количество статей
4717
вход
Клинические случаи

Морфологические факторы прогноза нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

Л.Е. Гуревич
Н.А. Корсакова
Отделение патологической анатомии ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут развиваться в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), легких, тимусе, почках, яичниках, простате, молочной и щитовидной железах, коже (1). По своему происхождению нейроэндокринные (эндокринные) опухоли пищеварительного тракта можно разделить на опухоли желудочно-кишечного тракта 
(НЭО ЖКТ) и опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ)
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоль, аппендикс, синдром, кишки, тимус, желудок, операция
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут развиваться в любых органах, где в норме имеются эндокринные клетки: в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), легких, тимусе, почках, яичниках, простате, молочной и щитовидной железах, коже (1). По своему происхождению нейроэндокринные (эндокринные) опухоли пищеварительного тракта можно разделить на опухоли желудочно-кишечного тракта 
(НЭО ЖКТ) и опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ)
Рис. 1. А. Низкая пролиферативная активность (Ki67 = 8%)  в высокодифференцированной нейроэндокринной карциноме желудка. Б. Высокая пролиферативная активность (Ki67 > 50%) в низкодифференцированной нейроэндокринной карциноме желудка
Рис. 1. А. Низкая пролиферативная активность (Ki67 = 8%) в высокодифференцированной нейроэндокринной карциноме желудка. Б. Высокая пролиферативная активность (Ki67 > 50%) в низкодифференцированной нейроэндокринной карциноме желудка
Таблица 1. Критерии злокачественности НЭО ЖКТ
Таблица 1. Критерии злокачественности НЭО ЖКТ
Tаблица 2. Типы НЭО ПЖ (цитир. по Halfdanson TR. и соавт., 2008).
Tаблица 2. Типы НЭО ПЖ (цитир. по Halfdanson TR. и соавт., 2008).
Рис. 2. А. Злокачественная инсулинома поджелудочной железы. Инвазия сосуда капсулы. Б. Злокачественная гастринома. Инвазия нерва комплексами опухолевых клеток.
Рис. 2. А. Злокачественная инсулинома поджелудочной железы. Инвазия сосуда капсулы. Б. Злокачественная гастринома. Инвазия нерва комплексами опухолевых клеток.
Рис. 3. Ко-экспрессия цитокератина 19 (А) и синаптофизина в смешанной  экзо-эндокринной карциноме поджелудочной железы.  Появление метастазов в печени через 4 года после операции
Рис. 3. Ко-экспрессия цитокератина 19 (А) и синаптофизина в смешанной экзо-эндокринной карциноме поджелудочной железы. Появление метастазов в печени через 4 года после операции
Рис. 4. А. Метастаз в лимфатический узел злокачественного карциноида подвздошной кишки: многочисленные комплексы опухолевых клеток. Реакция с серотонином. Б. То же наблюдение. Низкая пролиферативная активность клеток злокачественного карциноида (Ki67 мене
Рис. 4. А. Метастаз в лимфатический узел злокачественного карциноида подвздошной кишки: многочисленные комплексы опухолевых клеток. Реакция с серотонином. Б. То же наблюдение. Низкая пролиферативная активность клеток злокачественного карциноида (Ki67 мене
Tаблица 3. Характеристика НЭО желудка (цитир. по Massironi S. и соавт., 2009).
Tаблица 3. Характеристика НЭО желудка (цитир. по Massironi S. и соавт., 2009).

НЭО соответственно своему эмбриональному происхождению делятся на опухоли верхней (карциноиды легких, тимуса, желудка и двенадцатиперстной кишки), средней (аппендикса, подвздошной, тощей и проксимальной кишки) и нижней (дистальной части толстой и прямой кишки) кишки. Эффект применения химиотерапии (ХТ) в случае нерезектабельных и метастазирующих НЭО зависит как от их функциональной активности (клинического синдрома),  так и от степени злокачественности опухоли или ее биологического потенциала. Важнейшими критериями злокачественного потенциала НЭО, определяющими степень их  злокачественности (Grade1), считают степень дифференцировки опухоли (высокодифференцированные, низкодифференцированные), наличие инвазии сосудов и нервов, некрозов, высокую митотическую и пролиферативную активность клеток опухоли.

Степень дифференцировки и степень злокачественности (Grade) опухоли

В 2000 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [2] была принята классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, где эти опухоли разделены на 3 основные группы: 1) высокодифференцированные опухоли, доброкачественные и неопределенной степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие); 2) высокодифференцированные эндокринные карциномы низкой степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие); 3) низкодифференцированные эндокринные карциномы высокой степени злокачественности (мелко- и крупноклеточные эндокринные карциномы); 4) смешанные экзо-эндокринные карциномы. В настоящее время Европейской ассоциацией по нейроэндокринным опухолям (ENETS) предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы – G1, G2, G3 (табл. 1). В соответствии с этим в группы G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ, а в группу G3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) [3]. Это деление базируется на параметрах, которые непосредственно отражают степень злокачественности НЭО – индексах митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток. Индекс митотической активности может быть подсчитан при рутинном исследовании в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, он определяется как количество митозов в 10 репрезентативных полях зрения (РПЗ) с равномерным распределением в них опухолевых клеток, без артефициальных изменений и при большом увеличении микроскопа (х400). Индекс пролиферации определяется при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании с использованием антител Ki67 (клон MIB-1) как доля клеток, ядра которых экспрессируют. Этот маркер из расчета на 100 опухолевых клеток (%)  при большом увеличении микроскопа (х400). Индекс Ki67 вычисляется как среднее значение при просчете не менее 1000 клеток (оптимально- 2000 клеток). Считается, что митотический индекс более точно отражает пропорцию делящихся клеток и, следовательно, является более надежным критерием степени злокачественности НЭО, чем индекс Ki67 (4). Поэтому в морфологическом заключении при исследовании НЭО обязательно следует указывать значения  и  митотического индекса и индекса пролиферации. Чтобы выделить опухоли, для лечения которых рекомендовано применение более агрессивных методов терапии, следует проводить учет пролиферирующих клеток не в одном произвольно выбранном участке опухоли, а обязательно исследовать наиболее активно пролиферирующие участки опухоли – так называемые «горячие точки».

Высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ – это опухоли низкой или промежуточной степени злокачественности, а низкодифференцированные – высокой. Низкодифференцированные НЭО имеют тенденцию к стремительной диссеминации, они устойчивы к терапии, быстро приводят к летальному исходу. Поэтому самым важным аспектом морфологического заключения является принципиальное разграничение высокодифференцированных и низкодифференцированных НЭО (рис. 1, А и Б). Высокодифференцированные НЭО – доброкачественные и неопределенной степени злокачественности (пограничные) – характеризуются слабо выраженной клеточной атипией; в высокодифференцированных эндокринных карциномах низкой степени злокачественности клеточная атипия слабо или умеренно выражена, ядра гиперхромные с отчетливыми ядрышками, характерно увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, митотической активности и индекса пролиферации Ki67. Большинство высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ прогрессируют медленно, иногда в течение многих лет и даже десятилетий, но, тем не менее, являются потенциально злокачественными новообразованиями. В последние годы накоплены данные о том, что метастазы, в том числе и в печень, могут выявляться через много лет (10-30 и более) после удаления так называемых «доброкачественных» НЭО [5-9]. Поэтому сейчас рекомендовано вообще отказаться от термина «доброкачественные НЭО» и использовать термин «НЭО неопределенной степени злокачественности» [4].

Функционирующие и нефункционирующие НЭО

Для определения функционального статуса НЭО при гистологическом исследовании используют эндокринные маркеры – пептиды и/или амины, обладающие гормональной активностью (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид, гастрин, серотонин, АКТГ, кальцитонин, и другие) [10]. НЭО часто продуцируют сразу несколько гормонов, поэтому диагноз базируется как на наличии характерного гиперфункционального синдрома, так и на выявлении доминирующей популяции эндокринных клеток, составляющей более 50% клеток опухоли. В соответствии с этим НЭО верифицируют как инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, соматостатиномы, ПИПомы, ВИПомы, кальцитониномы, карциноиды (серотонин-продуцирующие) и др. Важная информация о функциональном статусе опухоли может быть получена при исследовании ультраструктуры опухолевых клеток. Тип эндокринных гранул в  их цитоплазме и их количество позволяют уточнить диагноз НЭО, особенно при нефункционирующих опухолях.

Для НЭО различной локализации имеются и свои специфические факторы прогноза, которые следует учитывать при постановке диагноза и выборе терапии.

Нейроэндокринные опухоли ПЖ (НЭО ПЖ)

Большинство высокодифференцированных функционирующих НЭО пищеварительного тракта составляют опухоли ПЖ (табл. 2). Опухоли, которые преимущественно локализуются в теле и хвосте ПЖ (глюкагономы, инсулиномы, ВИПомы), имеют склонность к гематогенной диссеминации; гастриномы ПЖ чаще метастазируют в регионарные лимфатические узлы. НЭО ПЖ, продуцирующие островковые гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид), как правило, имеют менее злокачественный потенциал, чем те, которые продуцируют эктопические гормоны, в норме не характерные для этого органа (гастрин, нейротензин, АКТГ, кальцитонин, гормон роста и другие).

Гастриномы ПЖ обладают более злокачественным потенциалом, чем соответствующие опухоли 12-перстной кишки. Хотя обычно они прогрессируют медленно, но в большинстве случаев дают метастазы в лимфатические узлы или печень. Иммунофенотип клеток гастрином ПЖ характеризуется ко-экспрессией маркеров нейроэндокринной и экзокринной дифференцировки (хромогранина А, синаптофизина, цитокератинов 19 и 20 и/или ЭМА), следовательно, они обладают смешанным экзо-эндокринным иммунофенотипом, который и определяет их злокачественный потенциал [11, 12]. В последние десятилетия применение эффективных противоязвенных препаратов в лечении пациентов с гастриномами позволяет смягчить симптомы эндокринной гиперфункции, однако это не устраняет саму причину опухоли [13]. Это привело к тому, что во всех индустриально развитых странах в последние годы возросла летальность от гастрином, обусловленная их латентным ростом и прогрессированием. Риск смерти у пациентов с гастриномами ПЖ увеличивается при высоком уровне гастрина в сыворотке, наличии метастазов в лимфатические узлы, печень, кости, при крупных размерах опухоли, а также при ее поздней диагностике.

Глюкагономы ПЖ долго могут расти как нефункционирующие опухоли, а симптомы синдрома Маллисона (некротическая мигрирующая эритема, глоссит, хейлит, анемия, снижение веса, депрессия и венозный тромбоз) возникают, как правило, в тех случаях, когда опухоль достигает достаточно больших размеров. В этой стадии уже имеются метастазы и плохой прогноз заболевания. Соматостатиномы ПЖ также могут долго не давать симптомов. Характерный для этой опухоли синдром (сахарный диабет, снижение веса, холелитиаз, стеаторея и гипохлоргидрия) возникает не во всех случаях. Иногда соматостатиномы могут проявляться симптомами карциноидного синдрома, синдрома Кушинга или другими. В таких случаях диагноз ставится исключительно после ИГХ и электронно-микроскопического исследования – на основании экспрессии соматостатина в большинстве опухолевых клеток и наличия в них характерных эндокринных гранул. На момент постановки диагноза соматостиномы ПЖ обычно достигают больших размеров, дают метастазы в печень и имеют крайне плохой прогноз.

Нефункционирующие НЭО ПЖ (вернее опухоли без выраженного клинического синдрома)  – самые сложные для постановки диагноза опухоли. Определить степень нейроэндокринной дифференцировки этих опухолей позволяет только экспрессия в них общих маркеров нейроэндокринной дифференцировки – синаптофизина, хромогранина А [1, 11, 14, 15]. НЭО ПЖ чаще всего метастазируют в печень и лимфатические узлы (парапанкреатические, ворот печени, парааортальные, мезентериальные), в редких случаях – в лимфатические узлы средостения и подмышечные, еще реже в кости, брюшину, легкие, почки, щитовидную железу. Примерно 90% пациентов с НЭО ПЖ, у которых не выявлены метастазы, и около 50% пациентов с выявленными метастазами живут 5 и более лет.

Факторами более благоприятного прогноза и длительного выживания пациентов с высокодифференцированными злокачественными НЭО ПЖ, по мнению Chu Q.D. et al. [16], являются: радикальное  удаление опухоли; отсутствие метастазов в печень или появление их на поздних стадиях прогрессирования опухоли; применение «агрессивной» ХТ (в случае наличия метастазов в печени).

Факторы неблагоприятного прогноза всех высокодифференцированных НЭО ПЖ: нерадикальность выполненной операции; наличие метастазов в печень; низкая степень дифференцировки клеток опухоли; инвазия кровеносных (рис. 2 А), лимфатических сосудов и нервов (рис. 2 Б) (что наблюдается в 90% опухолей с метастазами или массивной инвазией окружающих органов и тканей и лишь в 30% опухолей без метастазов). Самыми важными факторами плохого прогноза высокодифференцированных НЭО ПЖ являются метастазы в печень, высокий митотический индекс и индекс Ki67. Определение индекса мечения Ki67 НЭО ЖКТ и ПЖ в соответствии с рекомендациями ENETS является золотым стандартом при определении риска прогрессирования НЭО ПЖ, выборе лечения и оценке эффективности ХТ (17). По нашим данным, более злокачественный потенциал и высокий риск появления метастазов в печень определяет и иммунофенотип клеток НЭО ПЖ. Так, факторами плохого прогноза является ко-экспрессия маркеров нейроэндокринной (хромогранина А, синаптофизина) и экзокринной дифференцировки (маркера клеток протокового эпителия – цитокератина 19, эпителиально-мембранного антигена, муцинов) (рис. 3 А и Б), а также ко-экспрессия нескольких гормонов в одной и той же клетке опухоли (например, инсулина и гастрина, инсулина и соматостатина, соматостатина и кальцитонина, АКТГ, гастрина и т. д.) [7]. Показано также, что экспрессия ассоциированного с метастазами гена 1 (MTA1) является еще одним потенциальным маркером злокачественного потенциала НЭО ПЖ [18].

НЭО пищевода. Высокодифференцированные НЭО пищевода встречаются очень редко (примерно 0,05% всех НЭО ЖКТ). Обычно они имеют крупные размеры (более 4 см), локализуются в дистальном отделе пищевода и не дают специфических гормональных синдромов.

НЭО желудка. Опухоли 1 типа – самые многочисленные из высокодифференцированных НЭО желудка (табл. 3). Они локализованы в пределах слизистого и подслизистого слоев тела желудка, образованы чаще всего ECL-клетками, продуцирующими гистамин, и обычно ассоциируются с развитием эндокринных синдромов. НЭО желудка 2 типа встречаюся реже, чем 1 типа, но могут развиваться при синдроме МЭН-1 и сопровождаться симптомами синдрома Золлинера-Эллисона (ЗЭС). Опухоли небольших размеров могут быть удалены эндоскопически и имеют хороший прогноз. НЭО желудка 3 типа – это обычно опухоли из ECL-, серотонин- или гастрин-продуцирующих клеток, без преимущественной локализации в желудке. Опухоли 2 и 3 типа размером более 2 см, с инвазией сосудов, глубокой инвазией мышечной пластинки обычно дают метастазы в лимфатические узлы [19, 20].

НЭО двенадцатиперстной и тощей кишки. Высокодифференцированные НЭО и локализованные в двенадцатиперстной и тощей кишке обычно растут бессимптомно [15]. Выделяют 4 типа НЭО: гастриномы, соматостатиномы, нефункционирующие серотонин-, гастрин- или кальцитонин-продуцирующие нейроэндокринные карциномы и ганглиоцитарные параганглиомы. До 2/3 опухолей этой локализации составляют гастриномы, которые обычно локализуются в верхних отделах двенадцатиперстной кишки, ассоциированы с СЗЭ, имеют небольшие размеры (не более 1 см), могут быть спорадическими, а при синдроме МЭН-1 – множественными. Дуоденальные гастриномы даже небольших размеров (менее 0,5-1 см) могут давать метастазы в регионарные лимфатические узлы, которые иногда значительно больше первичной опухоли, поэтому в некоторых случаях их ошибочно трактуют как первичные гастриномы ПЖ или «первичные гастриномы лимфатических узлов». Дуоденальные соматостатиномы обычно локализуются в области Фатерова соска и не вызывают специфического синдрома. При инвазии мышечного слоя вероятность появления метастазов в регионарных лимфатических узлах очень велика. Дуоденальные ганглиоцитарные параганглиомы обычно локализуются вблизи Фатерова соска и даже при размерах более 2 см и инвазии мышечной пластинки имеют благоприятный прогноз.

Злокачественные серотонин-продуцирующие карциноиды. Термин «карциноид» описывает НЭО различной локализации – ЖКТ, легких, тимуса и яичников. Карциноиды верхней кишки редко продуцируют серотонин, приводя к развитию карциноидного синдрома, но часто продуцируют гистамин и манифестируют атипичным карциноидным синдромом. Карциноиды средней кишки происходят из энтерохромаффинных клеток (ЕС) тощей, подвздошной, слепой и восходящей кишки; карциноидный синдром обычно манифестирует на поздних стадиях их роста – при наличии метастазов, чаще всего в печень. В классификации ВОЗ и в некоторых более поздних классификациях эти опухоли относят к высокодифференцированным нейроэндокринным карциномам (злокачественным карциноидам) низкой степени злокачественности. Очень важно уже на ранней стадии заболевания выделить карциноиды с риском быстрого прогрессирования и короткого срока выживания пациентов, требующие применения более агрессивных схем ХТ. Во многих классификациях НЭО ЖКТ с индексом Ki67<2% относят к доброкачественным. Однако подавляющее большинство злокачественных истинных карциноидов (серотонин-субстанцию Р-продуцирующих и вызывающих карциноидный синдром)  с массивной инвазией мышечного слоя и окружающих структур, метастазами в печень и регионарные лимфатические узлы (рис. 4 А) имеют очень низкую митотическую и пролиферативную активность (Ki67 = 0-1,75%) [21] (рис. 4Б). По данным Chaudhry [22], у пациентов со злокачественными карциноидами с низким индексом пролиферации (Ki67 < 1%) часто наблюдают быстрое прогрессирование, отдаленное метастазирование и короткий срок выживания. В целом у пациентов с опухолями с индексом пролиферации Ki67 = 0,5-2% прогноз был существенно хуже, чем с индексом Ki67 < 0,5%, а выживаемость при индексе Ki67 ≥ 1% была вдвое меньше, чем при Ki67 < 1%. Эти данные совпадают с результатами наших исследований. Таким образом, в случае злокачественных карциноидов ЖКТ (функционирующих и нефункционирующих) индекс пролиферации Ki67 менее 2% не является фактором благоприятного прогноза. Показано также, что фактором более высокого риска прогрессирования и метастазирования этих опухолей является солидный тип строения, с которым коррелирует повышение индекса пролиферации Ki67. НЭО ПЖ также относятся к опухолям верхней кишки, но истинные карциноиды этого органа встречаются крайне редко, в литературе описано всего около 100 случаев. Это очень злокачественные и резистентные к терапии опухоли, которые в 69-88,4% случаев дают множественные отдаленные метастазы [10]. Медиана выживаемости пациентов с карциноидами ЖКТ с момента постановки диагноза в среднем составляет около 6 лет (при разбросе от нескольких месяцев до десятков лет) и зависит от распространенности болезни, то есть стадии TNM [1].

НЭО дистального отдела тощей и подвздошной кишки. Высокодифференцированные НЭО этой локализации вместе с соответствующими опухолями желудка и аппендикса являются самой многочисленной группой НЭО ЖКТ [15]. Обычно эти опухоли к моменту постановки диагноза имеют размеры более 2 см, глубоко инвазируют мышечную пластинку и дают метастазы в регионарные лимфатические узлы. Примерно в 40% случаев опухоли бывают множественными, состоят из клеток, продуцирующих серотонин, субстанцию Р, калликреин, катехоламин, а также других типов клеток. Примерно у 20% пациентов с НЭО подвздошной кишки развивается карциноидный синдром.

НЭО толстой и прямой кишки. НЭО толстой кишки встречаются редко и чаще всего являются низкодифференцированными карциномами, которые имеют плохой прогноз и к моменту постановки диагноза уже дают метастазы. НЭО прямой кишки встречаются значительно чаще. Большинство из них выявляют эндоскопически в виде маленьких образований (менее 1 см), расположенных в подслизистом слое; эти опухоли имеют более благоприятный прогноз. Клетки таких НЭО могут экспрессировать глюкагон, глицетин, панкреатический полипептид. Метастазируют только опухоли размером более 2 см и/или опухоли с глубокой инвазией мышечной пластинки.

НЭО аппендикса составляют 25-30% всех НЭО ЖКТ и встречаются у пациентов более молодой возрастной группы (30-50 лет), чаще у женщин, иногда развиваются у детей. Прогноз и риск злокачественного роста зависит от размера опухоли, индекса пролиферации, степени инфильтрации стенки кишки и окружающей жировой клетчатки. Для большинства пациентов с карциноидами аппендикса прогноз более благоприятный, чем для соответствующих опухолей подвздошной кишки, они редко дают метастазы в лимфатические узлы, обычно имеют низкий митотический индекс и индекс Ki67. Как правило, их обнаруживают при аппендэктомии, в основном они локализуются в верхних отделах аппендикса, редко имеют размеры более 2,5 см. НЭО аппендикса часто экспрессируют серотонин и субстанцию Р, значительно реже – энтероглюкагон. Серотонин-продуцирующие НЭО аппендикса очень редко вызывают карциноидный синдром. Эти опухоли следует дифференцировать с редкими бокаловидно-клеточными карциноидами (аденокарциноидами), которые являются смешанными экзо-эндокринными опухолями со значительно менее благоприятным прогнозом [23]. Важным критерием прогноза НЭО аппендикса является их размер: опухоли 1-2 см в 10% случаев дают метастазы в лимфатические узлы, а при размерах 2 см и более – значительно чаще.

Низкодифференцированные нейроэндокринные (эндокринные) карциномы (НЭК). Низкодифференцированные НЭК растут в виде солидных пластов причудливой формы с участками диффузного роста, они образованы из клеток мелких или средних размеров, с крупными полиморфными ядрами с отчетливыми ядрышками; для них характерны центральные некрозы, инвазия сосудов, нервов и окружающих органов и тканей, а также множественные метастазы, в том числе отдаленные. Митотическая активность и индекс пролиферации в этих опухолях очень высокие (табл. 1). Клетки НЭК интенсивно экспрессируют синаптофизин и слабо или в виде очагов – хромогранин А. По экспрессии гормонов и клинической симптоматике НЭК очень изменчивы. Фактором очень плохого прогноза и агрессивного клинического течения является наличие у пациентов одновременно нескольких гиперфункциональных синдромов, например, синдромов Золлингера-Эллисона и Кушинга, гиперинсулинизма (гипогликемии) и Золлингера-Эллисона и т. д. [2]. Низкодифференцированные НЭО желудка чаще встречаются у мужчин, очень редко при синдроме МЭН-1. К моменту постановки диагноза опухоли обычно достигают больших размеров (более 4 см) и дают обширные метастазы. Прогноз очень неблагоприятный – примерно 2/3 пациентов умирают от прогрессирования опухоли и обширного метастазирования в течение года с момента постановки диагноза. Низкодифференцированные дуоденальные карциномы – это обычно гормонально неактивные мелкоклеточные карциномы, чаще всего локализованные в области Фатерова соска, которые в момент постановки диагноза обычно уже дают метастазы в регионарные лимфатические узлы и печень. Низкодифференцированные НЭК в подвздошной кишке не описаны, а в ПЖ и прямой кишке встречаются крайне редко и имеют исключительно плохой прогноз.

Смешанные экзо-эндокринные карциномы ПЖ – это редкий тип опухолей, в которых тесно связаны, как в первичной опухоли, так и в метастазах  два гистогенетически различных компонента – протоковый и/или ацинарноклеточный эндокринный должен составлять не менее трети ткани опухоли. Еще реже встречаются смешанные экзо-эндокринные карциномы пищевода [15] и смешанные бокаловидно-клеточные карциноиды аппендикса. Прогноз для смешанных карцином значительно хуже, чем для большинства НЭО, и определяется экзокринным компонентом опухоли с более агрессивным биологическим потенциалом, что требует особых терапевтических подходов.

Другие факторы прогноза НЭО ЖКТ и ПЖ. Определение экспрессии рецепторов к соматостатину 1-5 типа. Иммуногистохимическое исследование статуса рецепторов к соматостатину, интенсивности экспрессии, плотности их распределения на клетках неоперабельных НЭО или метастазов НЭО без выявленного первичного очага проводится с целью определения чувствительности опухоли к биотерапии и является обоснованием для применения аналогов соматостатина [24]. Выявление низкого уровня экспрессии этих рецепторов либо их отсутствие может объяснить слабую чувствительность или нечувствительность некоторых опухолей к соответствующей терапии [25].

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1). Этот синдром обусловлен мутацией в перицентрической области хромосомы 11 (11q13), наследуется по аутосомно-доминантному типу, реже является результатом новой мутации [26]. Эта мутация приводит к нерегулируемой пролиферации эндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: 1) паращитовидных желез (синхронная или асинхронная гиперплазия и/или опухоль); 2) НЭО и/или микроаденоматоз поджелудочной железы; 3) НЕО передней доли гипофиза. Реже синдром МЭН-1 сочетается с НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, тимуса, легких, папиллярным или фолликулярным раком или аденомой щитовидной железы (но не с медуллярным раком), патологией надпочечников. Клиническая манифестация заболевания приходится на 3-4 декаду жизни. Среди НЭО ПЖ при этом синдроме преобладают клинически нефункционирующие опухоли, несколько реже встречаются инсулиномы, гастриномы. Инсулиномы при МЭН-1 часто множественные и более злокачественные, чем спорадические, а гастриномы, напротив, менее злокачественные. Группой риска являются пациенты с первичным гиперпаратиреозом, НЕО ПЖ и гипофиза, синдромами гиперинсулинемии, СЗЭ и другими, а также с патологией сразу нескольких эндокринных органов, которая проявляется в возрасте до 50 лет. При обследовании таких пациентов обязательным является изучение семейного анамнеза, что в большинстве случаев позволяет поставить правильный диагноз даже без проведения у них кариотипирования.

Множественные опухоли. Вероятность возникновения множественных опухолей очень велика у пациентов с синдромом МЭН-1. Показано, что у 13% пациентов с НЭО ЖКТ встречаются также синхронные и метахронные аденокарциномы. В частности, описаны синхронные аденокарциномы и НЭК толстой кишки и аппендикса, мы наблюдали такие опухоли и в желудке. Очевидно, что в подобных случаях прогноз и тактика лечения определяется наличием новообразования с более злокачественным потенциалом.

Заключение

Возраст большинства пациентов с НЭО – до 50 лет, среди них много молодых людей. При своевременно поставленном диагнозе и радикальной операции они живут долго или полностью излечиваются. Очевидно, что высокодифференцированные НЭО ПЖ и НЭО ЖКТ различаются не только по локализации, но и по злокачественному потенциалу и прогнозу. Для определения адекватного объема операции и тактики ведения пациентов необходимо опираться на четкие морфологические критерии злокачественности НЭО, которые позволяют выделить опухоли с наиболее агрессивным клиническим поведением и определить прогноз. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоль, аппендикс, синдром, кишки, тимус, желудок, операция

1. Ganberg D., Oberg K. // Update on cancer treatment. 2006. №1. Р. 75-74.
2. Solcia E., Kloppel G., Sobin LH. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors. Berlin: Springer, 2000.
3. Rindi G., Kloppel G., Alhman H. et al. // Virch. Arch. 2006. Vol. 449. P. 395-401.
4. Klimstra D.S., Modlin I.R., Adsay N.V. et al. // Surg Path. 2010. Vol. 34. № 3. P. 300-313.
5. Гуревич Л.Е., Казанцева И.А., Калинин А.П. и соавт. // Анн. хирургии. 2007. № 3. C. 41-46.
6. Гуревич Л.Е. // Практическая онкология. 2005. Т. 6. № 4. С. 193-201.
7. Deshapande V., Selig MK., Nielsen G.P. et al. // Amer. J. Surg. Pathol. 2003. Vol. 27. № 4. P. 461-468.
8. Gonzales-Gonzales A., Recio-Cordova J. // J. Pancreas (Online). 2006. Vol. 7. № 2. P. 226-229.
9. Sata N., Kimura W., Kanazawa T., Muto T. // Surg.Today. 1995. № 25. P. 640-42.
10. Halfdanson TR., Rubin J., Farnell MB. // Endocrine-Related Cancer. 2008. № 15. Р. 409-427.
11. Гуревич Л.Е. В кн.: Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека. Под ред. Райхлина Н.Т., С.В. Петрова. Казань, 2004. С. 76-92.
12. Gurevich L., Kazantseva I., Isakov V. et al. // Cancer. 2003. Vol. 98. № 9. Р. 1967-76.
13. Ellison E.Ch., Sparks J. // Amer. J. Surg. 2003. Vol. 186. P. 245-248.
14. Arnold R. // Best Pract. & Res. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 19. № 4. Р. 491-505.
15. Kloppel G., Anlauf M. // Best Pract. & Res. Clin. Gastroenterol. 2005. Vol. 19. № 4. P. 507-17.
16. Chu Q.D., Hill H.C., Douglass H.O. et al. // Annals Surgical Oncology. 2002. Vol. 9. № 9. P. 855-862.
17. Couvelard A., Deschamps L., Ravaud P. et al. // Modern Pathol. 2009. Vol. 22. P. 273-281.
18. Matthias D.H., Martin C. C., Kelly AH. et al. // Modern Pathol. 2009. Vol. 22. P. 933–939.
19. Modlin IM., Lay KD., Kidd M. // Surg. Oncol. 2003. Vol. 12. P. 153-172.
20. Massironi S., Sciola V., Spampatti MP. et al. // World J. Gasteroenterelogy. 2009. Vol. 15. № 18. Р. 2177-2183.
21. Cunningham J.L., Grimelius L., Sundin A. et al. // Acta Oncologica. 2007. Р. 1-10.
22. Chaudhry A., Oberg K., Wilander E. // Tumour Biol. 1992. Vol. 13. P. 27-35.
23. Deschamps L., Couvelard A. // Arch. Pathol. Lab Med. 2010. Vol. 134. Р. 871-875.
24. Егоров А.В., Кондрашин С.А., Фоминых Е.В. и соавт. // Анн. хирург. гепатол. 2010. Т. 14. № 4. С. 1-7.
25. Couvelard A., Deschamps L., Ravaud P. et al. // Modern Pathol. 2009. V. 22. P. 273-281.
26. Padberg B., Schroder S., Capella C. et al. // Virch. Arch. 1995. Vol. 426. P. 541-48.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?