количество статей
2668
Медицинский форум

Микробиом влагалища и вагинальные инфекции: современный взгляд на проблему

Хамошина М.Б. (проф.)
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и гинекология" №1 (11) | 2014
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Инфекционные заболевания гениталий, особенно инфекции влагалища, остаются чрезвычайно важной проблемой современного акушерства и гинекологии. Нарушения качественного и количественного состава микробиома влагалища встречаются у женщин всех возрастных групп, однако причины, провоцирующие гибель лактобактерий, а также рост патогенной и условно-патогенной микрофлоры, могут быть различными. Проблеме вагинальных инфекций как следствию нарушений микробиома влагалища было посвящено выступление профессора кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, д.м.н., профессора Марины Борисовны ХАМОШИНОЙ.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: микробиомы, акушерство, гинекология, инфекция
Инфекционные заболевания гениталий, особенно инфекции влагалища, остаются чрезвычайно важной проблемой современного акушерства и гинекологии. Нарушения качественного и количественного состава микробиома влагалища встречаются у женщин всех возрастных групп, однако причины, провоцирующие гибель лактобактерий, а также рост патогенной и условно-патогенной микрофлоры, могут быть различными. Проблеме вагинальных инфекций как следствию нарушений микробиома влагалища было посвящено выступление профессора кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, д.м.н., профессора Марины Борисовны ХАМОШИНОЙ.
Профессор  М.Б. Хамошина
Профессор М.Б. Хамошина
Рис. 1. Тактика антимикробного лечения вагинальных инфекций
Рис. 1. Тактика антимикробного лечения вагинальных инфекций
Рис. 2. Результаты применения Гинофлора Э для восстановления микробиома влагалища
Рис. 2. Результаты применения Гинофлора Э для восстановления микробиома влагалища
Рис. 3. Снижение риска осложнений беременности на фоне терапии Гинофлором Э
Рис. 3. Снижение риска осложнений беременности на фоне терапии Гинофлором Э
Анатомическое и функциональное благополучие репродуктивной системы женщины обеспечивает многоступенчатая система, защищающая половые органы от инфекций. Механически препятствуют попаданию нежелательных микроорганизмов во влагалище сомкнутая половая щель и сохранный волосяной покров области лобка и промежности, а также агрессивный уровень pH влагалища (4,0–4,5), который ограничивает рост микроорганизмов, неспособных существовать и размножаться в кислой среде. Роль барьера также выполняет шейка матки при условии ее анатомической целост­ности, которая создает предпосылки к высокой концентрации факторов местного иммунитета в цервикальной слизи. Кроме того, природой предусмотрено ежемесячное отторжение функционального слоя эндометрия при условии отсутствия беременности.  

Как отметила профессор М.Б. Хамошина, «биоценоз влагалища» – это термин, который используется преимущественно в отечественной практике. В последние годы, после опубликования результатов проекта «Микробиом человека», влагалищную экосистему начали называть вагинальным микробиомом/микробиотой. Под этим термином понимают динамичную среду, подверженную резким колебаниям видового состава и численности бактерий в зависимости от возраста женщины, фазы цикла и других факторов.  

В здоровой экосистеме влагалища существует несколько взаимозависимых и взаимообусловленных механизмов защиты от различных инфекций: вагинальный эпителий, микрофлора влагалища (перекись-продуцирующие лактобактерии), гуморальный и клеточный иммунитет. Так, необходимым условием создания и поддержания физиологического состояния является зрелый эпителий, который играет важную роль в колонизации влагалища лактобактериями и поддержании их жизнедеятельности. Эстрогены индуцируют накопление в вагинальном эпителии гликогена, являющегося метаболическим субстратом для лактобактерий, а также стимулируют формирование рецепторов к лактобактериям на эпителиальных клетках. В свою очередь лактобактерии расщепляют гликоген с образованием молочной кислоты, которая обеспечивает кислую среду во влагалище (pH 4,0–4,5), и перекиси водорода, выполняющих роль естественных антисептиков. Кислая среда во влагалище, благоприятная для кислотоустойчивых микроорганизмов, создает естественный фильтр, в результате чего большинство патогенов и условно-патогенных микробов  погибают. Кроме того, лактобактерии активно конкурируют с другими микроорганизмами за возможность адгезии к клеткам влагалищного эпителия, тем самым стимулируя иммунную систему макроорганизма. Уровень иммунного ответа регулируется степенью интенсивности антигенного раздражения слизистых оболочек ацидофильной микрофлорой. Лактобактерии активируют TLR-рецепторы эпителиальных клеток, распознающие различные микроорганизмы, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов в количествах, достаточных для контроля над размножением нежелательной микрофлоры. 

Необходимо понимать, что микробиом влагалища является не только нестабильной, но и неоднородной средой. В то время как одни микробные сообщества, входящие в его состав, меняются быстро, другие характеризуются относительным постоянством. Формирование микробиоты влагалища у девочек начинается с момента рождения. Накануне родов при нормально протекающей беременности уровень эстрогенов в организме женщины достигает пика. Это стимулирует накопление гликогена в клетках влагалищного эпителия, повышая численность колонии лактобактерий, и обеспечивает максимальную контаминацию новорожденного необходимой микрофлорой.  

Если сразу после рождения у девочки создается кислая среда во влагалище (pH 4,4–4,6), то уже к концу первого месяца жизни эпителий влагалища становится тонким, содержание гликогена снижается, а pH повышается до 7,0. Именно поэтому так необходимо, чтобы с раннего возраста девочка строго соблюдала правила личной гигиены. 

В пубертатном периоде физиологические гормональные изменения влекут за собой изменение структуры и функции вагинального эпителия. На фоне возрастания эстрогенной насыщенности повышается уровень лактобактерий, закисляется среда влагалища. У здоровых женщин репродуктивного возраста состав микрофлоры меняется в зависимости от фазы цикла. Основной защитный механизм также зависит от фазы цикла: перед овуляцией ведущую роль играет агрессивный pH среды, а после овуляции – цервикальная слизь. 

В зрелом возрасте продукция эстрогенов уменьшается. Это ведет к снижению содержания гликогена в эпителии и количества лактобактерий, повышению рН среды, а также влияет на состояние локального иммунитета.  

Хотя динамические изменения влагалищного микробиома вполне естественны, в норме они не должны оказывать кардинального влияния на жизнедеятельность лактобактерий. Достижение этой задачи осложняется тем, что лактобактерии достаточно уязвимы по сравнению с условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Для оценки интенсивности изменений, происходящих в микробиоме, был разработан специальный индекс дивергенции. Он пока не используется в клинической практике, но представляет большой интерес с научной точки зрения. Измерение с помощью этого индекса происходящих в микробиоме процессов, позволило сделать вывод, что динамические изменения характерны даже для здоровых женщин, не говоря уже о тех, у кого присутствуют клинические и лабораторные проявления нарушений состояния биоценоза. Повышение индекса дивергенции создает предпосылки к развитию бактериального вагиноза или аэроб­ного вагинита.  

Таким образом, здоровая экосистема влагалища характеризуется неповрежденным эпителием, наличием достаточного количества лактобациллярной микрофлоры и адекватным состоянием локального иммунитета. Нарушения состояния влагалищного микробиома ассоциированы с развитием одного из 4 типов инфекций: бактериальный вагиноз (преобладает анаэробная микрофлора), аэробный/неспецифический вагинит (преобладает аэробная микрофлора), вульвовагинальный кандидоз, трихомониаз. Какое именно заболевание разовьется, во многом зависит от вирулентности возбудителя или их ассоциации, особенностей микробиома влагалища и интенсивности иммунного ответа. Так, аэробный вагинит характеризуется сильным иммунным ответом, выраженным воспалением, высоким уровнем интерлейкинов 1, 6, 8 и т.д. Для бактериального вагиноза характерны отсутствие воспаления и снижение иммунного ответа.  

Существуют микробиологические предпосылки к развитию бактериального вагиноза. Это доминирование Lactobacillus iners, которые отличаются слабыми защитными свойствами, снижение численности штаммов лактобактерий, продуцирующих перекись водорода, а также наличие во влагалищном микробиоме анаэроба Atopobium vaginae, особенно в сочетании с Gardnerella vaginalis. Atopobium vaginae чувствителен к клиндамицину, но резистентен к нитроимидазолам, что необходимо учитывать при назначении терапии. Кроме того, Atopobium vaginae и Gardnerella vaginalis склонны инициировать образование биопленок, что также считают причиной рецидивов бактериального вагиноза. Микроорганизмы в биопленках способны выдержать концентрации перекиси водорода и молочной кислоты, в 4–8 раз превышающие переносимые. В настоящее время появились данные о том, что борьба с анаэробными биопленками во влагалище более эффективна при двухэтапной терапии вагинальных инфекций. Антибактериальные/антианаэробные препараты ослабляют защиту, которую биопленка предоставляет живущим в ней микроорганизмам, а лактобактерии и препараты, закисляющие влагалищную среду, довершают начатое. 
А. McMillan и соавт. установили, что применение метронидазола (in vitro) приводит к появлению отверстий в биопленке Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae, но не уничтожает ее полностью, и только после воздействия лактобактериями биопленки разрушаются[1]. В отсутствие второго этапа терапии биопленка, предположительно, сохраняется во влагалище (при этом симптомы заболевания исчезают) и через некоторое время становится причиной рецидива даже после терапии метронидазолом. 

Тактика антимикробного лечения выбирается в зависимости от клинической формы нарушения состава микробиома (рис. 1) и подразумевает меры, направленные на повышение количества лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, снижение рH и коррекцию размножения анаэробов. 

В частности, для элиминации инфекции успешно используется антисептик деквалиния хлорид (Флуомизин). Благодаря множественному механизму антимикробного воздействия вероятность развития резистентности относительно невелика. Одним из достоинств препарата является возможность его применения в любом сроке беременности.  

В клинических испытаниях деквалиния хлорид показал активность, сопоставимую с клиндамицином[2]. В группе, получавшей терапию Флуомизином, реже наблюдалась кандидозная реинфекция. Чрезвычайно важно также то, что деквалиния хлорид доказательно активен в отношении Atopobium vaginae, резистентного к метронидазолу. В исследовании in vitro деквалиния хлорид эффективно подавлял рост Atopobium vaginae в концентрации, сопоставимой с концентрацией клиндамицина, и в гораздо меньшей по сравнению с метронидазолом[3]. Эффективность Флуомизина неоднократно подтверждена в международных многоцентровых исследованиях, поэтому во многих странах, например в Португалии, этот препарат включен в клинические рекомендации по лечению бактериального вагиноза как альтернатива клиндамицину.  

Еще одним общепризнанным подходом к лечению нарушений состава микробиома влагалища является назначение препаратов, содержащих лактобактерии. В популяции лактобактерий доминирующая роль отводится Lactobacillus acidophilus, продуцирующим перекись водорода. Однако организмы, ранее объединяемые общим названием Lactobacillus acidophilus, – это целый спектр отдельных видов внутри группы Lactobacillus acidophilus complex. При этом не все из них обладают равными способностями к адгезии, колонизации, обеспечению антибактериальной активности и ингибированию патогенов. Именно поэтому для восстановления микробиома влагалища важны не все разновидности лактобактерий, а лишь способные к самостоятельной адгезии с последующей активацией местного иммунитета. Клинические исследования показали, что интравагинальное применение Lactobacillus acidophilus KS400 в течение 6–12 дней (Гинофлор Э) способствует:
  • излечению бактериального вагиноза (по критериям Амселя) и/или
  • уменьшению частоты рецидивов бактериального вагиноза;
  • увеличению количества лактобактерий во влагалище и восстановлению здоровой экосистемы влагалища[4]. 

Наряду с пероральным применением пробиотиков, наиболее быстрым и эффективным способом нормализации биоценоза является интравагинальное введение лактобактерий, причем эффективность лечения зависит от штамма лактобацилл, входящего в состав препарата. 

Эффективность определенных штаммов, например Lactobacillus acidophilus KS400, входящего в состав препарата Гинофлор Э, доказана многочисленными исследованиями, в ходе которых была продемонстрирована их способность благоприятно влиять на экосистему влагалища (способность к адгезии, выделение молочной кислоты и перекиси водорода, ингибирование патогенной микрофлоры)[5]. Помимо лактобактерий, в состав Гинофлора Э входит эстриол, способствующий пролиферации эпителиальных клеток и помогающий таким образом восстановить защитные механизмы влагалища. Ультранизкая доза 0,03 мг эстриола не имеет системного влияния и в настоящее время признана безопасной. 

Эффективность Гинофлора Э была продемонстрирована в двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях, в том числе под руководством E. Ozkinay и соавт.[6]. Для оценки результатов терапии применялся так называемый индекс нормальной флоры, отражающий состояние экосистемы влагалища. Исследование показало, что по сравнению с плацебо Гинофлор Э эффективно восстанавливает состояние микробиома влагалища (рис. 2). На фоне применения препарата наблюдался также более интенсивный рост количества лактобактерий. 

Хорошую оценку получили результаты применения препарата Гинофлор Э в ходе широкомасштабного многоцентрового российского исследования БИОС 1 (Сравнительная Оценка различных схем лечения вагинальных Бактериальных Инфекций неспецифической этиологии) под руководством профессора В.Е. Радзинского[7]. Исследование БИОС 1 подтвердило необходимость и целесообразность двухэтапной схемы лечения бактериального вагиноза и неспецифического вагинита: сначала назначение антибактериальной, а далее – восстановительной терапии. На первом этапе была обоснована противомикробная эффективность Флуомизина как при бактериальном вагинозе, так и при неспецифическом вульвовагините. Однако 80% пациенток после противоинфекционной терапии нуждались в восстановлении колонизационной резистентности и эубиоза влагалища. На этапе восстановительной терапии Гинофлор Э продемонстрировал высокую эффективность в отношении восстановления микробиома (у 81% пациенток исчезли клинико-лабораторные отклонения от нормы и нормализовалась численность популяции лактобактерий). 

В исследовании БИОС 2 оценивалась частота рецидивов бактериального вагиноза после лечения Гинофлором Э. Период наблюдения составил 60 дней, за это время среди пациенток, получавших Гинофлор Э, было зарегистрировано в 2,3 раза меньше рецидивов, чем среди участниц исследования, получавших другие препараты. 

Имеются также данные о целесообразности назначения Гинофлора Э беременным женщинам с вагинозом, неспецифическим вагинитом и абнормальной микрофлорой. Известно, что бактериальный вагиноз и аэробный вагинит повышают риск осложнений беременности, вплоть до развития хориоамнионита и прежде­временного ее прерывания, особенно при наличии абнормальной флоры. По данным рандомизированных исследований, дородовый скрининг вагинальных инфекций способствует снижению преждевременных родов и уменьшению частоты выкидышей[8].  

Лечение рецидивирующего бактериального вагиноза у беременных сопряжено с определенными сложностями. Хотя существуют протоколы ведения таких пациенток, назначение препаратов метронидазола или бесконтрольное применение кислотосодержащих препаратов может быть сопряжено с малоизученными рисками. Учитывая тот факт, что, согласно современным данным, опасность во время беременности представляет не столько бактериальный вагиноз, сколько снижение численности лактобацилл, применение препаратов на основе лактобактерий патогенетически обусловлено, а кроме того, достаточно безопасно. Так, использование Гинофлора Э на ранних сроках достоверно снижает частоту выкидышей и преждевременных родов[9] (рис. 3).  

Возможно, в скором времени практика скрининга и коррекции нарушений микробиома влагалища (на основе определения и самоопределения рН) как вне беременности, так и у беременных станет рутинной, что приведет к снижению частоты осложнений беременности.  

Таким образом, лечение вагинальных инфекций представляет собой сложную задачу. Оно должно быть направлено не только на элиминацию патогенных микроорганизмов, но и на восстановление микрофлоры влагалища.  

Одним из современных препаратов, имеющих доказательную базу при вагинозе и вагините и соответствующие показания в инструкции, является Флуомизин, курсовая терапия которым сопоставима с курсовым назначением крема клиндамицина интравагинально. Кроме широкого спектра действия, Флуомизин, как показали результаты исследования БИОС-2, обладает хорошей переносимостью и удобен в применении для пациенток.  

Согласно современным представлениям, большинство пациенток, страдающих вагинозом или вагинитом, после антимикробной терапии нуждаются в восстановлении популяции лактобактерий. Результаты отечественных и зарубежных исследований свидетельствуют о том, что восстановлению экосистемы влагалища доказательно способствует комплексный препарат Гинофлор Э, в состав которого входят бактерии Lactobacillus acidophilus KS400 и ультранизкая доза эстриола. Его применение позволяет интегрально воздействовать на все три составляющие вагинальной защиты (эпителий, лактофлора и локальный иммунитет), быстро ликвидируя нарушения микробиома влагалища и вдвое снижая риск развития рецидивов. Кроме того, анализ исследований последних лет свидетельствует о перспективности местной дотации лактобактерий длительно в виде курсовой терапии в период беременности с целью поддержания стабильности вагинального микробиома. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: микробиомы, акушерство, гинекология, инфекция

1. McMillan A., Dell M., Zellar M.P. et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli // Colloids Surf. B. Biointerfaces. 2011. Vol. 86. № 1. P. 58–64.
2. Weissenbacher E.R., Donders G., Unzeitig V. et al. A comparison of dequalinium chloride vaginal tablets (Fluomizin®) and clindamycin vaginal cream in the treatment of bacterial vaginosis: a single-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety // Gynecol. Obstet. Invest. 2012. Vol. 73. № 1. P. 8–15.
3. Lopes dos Santos Santiago G., Grob P., Verstraelen H. et al. Susceptibility testing of Atopobium vaginae for dequalinium chloride // BMC Res. Notes. 2012. Vol. 19. № 5. P. 151.
4. Falagas M., Betsi G.I., Athanasiou S. Probiotics for the treatment of women with bacterial vaginosis // Clin. Microbiol. Infect. 2007. Vol. 13. № 7. P. 657–664.
5. Coconnier-Polter M.H., Liévin-Le Moal V., Servin A.L. A Lactobacillus acidophilus strain of human gastrointestinal microbiota origin elicits killing of enterovirulent Salmonella enterica Serovar Typhimurium by triggering lethal bacterial membrane damage // Appl. Environ. Microbiol. 2005. Vol. 71. № 10. P. 6115–6120.
6. Ozkinay E., Terek M.C., Yayci M. et al. The effectiveness of live lactobacilli in combination with low dose oestriol (Gynoflor) to restore the vaginal flora after treatment of vaginal infections // BJOG. 2005. Vol. 112. № 2. P. 234–240.
7. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций. М.: StatusPraesens, 2012. 16 с.
8. Kiss H., Petricevic L., Husslein P. Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery // BMJ. 2004. Vol. 329. № 7462. P. 371.
9. Hoyme U.B., Grosch A., Roemer V.M. et al. Initial results of the Erfurt Prevention of Prematurity Campaign // Z. Geburtshilfe Neonatol. 1998. Vol. 202. № 6. P. 247–250.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?