стандартом лечения МП. Вышеперечисленные факты позволяют рассматривать II линию лечения МП как идеальное поле для изучения новых препаратов и терапевтических стратегий.


Неоадъювантная химиотерапия

Трудности в проведении адъювантной химиотерапии у пациентов с экстраплевральной пневмонэктомией и внедрение в клиническую практику эффективных схем лечения стали стимулом к началу изучения неоадъювантного подхода в лечении МП (табл. 4) [78, 79].

В пилотном исследовании W. Weder и соавт. [80] 19 пациентам с мезотелиомой плевры T1–3N0–2M0 было проведено 3 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме «цисплатин + гемцитабин». Уровень ответа составил 32%, экстраплевральная пневмонэктомия была выполнена 16 больным, послеоперационная ЛТ – 13 пациентам. Медиана выживаемости составила 23 месяца, однолетняя и двулетняя выживаемость – 79% и 37% соответственно [80]. Полученные результаты соответствовали данным многоцентрового исследования II фазы (SAKK 17/00) (n = 61) [81]. Уровень резектабельности опухоли – 61%, медиана выживаемости для всей популяции – 19,8 месяца, 45 больным произведена экстраплевральная пневмонэктомия, медиана выживаемости этой группы составила 23 месяца. После проведения промежуточного анализа этих двух исследований уровень послеоперационных осложнений и смертности составил 62% и 3,2% соответственно, что сравнимо с данными, полученными при выполнении только экстраплевральной пневмонэктомии [82].

Недавно R.M. Flores и соавт. [83] опубликовали результаты II фазы исследования (n = 21) комплексного лечения (индукционная ХТ + экстраплевральная пневмонэктомия + высокодозная ЛТ) при местнораспространенной стадии МП. Пациенты, получившие 4 курса химиотерапии по схеме «цисплатин + гемцитабин», при отсутствии признаков прогрессирования заболевания подвергались хирургическому лечению в объеме экстраплевральной пневмонэктомии и адъювантному облучению гемиторакса (СОД 54 Гр). После проведения химиотерапии частичная регрессия (ЧР) зарегистрирована в 26% случаев, хирургический этап лечения выполнен у 8 из 9 пациентов. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 19 месяцев, медиана выживаемости пациентов с экстраплевральной пневмонэктомией – 33,5 месяца.

F. Rea и соавт. [84] представили данные комплексного лечения (индукционная химиотерапия по схеме «карбоплатин + гемцитабин», экстраплевральная пневмонэктомия, послеоперационная ЛТ СОД 45 Гр) у 21 пациента. Уровень резектабельности составил 81%, послеоперационных осложнений – 52%. Медиана выживаемости всех пациентов – 25,5 месяца, пятилетняя выживаемость пациентов с экстраплевральной пневмонэктомией – 24%. Общие предварительные результаты комплексного лечения с включением неоадъювантной химиотерапии обнадеживают, однако необходимо подтвердить их большим количеством наблюдений. Проводятся исследования с использованием схемы «цисплатин + пеметрексед» в индукционном режиме [85, 86]. Первые предварительные результаты указывают на более высокую эффективность этой схемы в сравнении с комбинацией «цисплатин + гемцитабин» [87].


Индивидуализация системной терапии мезотелиомы плевры

В последнее время наметился прогресс в изучении системной терапии мезотелиомы плевры в связи с появлением препаратов из группы антифолатов (пеметрексед, ралтитрексед). Были разработаны стандарты химиотерапии (платиновые производные + антифолаты) в лечении больных с мезотелиомой [88, 89]. Медиана выживаемости при использовании этой дуплетной комбинации увеличилась с 12 до 15 месяцев. Персонализация химиотерапии – это та стратегия, которая может привести к улучшению клинического исхода заболевания. В двух исследованиях появились данные о прогностическом значении биомаркеров при лечении пеметрекседом. Корреляция между экспрессией опухолью белков тимидилатсинтетазы и безрецидивной и общей выживаемостью отмечена у пациентов, пролеченных комбинацией «пеметрексед + карбоплатин», у которых гиперэкспрессия тимидилатсинтетазы ассоциируется с плохим прогнозом заболевания [90, 91]. Другие биомаркеры, такие как дегидрофолатредуктаза, глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансфераза, могут помочь в определении чувствительности мезотелиомы к терапии пеметрекседом [92, 93].

В поисках прогностических маркеров для определения чувствительности к препаратам платины опухолевые ткани исследуются на экспрессию кросс-комплементирующих генов эксцизионной репарации 1 группы (ERCC 1), изучаются механизмы транспорта платины. Небольшое число цитостатиков проявляют свою активность при мезотелиоме плевры, поэтому необходимо дальнейшее изучение биомаркеров, которые помогут добиться улучшения клинических исходов и избежать проведения неэффективного, токсичного лечения.


Таргетная терапия

Продолжается дальнейшее развитие таргетных препаратов, что позволит расширить терапевтические подходы к лечению мезотелиомы плевры. Как отмечалось выше, гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста отмечена у большинства пациентов с МП [94, 95], сосудистый эндотелиальный фактор роста и тромбоцитарный фактор роста являются важными звеньями аутокринной регуляции этого заболевания [96, 97]. Исследования, изучающие ингибиторы тирозинкиназы EGFR (гефитиниб и эрлотиниб), продемонстрировали низкую активность этих препаратов при МП [98, 99], аналогичные результаты были получены в исследованиях с иматинибом [100]. При немелкоклеточном раке легкого отсутствие EGFR-мутаций подтверждает нечувствительность опухоли к гефитинибу и эрлотинибу, этим можно объяснить резистентность МП к ингибиторам тирозинкиназы EGFR [94, 101].

Бевацизумаб – рекомбинантное человеческое анти-VEGF моноклональное антитело, блокирующее прикрепление VEGF к рецепторам, – изучается в двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании II фазы в комбинации с цисплатином и гемцитабином. Набор пациентов в это исследование уже закончен; промежуточный анализ показал, что медиана безрецидивной выживаемости составила 6,4 месяца, медиана общей выживаемости – 15,7 месяца, однолетняя выживаемость – 60,1%. Было показано, что VEGF может быть фактором прогноза только безрецидивной и общей выживаемости [102].

В стадии изучения находятся другие таргетные препараты: цедираниб (Astra Zeneca) – ингибитор тирозинкиназ VEGFR-2, PDGFR-β и B-Raf, вориностат – ингибитор гистон-деацетилазы, оба эти препарата вошли в исследование Southwest Oncology Group S0905 и международное исследование III фазы, в котором проводится сравнение вориностата с симптоматической терапией [103, 104]. Бортезомиб – протеосомный ингибитор, который продемонстрировал свою активность на преклиническом этапе при МП. Механизм действия его осуществляется через блокаду ангиогенеза и ядерной транскрипции фактора NF-kB, который, в свою очередь, является ключевым клеточным эффектором развития химиорезистентности при МП [105, 106]. Продолжается международное многоцентровое исследование по изучению этого препарата [107].

В MD Anderson Cancer Center проводилось исследование по неоадъювантному назначению дазатиниба, предполагающее двукратное взятие биопсии – на этапе до начала лечения и через 4 недели лечения дазатинибом. Это исследование основано на данных, полученных на доклиническом этапе, где дазатиниб in vitro проявил свою активность в клеточных линиях мезотелиомы. Мишенью препарата являются киназы BCR-ABL, семейство SRC, c-Kit, EPHA2 и PDGFRβ [108, 109]. Первичной целью данной работы было определить биомаркерные изменения SRC Tyr-киназ [109], вторичной – оценить выживаемость, эффективность, безопасность, выполнить анализ антиангиогенных биомаркеров в опухолевой ткани, плазме крови и плевральной жидкости. Пациенты с клиническим или молекулярным ответом на дазатиниб в неоадъювантном режиме продолжали лечение препаратом в течение двух лет после выполнения циторедуктивной операции. 

Таким образом, была персонализирована адъювантная фаза лечения. Предварительные результаты указали на то, что существует субпопуляция пациентов с мезотелиомой, ответивших на лечение дазатинибом, и что экспрессия SRC Tyr-киназ [109] является потенциальным маркером прогноза [110]. Это исследование является образцом будущего изучения эффективности лекарственного лечения при мезотелиоме. Существует мнение, что в ближайшие 5–10 лет появится некоторое количество предиктивных и прогностических молекулярно-генетических биомаркеров, которые можно будет использовать в клинической практике для персонализации лечения. На рисунке 1 представлен концептуальный дизайн персонализации комплексного лечения локализованной формы заболевания.


Заключение

В последние годы большой шаг вперед был сделан в попытке расширить терапевтические возможности для пациентов с мезотелиомой плевры. Пожалуй, наиболее существенным достижением можно считать принятие комбинации «пеметрексед (Алимта®) + цисплатин» в качестве стандарта лечения диссеминированной формы заболевания. Эта комбинация позволяет улучшить как выживаемость, так и качество жизни таких больных. Для пациентов с локализованной формой МП основным методом лечения считается хирургическое вмешательство, целями которого являются циторедукция и временное ослабление симптомов болезни.

Роль неоадъювантной химиотерапии продолжает изучаться, полученные результаты необходимо подтвердить дополнительными исследованиями. Комплексное лечение мезотелиомы плевры, включающее химиотерапию, хирургию и послеоперационное облучение, также находится в стадии изучения. До тех пор пока не будут получены данные проспективных многоцентровых рандомизированных исследований, пациентам рекомендовано проходить такое лечение в рамках клинических исследований.

В настоящий момент не существует стандартов II линии химиотерапии. В отдельных случаях возможен возврат к терапии пеметрекседом, в других можно рекомендовать назначение комбинации «гемцитабин + цисплатин» или монотерапию винорельбином. Наметилась тенденция индивидуализации системного лечения мезотелиомы плевры, что связано с появлением предиктивных и прогностических молекулярно-генетических биомаркеров, которые можно будет использовать в клинике для персонализации лечения. Продолжается дальнейшее развитие таргетных препаратов, что позволит расширить терапевтические подходы к лечению МП. Многие вопросы остаются пока без ответа, поэтому исследования с целью улучшения терапевтических подходов в лечении этой категории пациентов должны быть продолжены.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, мезотелиома плевры, онкология, лучевая терапия, таргетная терапия, таргетные препараты

1. Ismail-Khan R., Robinson L.A., Williams Jr C.C., Garrett C.R., Bepler G., Simon G.R. Malignant pleural mesothelioma: a comprehensive review // Cancer Control. 2006. Vol. 13. № 4. P. 255–263.
2. Carbone M., Fisher S., Powers A., Pass H.I., Rizzo P. New molecular and epidemiological issues in mesothelioma: role of SV40 // J. Cell. Physiol. Vol. 180. № 2. P. 167–172.
3. Vorobiof D.A. Progress in the medical treatment of malignant pleural mesothelioma // Cancer Chemother. Rep. 2006. Vol. 1. P. 107–113.
4. Cochrane J.C., Webster I. Mesothelioma in relation to asbestos fiber exposure. A review of 70 serial cases // S. Afr. Med. J. 1978. Vol. 54. P. 279–281.
5. Yang H., Bocchetta M., Kroczynska B., Elmishad A.G., Chen Y., Liu Z., Bubici C., Mossman B.T., Pass H.I., Testa J.R., Franzoso G., Carbone M. TNF-alpha inhibits asbestos-induced cytotoxicity via a NF-kappaB-dependent pathway, a possible mechanism for asbestos-induced oncogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103. № 27. P. 10397–10402.
6. Liu Z., Klominek J. Chemotaxis and chemokinesis of malignant mesothelioma cells to multiple growth factors // Anticancer Res. 2004. Vol. 24. № 3a. P. 1625–1630.
7. Galffy G., Mohammed K.A., Dowling P.A., Nasreen N., Ward M.J., Antony V.B. Interleukin 8: an autocrine growth factor for malignant mesothelioma // Cancer Res. 1999. Vol. 59. № 2. P. 367–371.
8. Strizzi L., Catalano A., Vianale G., Orecchia S., Casalini A., Tassi G., Puntoni R., Mutti L., Procopio A. Vascular endothelial growth factor is an autocrine growth factor in human malignant mesothelioma // J. Pathol. 2001. Vol. 193. № 4. P. 468–475.
9. Cacciotti P., Libener R., Betta P., Martini F., Porta C., Procopio A., Strizzi L., Penengo L., Tognon M., Mutti L., Gaudino G. SV40 replication in human mesothelial cells induces HGF/Met receptor activation: a model for viral-related carcinogenesis of human malignant mesothelioma // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. № 21. P. 12032–12037.
10. Murthy S.S., Testa J.R. Asbestos, chromosomal deletions, and tumor suppressor gene alterations in human malignant mesothelioma // J. Cell Physiol. 1999. Vol. 180. № 2. P. 150–157.
11. Kratzke R.A., Otterson G.A., Lincoln C.E., Ewing S., Oie H., Geradts J., Kaye F.J. Immunohistochemical analysis of the p16INK4 cyclin-dependent kinase inhibitor in malignant mesothelioma // J. Natl. Cancer Inst. 1995. Vol. 87. № 24. P. 1870–1875.
12. Bianchi A.B., Mitsunaga S.I., Cheng J.Q., Klein W.M., Jhanwar S.C., Seizinger B., Kley N., Klein-Szanto A.J., Testa J.R. High frequency of inactivating mutations in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) in primary malignant mesotheliomas // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. № 24. P. 10854–10858.
13. Poulikakos P.I., Xiao G.H., Gallagher R., Jablonski S., Jhanwar S.C., Testa J.R. Re-expression of the tumor suppressor NF2/merlin inhibits invasiveness in mesothelioma cells and negatively regulates FAK // Oncogene. 2006. Vol. 25. № 44. P. 5960–5968.
14. Testa J.R., Carbone M. Mesothelioma // Cancer research: an encyclopedic reference / Ed. by M. Schwab. Heidelberg: Springer-Verlay, 2002. P. 861–865.
15. Pass H.I., Progebniak H.W. Malignant pleural mesothelioma // Current problems in surgery. St. Louis: Mosby, 1993. Vol. 30. P. 973–974.
16. Testa J.R., Carbone M., Hirvonen A., Khalili K., Krynska B., Linnainmaa K., Pooley F.D., Rizzo P., Rusch V., Xiao G.H. A multi-institutional study confirms the presence and expression of simian virus 40 in human malignant mesotheliomas // Cancer Res. 1998. Vol. 58. № 20. P. 4505–4509.
17. Carbone M., Pass H.I., Miele L., Bocchetta M. New developments about the association of SV40 with human mesothelioma // Oncogene. 2003. Vol. 22. № 33. P. 5173–5180.
18. Pass H.I., Bocchetta M., Carbone M. Evidence of an important role for SV40 in mesothelioma // Thorac. Surg. Clin. 2004. Vol. 14. № 4. P. 489–495.
19. Cutrone R., Lednicky J., Dunn G., Rizzo P., Bocchetta M., Chumakov K., Minor P., Carbone M. Some oral poliovirus vaccines were contaminated with infectious SV40 after 1961 // Cancer Res. 2005. Vol. 65. № 22. P. 10273–10279.
20. Shivapurkar N., Wiethege T., Wistuba I.I., Salomon E., Milchgrub S., Muller K.M., Churg A., Pass H., Gazdar A.F. Presence of simian virus 40 sequences in malignant mesotheliomas and mesothelial cell proliferations // J. Cell Biochem. 1999. Vol. 76. № 2. P. 181–188.
21. Carbone M., Rizzo P., Pass H. Simian virus 40: the link with human malignant mesothelioma is well established // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. № 2A. P. 875–877.
22. Bocchetta M., Di Resta I., Powers A., Fresco R., Tosolini A., Testa J.R., Pass H.I., Rizzo P., Carbone M. Human mesothelial cells are unusually susceptible to simian virus 40-mediated transformation and asbestos cocarcinogenicity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. № 18. P. 10214–10219.
23. Gazdar A.F., Butel J.S., Carbone M. SV40 and human tumours: myth, association or causality? // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. № 12. P. 957–964.
24. Winslow D.J., Taylor H.B. Malignant peritoneal mesotheliomas: a clinicopathological analysis of 12 fatal cases // Cancer. 1960. Vol. 13. P. 127–136.
25. Jett J., Aubry M. Malignant pleural mesothelioma // Clinical Respiratory Medicine. Mosby. 2nd edition. P. 735–741.
26. Carbone M., Kratzke R.A., Testa J.R. Pathogenesis of mesothelioma // Semin. Oncol. 2002. Vol. 29. № 1. P. 2–17.
27. Battifora H., McCaughey W.T.E. Tumor of serosal membranes // Atlas of tumor pathology / Ed. by J. Rosai, L.H. Sobin. Washington, 1995.
28. Aisner J. Current approach to malignant mesothelioma of the pleura // Chest. 1995. Vol. 107. № 6. Suppl. P. 332S–344S.
29. Beer T.W., Shepherd P., Pullinger N.C. P27 immunostaining is related to prognosis in malignant mesothelioma // Histopathology. 2001. Vol. 38. № 6. P. 535–541.
30. Duysinx B., Nguyen D., Louis R., Cataldo D., Belhocine T., Bartsch P., Bury T. Evaluation of pleural disease with 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging // Chest. 2004. Vol. 125. № 2. P. 489–493.
31. Bénard F., Sterman D., Smith R.J., Kaiser L.R., Albelda S.M., Alavi A. Metabolic imaging of malignant pleural mesothelioma with fluorodeoxyglucose positron emission tomography // Chest. 1998. Vol. 114. № 3. P. 713–722.
32. Rusch V.W. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. From the International Mesothelioma Interest Group // Chest. 1995. Vol. 108. № 4. P. 1122–1128.
33. Byrne M.J., Nowak A.K. Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant pleural mesothelioma // Ann. Oncol. 2004. Vol. 15. № 2. P. 257–260.
34. Grigoriu B.D., Scherpereel A., Devos P., Chahine B., Letourneux M., Lebailly P., Grégoire M., Porte H., Copin M.C., Lassalle P. Utility of osteopontin and serum mesothelin in malignant pleural mesothelioma diagnosis and prognosis assessment // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13. № 10. P. 2928–2935.
35. Pass H.I., Lott D., Lonardo F., Harbut M., Liu Z., Tang N., Carbone M., Webb C., Wali A. Asbestos exposure, pleural mesothelioma, and serum osteopontin levels // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. № 15. P. 1564–1573.
36. Chang K., Pastan I. Molecular cloning of mesothelin, a differentiation antigen present on mesothelium, mesotheliomas, and ovarian cancers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. № 1. P. 136–140.
37. Robinson B.W., Creaney J., Lake R., Nowak A., Musk A.W., de Klerk N., Winzell P., Hellstrom K.E., Hellstrom I. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma // Lancet. 2003. Vol. 362. № 9396. P. 1612–1616.
38. Scherpereel A., Grigoriu B., Conti M., Gey T., Gregoire M., Copin M.C., Devos P., Chahine B., Porte H., Lassalle P. Soluble mesothelin related peptides in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 173. № 10. P. 1155–1160.
39. Robinson B.W., Creaney J., Lake R., Nowak A., Musk A.W., de Klerk N., Winzell P., Hellstrom K.E., Hellstrom I. Soluble mesothelin-related protein – a blood test for mesothelioma // Lung Cancer. 2005. Vol. 49. Suppl. 1. P. 109–111.
40. Pass H.I., Wali A., Tang N., Ivanova A., Ivanov S., Harbut M., Carbone M., Allard J. Soluble mesothelin-related peptide level elevation in mesothelioma serum and pleural effusions // Ann. Thorac. Surg. 2008. Vol. 85. № 1. P. 265–272.
41. Scherpereel A., Lee Y.C. Biomarkers for mesothelioma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2007. Vol. 13. № 4. P. 339–443.
42. Onda M., Nagata S., Ho M., Bera T.K., Hassan R., Alexander R.H., Pastan I. Megakaryocyte potentiation factor cleaved from mesothelin precursor is a useful tumor marker in the serum of patients with mesothelioma // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12. № 14. Pt 1. P. 4225–4231.
43. Jensik R., Cagle J.E. Jr., Milloy F., Perlia C., Taylor S., Kofman S., Beattie E.J. Jr. Pleuroectomy in the treatment of pleural effusion due to metastatic malignancy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1963. Vol. 46. P. 322–330.
44. Law M.R., Gregor A., Hodson M.E., Bloom H.J., Turner-Warwick M. Malignant mesothelioma of the pleura: a study of 52 treated and 64 untreated patients // Thorax. 1984. Vol. 39. № 4. P. 255–259.
45. Pass H.I., Kranda K., Temeck B.K., Feuerstein I., Steinberg S.M. Surgically debulked malignant pleural masothelioma: results and prognostic factors // Ann. Surg. Oncol. 1997. Vol. 4. № 3. P. 215–222.
46. Chang M.Y., Sugarbaker D.J. Extrapleural pneumonectomy for diffuse malignant pleural mesothelioma: thechniques and complications // Thorac. Surg. Clin. 2004. Vol. 14. № 4. P. 523–530.
47. Sugarbaker D.J., Jaklitsch M.T., Bueno R., Richards W., Lukanich J., Mentzer S.J., Colson Y., Linden P., Chang M., Capalbo L., Oldread E., Neragi-Miandoab S., Swanson S.J., Zellos L.S. Prevention, early detection, and management of complications after 328 consecutive extrapleural pneumonectomies // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. Vol. 128. № 1. P. 138–146.
48. Sugarbaker D.J., Flores R.M., Jaklitsch M.T., Richards W.G., Strauss G.M., Corson J.M., DeCamp M.M. Jr., Swanson S.J., Bueno R., Lukanich J.M., Baldini E.H., Mentzer S.J. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. Vol. 117. № 1. P. 54–63.
49. Van Ruth S., Baas P., Zoetmulder F.A. Surgical treatment of malignant pleural mesothelioma: a review // Chest. 2003. Vol. 123. № 2. P. 551–561.
50. Rusch V.W. Pleurectomy/decortication in the setting of multimodality treatment of diffuse malignant pleural mesothelioma // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. Vol. 9. № 4. P. 367–372.
51. Soysal O., Karaoğlanoğlu N., Demiracan S., Topçu S., Taştepe I., Kaya S., Unlü M., Cetin G. Pleurectomy/decortication for palliation in malignant pleural mesothelioma: results of surgery // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997. Vol. 11. № 2. P. 210–213.
52. Flores R.M., Pass H.I., Seshan V.E., Dycoco J., Zakowski M., Carbone M., Bains M.S., Rusch V.W. Extrapleural pneumonectomy versus pleurectomy/decortication in the surgical management of malignant pleural masothelioma: results in 663 patients // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008. Vol. 135. № 3. P. 620–626.
53. Weder W., Stahel R.A., Bernhard J., Bodis S., Vogt P., Ballabeni P., Lardinois D., Betticher D., Schmid R., Stupp R., Ris H.B., Jermann M., Mingrone W., Roth A.D., Spiliopoulos A.; Swiss Group for Clinical Cancer Research. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18. № 7. P. 1196–1202.
54. Krug L.M., Pass H.I., Rusch V.W. et al. A multicenter US trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and hemithoracic radiation for Stages I-III malignant pleyral mesothelioma // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. Abstr. 7561.
55. Lindén C.J., Mercke C., Albrechtsson U., Johansson L., Ewers S.B. Effects of hemithorax irradiation alone or combined with doxorubicin and cyclophosphamide in 47 pleural mesotheliomas: a nonrandomized phase II study // Eur. Respir. J. 1996. Vol. 9. № 12. P. 2565–2572.
56. Ball D.L., Cruickshank D.G. The treatment of malignant mesothelioma of the pleura: review of 5-year experience, with special reference to radiotherapy // Am. J. Clin. Oncol. 1990. Vol. 13. № 1. P. 4–9.
57. Allen A.M., Den R., Wong J.S., Zurakowski D., Soto R., Jänne P.A., Zellos L., Bueno R., Sugarbaker D.J., Baldini E.H. Influence of radiotherapy technique and dose on patterns of failure for mesothelioma patients after extrapleural pneumonectomy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007. Vol. 68. № 5. P. 1366–1374.
58. Neragi-Miandoab S. Multimodality approach in management of malignant pleural mesothelioma // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2006. Vol. 29. № 1. P. 14–19.
59. Rusch V.W., Rosenzweig K., Venkatraman E., Leon L., Raben A., Harrison L., Bains M.S., Downey R.J., Ginsberg R.J. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. Vol. 122. № 4. P. 788–795.
60. Rice D.C., Stevens C.W., Correa A.M., Vaporciyan A.A., Tsao A., Forster K.M., Walsh G.L., Swisher S.G., Hofstetter W.L., Mehran R.J., Roth J.A., Liao Z., Smythe W.R. Outcomes after extrapleural pneumonectomy and intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural mesothelioma // Ann. Thorac. Surg. 2007. Vol. 84. № 5. P. 1685–1692.
61. Allen A.M., Czerminska M., Jänne P.A., Sugarbaker D.J., Bueno R., Harris J.R., Court L., Baldini E.H. Fatal pneumonitis associated with intensity-modulated radiation therapy for mesothelioma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2006. Vol. 65. № 3. P. 640–645.
62. Krug L.M., Pass H.I., Rusch V.W., Kindler H.L., Sugarbaker D.J., Rosenzweig K.E., Flores R., Friedberg J.S., Pisters K., Monberg M., Obasaju C.K., Vogelzang N.J. Multicenter phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 18. P. 3007–3013.
63. Bölükbas S., Manegold C., Eberlein M., Bergmann T., Fisseler-Eckhoff A., Schirren J. Survival after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma: radical pleurectomy, chemotherapy with cisplatin/permetrexed and radiotherapy // Lung Cancer. 2011. Vol. 71. № 1. P. 75–81.
64. NCCN mesothelioma panel. NCCN clinical practice guidelines. Malignant Pleural Mesothelioma // www.nccn.org. 2010. Version 1. 2010. Accessed November 24, 2010.
65. Vorobiof D.A., Mafafo K. Malignant pleural mesothelioma: medical treatment update // Clin. Lung Cancer. 2009. Vol. 10. № 2. P. 112–117.
66. Berghmans T., Paesmans M., Lalami Y., Louviaux I., Luce S., Mascaux C., Meert A.P., Sculier J.P. Activity of chemotherapy and immunotherapy on malignant mesothelioma: a systematic review of the literature with meta-analysis // Lung Cancer. 2002. Vol. 38. № 2. P. 111–121.
67. Byrne M.J., Davidson J.A., Musk A.W., Dewar J., van Hazel G., Buck M., de Klerk N.H., Robinson B.W. Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase II study // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. № 1. P. 25–30.
68. Hillerdal G., Sorensen J.B., Sundstrom S., Riska H., Vikstrom A. Treatment of malignant pleural mesothelioma with gemcitabine, carboplatin and liposomized doxorubicin (Caelyx®); The CCG study from the Nordic mesothelioma groups // Lung Cancer. 2006. Vol. 54. Suppl. 1. P. S48. (Abstract 205).
69. Adjei A.A. Pemetrexed (ALIMTA), a novel multitarget antineoplastic agent // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 12. Suppl. 2. P. 4276–4280.
70. Vogelzang N.J., Rusthoven J.J., Symanowski J., Denham C., Kaukel E., Ruffie P., Gatzemeier U., Boyer M., Emri S., Manegold C., Niyikiza C., Paoletti P. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 14. P. 2636–2644.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?