количество статей
4287
вход
Практика

Монотерапия прогрессирующего метастатического рака молочной железы пегилированным липосомальным доксорубицином

Д.М. Пономаренко
Д.Ю. Юкальчук
Е.В. Панферова
Д.Д. Мориков
Ю.А. Чапыгина
И.Д. Климова
Е.А. Лихова
А.В. Шевчук
С.В. Прокопчук
Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования
Адрес для переписки: Дмитрий Михайлович Пономаренко, ponomarenkodm@gmail.com
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 2 (20) | 2017
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье рассмотрен случай успешного применения пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) при BRCA1-ассоциированном метастатическом раке молочной железы. Монотерапию ПЛД можно рассматривать как альтернативный вариант лечения данной патологии.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, молочная железа, мутация, монохимиотерапия, токсичность, химиотерапия, рецидив, циклофосфамид, адриамицин, доксорубицин, Келикс
В статье рассмотрен случай успешного применения пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) при BRCA1-ассоциированном метастатическом раке молочной железы. Монотерапию ПЛД можно рассматривать как альтернативный вариант лечения данной патологии.

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из самых распространенных опухолей [1]. В России в 2015 г. поставлено на учет с впервые диагностированным РМЖ 62 230 пациенток, распространенность достигла 426,4 случая на 100 тыс. населения [2]. Приблизительные показатели заболеваемости и смертности – 84,79 и 29,34 на 100 тыс. женского населения соответственно [3].

В Иркутской области ежегодно диагноз РМЖ устанавливают приблизительно у 1000 женщин, из них около 10% имеют отдаленные метастазы на момент первичной диагностики [3, 4].

В большинстве случаев РМЖ не относится к наследственным заболеваниям. Частота наследственной предрасположенности РМЖ – около 25% всех случаев заболевания.

Примерно 5–10% рака молочной железы и яичников обусловлены мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN [5]. У большинства женщин с мутацией в гене BRCA1 встречается трижды негативный РМЖ, не экспрессирующий рецепторы эстрогенов, прогестерона и эпидермального фактора роста HER2 [6]. Для этих опухолей характерны агрессивный быстрый рост и низкий уровень дифференцировки опухолевых клеток. Большинство летальных исходов вследствие трижды негативного РМЖ приходится на первые десять лет после постановки диагноза [7].

С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение продолжительности жизни при сохранении ее удовлетворительного качества.

При рецептор-негативном раке предпочтительна химиотерапия, однако единого стандартного подхода не существует [8]. Полихимиотерапия характеризуется увеличением количества объективных ответов и времени до прогрессирования. В то же время монохимиотерапия сопряжена с меньшей токсичностью [9–11]. Учитывая, что результаты общей выживаемости сопоставимы при использовании моно- и полихимиотерапии, у больных без активного прогрессирования заболевания предпочтение следует отдавать монохимиотерапии [12–14]. При трижды негативном раке наибольшую эффективность демонстрируют таксаны и антрациклины. Наличие мутации BRCA сопряжено с неэффективностью использования таксанов, но отмечается повышенная чувствительность к платиновым агентам и PARP-ингибиторам [15].

При проведении химиотерапии со временем развивается резистентность. При прогрессировании после двух-трех последовательных линий химиотерапии, предусматривающих применение таксанов и антрациклинов, дальнейшее использование цитостатиков представляется нецелесообразным.

В отсутствие стандартного подхода оптимальная тактика ведения подбирается индивидуально, с учетом общего состояния, проявлений токсичности и предпочтений пациента.

Пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД) используется как стандартное лечение диссеминированного рака яичников. В сравнительном исследовании ингибитора PARP – олапариба и ПЛД при рецидивном BRCA1/2-ассоциированном раке яичников ПЛД продемонстрировал эффективность, не уступающую таковой олапариба [16]. У пациентов с мутацией генов BRCA эффективность ПЛД значительно выше по сравнению с историческим контролем у «неотобранных» пациентов [17]. Не исключено, что повышенной чувствительностью к ПЛД обладает и BRCA-ассоциированный РМЖ.

Рассмотрим на конкретном примере достижение продолжительной стабилизации после применения ПЛД у пациентки с BRCA1-ассоциированным трижды негативным РМЖ, получившей ранее несколько линий лекарственной противоопухолевой терапии.

Клинический случай

Пациентка А., 1978 года рождения, обратилась в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска с жалобами на уплотнение в левой молочной железе и выделения из соска, появившиеся на фоне беременности. При иммуноморфологическом исследовании биоптата из опухоли молочной железы выявлен инфильтративный протоковый рак G3 с отрицательной экспрессией рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2 и индексом пролиферации Ki-67 свыше 14%.

На сроке беременности 26 недель 3 апреля 2012 г. пациентке выполнена радикальная мастэктомия слева. При исследовании операционного материала выявлены две опухоли (максимальный размер – до 2,5 и 0,7 см), микроскопически представляющие собой низкодифференцированную аденокарциному с опухолевыми эмболами в сосудах стромы и метастазами в трех из девяти подмышечных лимфатических узлов. Иммуноморфологический статус также соответствовал трижды негативному характеру опухоли.

Установлен диагноз: рак левой молочной железы рT2рN1M0, стадия IIВ.

С 26 апреля 2012 г. начата адъювантная химиотерапия, проведено три курса по схеме АС (циклофосфамид и адриамицин). После родоразрешения методом кесарева сечения в июне 2012 г. адъювантная химиотерапия продолжена паклитакселом. Выполнено четыре курса.

С 27 сентября до 2 ноября 2012 г. проведен курс дистанционной гамма-терапии с послеоперационной целью на зоны регионарного метастазирования.

В декабре 2012 г. выполнено генетическое исследование опухолевой ткани. Выявлено носительство мутации в гене BRCA1.

После контрольного обследования, не выявившего признаков рецидива опухоли, 17 июня 2013 г. проведены подкожная мастэктомия справа с одномометной реконструктивной алломаммопластикой, отсроченная реконструктивная алломаммопластика слева.

В октябре 2013 г. диагностировано метастазирование в легкие, кости, над- и подключичные лимфатические узлы. Прогрессирование опухоли подтверждено клинико-инструментальными данными и результатами повторных морфологических исследований. При цитологическом исследовании плевральной жидкости обнаружены клетки аденокарциномы. Результаты эксцизионной биопсии надключичного лимфоузла справа и иммуноморфологического исследования показали рост низкодифференцированной карциномы, наличие рецептор-негативной метастатической опухоли молочной железы: РП 0 б., РЭ 0 б., HER2 0, Кi-67 до 90%. С того момента пациентка последовательно получала различные режимы химиотерапии:

  • с ноября 2013 г. по март 2014 г. – комбинация препаратов цисплатина и гемцитабина, шесть циклов;
  • с апреля 2014 г. из-за нарастающих эпизодов тромбоцитопений и нейтропений перевод на терапию цисплатином и бевацизумабом, которая продолжалась до прогрессирования заболевания – февраля 2015 г.;
  • с марта по май 2015 г. – комбинация паклитаксела и бевацизумаба, на фоне которой диагностировано прогрессирование заболевания;
  • с июня 2015 г. – смена терапии на эрибулин, который был отменен в августе 2015 г. в связи с прогрессированием опухоли;
  • с сентября 2015 г. – монотерапия ПЛД в дозе 50 мг/м2 с интервалом три недели.

Клинически зафиксировано улучшение состояния. При контрольном обследовании 22 января 2016 г., по данным мультиспиральной компьютерной томографии, выявлено уменьшение части метастатических очагов в легких (в соответствии с критериями RECIST, эффект расценен как стабилизация).

В целом отмечалась удовлетворительная переносимость терапии. Из побочных эффектов имели место эпизоды тромбоцитопении до 2-й степени СТС АЕ, нейтропении до 3-й степени, а также ладонно-подошвенный синдром 1-й степени, периодически требовавшие отсрочки начала очередного курса. Лечение ПЛД было продолжено до 11 мая 2016 г., когда было диагностировано прогрессирование опухоли. Всего выполнено восемь введений ПЛД.

С мая 2016 г. последовательно предпринимались попытки проведения химиотерапии капецитабином, карбоплатином, митомицином С. Существенного клинического эффекта не отмечалось. В декабре 2016 г. пациентка скончалась вследствие прогрессирования опухолевого процесса.

Обсуждение

В рассмотренном случае диагностирован трижды негативный РМЖ на фоне беременности. Несмотря на проведенную в апреле – декабре 2012 г. комплексную терапию, включавшую мастэктомию, адъювантную химиотерапию, послеоперационнную лучевую терапию, к октябрю 2013 г. диагностировано бурное прогрессирование заболевания с поражением лимфоузлов, мягких тканей, легких и костей. Факторами, способствовавшими неблагоприятному течению болезни, могли быть молодой возраст пациентки, дебют болезни на фоне беременности и трижды негативный иммуноморфологический статус болезни. Кроме того, проведенное генетическое исследование выявило мутацию гена BRCA1, что могло стать причиной неэффективности адъювантной химиотерапии. Наличие мутаций генов BRCA способно менять прогноз и выбор терапии при различных опухолях. Так, описан случай полной регрессии распространенного рака поджелудочной железы у пациента с носительством мутации BRCA2 при добавлении к схеме терапии цисплатина, несмотря на отсутствие эффекта от терапии гемцитабином [18].

К BRCА1/2-ассоциированным опухолям может относиться рак яичников, молочной железы, желудка, простаты, поджелудочной железы, что скорее всего обусловлено повышенной чувствительностью к некоторым препаратам, в частности производным платины, PARP-ингибиторам, эрибулину, ПЛД [15]. Этим объясняются полученные в нашем случае лучшие результаты во время использования цисплатина и в последующем ПЛД у интенсивно «предлеченной» пациентки.

В настоящее время несколько новых препаратов класса ингибиторов PARP продемонстрировали многообещающие результаты в клинических исследованиях при РМЖ, раке яичников и ряде других опухолей, ассоциированных с мутацией в генах BRCА1/2 [19].

Следует отметить, что олапариб и ПЛД оказались сопоставимы по результативности в лечении рецидивного BRCA1/2-ассоциированного рака яичников [16].

ПЛД при диссеминированном РМЖ не уступает антрациклинам по эффективности, имеет лучший профиль безопасности. Его можно комбинировать с другими препаратами и использовать как терапию спасения у интенсивно «предлеченных» больных. При этом эффективность не зависит от чувствительности к обычным антрациклинам [20]. Наша пациентка получала ПЛД на протяжении семи с половиной месяцев с ожидаемым и контролируемым профилем токсичности, несмотря на объем предшествующей химиотерапии. Признаков кардиотоксичности не выявлено.

Заключение

Рассмотренный случай демонстрирует потенциально высокую эффективность ПЛД при BRCA1-ассоциированном РМЖ.

Повышенная чувствительность BRCA1/2-ассоциированных опухолей к определенным препаратам требует дальнейшего изучения и определения данных мутаций в рутинной клинической практике при выборе тактики лечения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, молочная железа, мутация, монохимиотерапия, токсичность, химиотерапия, рецидив, циклофосфамид, адриамицин, доксорубицин, Келикс

1. American Cancer Society Cancer Facts & Figures – American Cancer Society, 2015 // old.cancer.org/acs/groups/content/@editorial/documents/document/acspc-044552.pdf.
2. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016.
3. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017.
4. Данные организационно-методического отделения ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г. Иркутск, 2016 // www.iood.ru.
5. Панферова Е.В., Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н. и др. Наследственный первично-множественный рак молочной железы и яичников (клинический случай) // Сибирский онкологический журнал. 2014. № 1. С. 54–57.
6. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. 2003. Vol. 95. № 19. P. 1482–1485.
7. Dent R., Trudeau M., Pritchard K. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13. № 15. Pt. 1. P. 4429–4434.
8. Higgins M.J., Wolff A.C. Therapeutic options in the management of metastatic breast cancer // Oncology (Williston Park). 2008. Vol. 22. № 6. P. 614–623.
9. Carrick S., Ghersi D., Wilcken N., Simes J. Platinum containing regimens for metastatic breast cancer // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. Vol. 2. CD003374.
10. O'Shaughnessy J., Miles D., Vukelja S. et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. № 12. P. 2812–2823.
11. Sledge G.W., Neuberg D., Bernardo P. et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193) // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. № 4. P. 588–592.
12. Cardoso F., Harbeck N., Fallowfield L. et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. Suppl. 7. P. vii11–19.
13. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)®: Breast Cancer Version 1.2014. Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2014.
14. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокачественные опухоли. 2016. № 4. Спецвыпуск 2. С. 97–122.
15. Iyevleva A.G., Imyanitov E.N. Cytotoxic and targeted therapy for hereditary cancers // Hered. Cancer Clin. Pract. 2016. Vol. 14. № 1. P. 17.
16. Kaye S.B., Lubinski J., Matulonis U. et al. Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. № 4. P. 372–379.
17. Konstantinopoulos P.A., Cannistra S.A. Comparing poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors with standard chemotherapy in BRCA-mutated, recurrent ovarian cancer: lessons learned from a negative trial // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30. № 4. P. 347–350.
18. Sonnenblick A., Kadouri L., Appelbaum L. et al. Complete remission, in BRCA2 mutation carrier with metastatic pancreatic adenocarcinoma, treated with cisplatin based therapy // Cancer Biol. Ther. 2011. Vol. 12. № 3. P. 165–168.
19. Curtin N. PARP inhibitors for anticancer therapy // Biochem. Soc. Trans. 2014. Vol. 42. № 1. P. 82–88.
20. Артамонова Е.В. Место пегилированного липосомального доксорубицина в терапии метастатического рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. Т. 12. № 2. С. 35–45.
Monotherapy of Progressive Metastatic Breast Cancer with Pegylated Liposomal Doxorubicin

D.M. Ponomarenko, D.Yu. Yukalchuk, Ye.V. Panferova, D.D. Morikov, Yu.A. Chapigina, I.D. Klimova, Ye.A. Likhova, A.V. Shevchuk, S.V. Prokopchuk  

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education 

Contact person: Dmitry Mikhaylovich Ponomarenko, ponomarenkodm@gmail.com 

Here, a case of successfully treated BRCA1-associated metastatic breast cancer with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) is presented. PLD monotherapy may be considered as an alternative approach for this type of cancer.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео