количество статей
2709
Исследования

Настоящее и будущее антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы и аллергических заболеваний

д.м.н., проф. Н.М. НЕНАШЕВА
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», кафедра клинической аллергологии
Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология №4 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Бронхиальная астма (БА) остается одним из самых распространенных хронических заболеваний, особенно среди детей, подростков и молодых взрослых. Частота диагностированной врачом БА в разных странах в среднем составляет 4,3%, то есть БА представляет собой серьезную проблему современного здравоохранения во всем мире. Также отмечается рост распространенности других аллергических заболеваний, в частности аллергического ринита (АР), наличие которого не только резко повышает риск развития БА, но и значительно осложняет течение БА у пациентов с комбинацией этих заболеваний. Автором рассмотрены механизмы действия и эффекты антилейкотриеновых препаратов, применяемых в лечении БА и АР. На основе данных крупных исследований описаны преимущества антилейкотриеновой терапии в различных группах пациентов (пациентов с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой, при сочетании БА и АР, при БА у маленьких детей, особенно вирус-индуцированной, у пациентов с БА, не контролируемой монотерапией ингаляционными ГКС или комбинацией «ингаляционный ГКС + ДДБА», и др.). Показано, что препараты антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукаст, характеризуются доказанной эффективностью в отношении клинических и функциональных проявлений БА и АР и достижения контроля заболеваний, хорошим профилем безопасности и удобством применения.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: монтелукаст, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, бронхиальная астма, аллергические заболевания
Бронхиальная астма (БА) остается одним из самых распространенных хронических заболеваний, особенно среди детей, подростков и молодых взрослых. Частота диагностированной врачом БА в разных странах в среднем составляет 4,3%, то есть БА представляет собой серьезную проблему современного здравоохранения во всем мире. Также отмечается рост распространенности других аллергических заболеваний, в частности аллергического ринита (АР), наличие которого не только резко повышает риск развития БА, но и значительно осложняет течение БА у пациентов с комбинацией этих заболеваний. Автором рассмотрены механизмы действия и эффекты антилейкотриеновых препаратов, применяемых в лечении БА и АР. На основе данных крупных исследований описаны преимущества антилейкотриеновой терапии в различных группах пациентов (пациентов с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой, при сочетании БА и АР, при БА у маленьких детей, особенно вирус-индуцированной, у пациентов с БА, не контролируемой монотерапией ингаляционными ГКС или комбинацией «ингаляционный ГКС + ДДБА», и др.). Показано, что препараты антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукаст, характеризуются доказанной эффективностью в отношении клинических и функциональных проявлений БА и АР и достижения контроля заболеваний, хорошим профилем безопасности и удобством применения.
Рис. 1. Частота приступов бронхиальной астмы (БА) и обращений за неотложной помощью у больных БА и пациентов с сочетанием БА и аллергического ринита (АР)
Рис. 1. Частота приступов бронхиальной астмы (БА) и обращений за неотложной помощью у больных БА и пациентов с сочетанием БА и аллергического ринита (АР)
Рис. 2. Метаболизм арахидоновой кислоты
Рис. 2. Метаболизм арахидоновой кислоты
Рис. 3. Эффективность 12-недельной монотерапии монтелукастом (10 мг 1 р/сут) у взрослых больных легкой персистирующей атопической бронхиальной астмой: А – выраженность дневных симптомов БА, потребность в бронхолитических препаратах, уровень контроля БА (п
Рис. 3. Эффективность 12-недельной монотерапии монтелукастом (10 мг 1 р/сут) у взрослых больных легкой персистирующей атопической бронхиальной астмой: А – выраженность дневных симптомов БА, потребность в бронхолитических препаратах, уровень контроля БА (п
Рис. 4. Динамика оценок по опросникам MiniAQLQ (качество жизни пациента с БА), ACQ (контроль БА) и ПСВ (пиковая скорость выдоха как показатель функции легких) в течение двухлетнего периода терапии больных БА: А – терапия ингаляционными ГКС или антагониста
Рис. 4. Динамика оценок по опросникам MiniAQLQ (качество жизни пациента с БА), ACQ (контроль БА) и ПСВ (пиковая скорость выдоха как показатель функции легких) в течение двухлетнего периода терапии больных БА: А – терапия ингаляционными ГКС или антагониста
Рис. 5. Фармакотерапия аллергического ринита (АР) (адаптировано из ARIA, 2008)
Рис. 5. Фармакотерапия аллергического ринита (АР) (адаптировано из ARIA, 2008)
Рис. 6. Изменение доли больных, отмечавших приступы БА, обращавшихся с экстренными визитами к врачу, имевших госпитализации и применявших пероральные ГКС по поводу БА, до и после дополнительной терапии монтелукастом
Рис. 6. Изменение доли больных, отмечавших приступы БА, обращавшихся с экстренными визитами к врачу, имевших госпитализации и применявших пероральные ГКС по поводу БА, до и после дополнительной терапии монтелукастом
Таблица. Возможные причины резистентности или сниженного ответа на ингаляционные ГКС у больных БА
Таблица. Возможные причины резистентности или сниженного ответа на ингаляционные ГКС у больных БА
Рис. 7. Результаты 8-недельной терапии беклометазоном и монтелукастом у курящих и некурящих больных БА (двойное слепое исследование с перекрестным дизайном): А – изменение ОФВ1; Б – изменение утренней ПСВ
Рис. 7. Результаты 8-недельной терапии беклометазоном и монтелукастом у курящих и некурящих больных БА (двойное слепое исследование с перекрестным дизайном): А – изменение ОФВ1; Б – изменение утренней ПСВ
Рис. 8. Гетерогенность ответа на ингаляционные ГКС (беклометазона дипропионат (БДП)) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) в отношении достижения контроля БА у больных с нормальным, избыточным весом тела и ожирением
Рис. 8. Гетерогенность ответа на ингаляционные ГКС (беклометазона дипропионат (БДП)) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) в отношении достижения контроля БА у больных с нормальным, избыточным весом тела и ожирением

Бронхиальная астма (БА) по-прежнему остается одним из самых распространенных хронических заболеваний, особенно среди детей, подростков и молодых взрослых, что обусловлено ее ранним дебютом. По данным некоторых авторов, у одного из четырех человек БА развивается в возрасте до 40 лет, но и с увеличением возраста риск заболеть БА как среди женщин, так и среди мужчин неуклонно повышается [1]. Одно из последних глобальных популяционных исследований, в котором изучали распространенность БА у взрослых в 70 странах (включая Россию), проведенное по инициативе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), показало: в среднем у 4,3% респондентов зарегистрирована диагностированная врачом БА, у 4,5% – клинические проявления с назначением терапии по поводу БА, 14,4% участников исследования отметили наличие симптомов БА [2]. В зависимости от страны-участницы эти цифры существенно колебались, достигая разницы в 21 раз. В ходе исследования также установлено, что каждый четвертый больной БА – активный курильщик, один из двух больных БА отметил свистящие хрипы в течение последних 12 месяцев, а каждый пятый никогда не получал лечения по поводу БА. Это исследование свидетельствует о том, что БА ложится тяжелым бременем на здравоохранение во всем мире. Высокая распространенность курения, ожирения и избыточной массы тела среди пациентов с БА представляет собой существенное препятствие на пути борьбы с глобальной проблемой БА.

Отметим, что и другие аллергические заболевания не отстают в своей распространенности от БА. Так, в ходе одного из немногих отечественных эпидемиологических исследований, проведенных под руководством профессора Е.Г. Кондюриной в рамках Международной программы по изучению распространенности аллергических заболеваний среди детей и подростков (ISAAC, International Study of Asthma and Allergy in Childhood) [3], показано увеличение распространенности симптомов аллергического ринита (АР) и конъюнктивита у детей и подростков с 7,8% (выявлено в первую фазу ISAAC в середине 1990-х гг.) до 11,7% (выявлено в третью фазу исследования, проведенную через 6 лет). Аналогичные тенденции к росту распространенности аллергических болезней отмечаются и в других странах.

Медико-социальное значение АР обусловлено не только его существенным влиянием на все аспекты жизни пациентов, как взрослых, так и детей, но и его тесной связью с БА. Частота развития БА у лиц с круглогодичным ринитом более чем на порядок превышает частоту развития БА у лиц без АР [4], а наличие симптомов АР у пациентов, страдающих БА, увеличивает частоту приступов БА и обращений за неотложной помощью (рис. 1) [5].

Уровень контроля симптомов БА и АР и у взрослых, и у детей, безусловно, существенно вырос за последние 10–15 лет [6], но все же остается недостаточно высоким, что можно объяснить несколькими причинами (при условии доступности фармакотерапии):

  • неадекватным или неправильным применением лекарственных препаратов;
  • низкой приверженностью лечению;
  • необходимостью персонифицированной терапии.

Как известно, в основе БА и АР лежит аллергическое воспаление, в котором участвуют многочисленные клетки и медиаторы, в том числе цистеиниловые лейкотриены (цис-ЛТ), к которым относятся ЛТС₄, ЛТD₄, ЛТЕ₄ и ЛТВ₄. Эти липидные вещества, образуемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) (рис. 2), являются мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса, стимулируют приток эозинофилов и других воспалительных клеток, повышают проницаемость кровеносных сосудов в 100 раз эффективнее гистамина, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, таким образом способствуя развитию субэпителиального фиброза [7, 8, 9, 10]. Ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются ингибиторами циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) – фермента, наряду с 5-ЛО участвующего в обмене арахидоновой кислоты и контролирующего образование простагландинов и тромбоксанов (рис. 2), поэтому при аспириновой БА, сопровождающейся непереносимостью АСК и НПВП и полипозным риносинуситом, особенно значим уровень цис-ЛТ. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и АР, осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ₁-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. Именно поэтому применение антагонистов цис-ЛТ₁-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст) является довольно давно одобренной во многих странах мира и хорошо зарекомендовавшей себя фармакотерапией БА и АР у взрослых и детей. Монтелукаст (Сингуляр®) – наиболее часто применяемый в Европе и Северной Америке препарат из этой группы, тогда как пранлукаст применяется преимущественно в Японии и других странах Азии (в РФ не зарегистрирован). Зафирлукаст был первым зарегистрированным в европейских странах, в том числе в России, препаратом – антагонистом цистеиниловых лейкотриенов. Его редкое в настоящее время применение обусловлено необходимостью назначения дважды в день, в отличие от монтелукаста, который применяется один раз в сутки, и возможным взаимодействием с пищей и другими лекарственными препаратами [11].

Цель данной статьи – рассмотреть сегодняшнюю позицию препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии БА и АР и оценить перспективы их применения в лечении аллергических болезней.


Настоящая роль монтелукаста в терапии БА и АР

Существует большая доказательная база клинических исследований, демонстрирующих эффективность монтелукаста, равно как и других препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в улучшении симптомов и легочной функции при БА, уменьшении частоты обострений БА и потребности в короткодействующих бета-агонистах (КДБА), редукции эозинофилии крови и мокроты у взрослых и детей с БА различной степени тяжести [7, 8, 9, 11]. У пациентов с персистирующими симптомами БА, получавших только симптоматическую терапию КДБА, назначение монтелукаста улучшает контроль БА [12]. Наше собственное исследование, проведенное несколько лет назад, убедительно показало клинико-функциональную эффективность монотерапии монтелукастом у 15 взрослых, больных легкой персистирующей БА, в отношении достижения контроля заболевания [13, 14]. В результате 12-недельной монотерапии монтелукастом была отмечена достоверная положительная динамика дневных симптомов БА и потребности в бронхолитических препаратах, уровень контроля БА (по результатам Теста по контролю над бронхиальной астмой (АСТ-теста)) также статистически значимо вырос (до лечения – 19 (18–20) баллов, после – 23,5 (21–25) баллов, р = 0,0327) (рис. 3A). Значимо (р < 0,05) увеличились утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) и объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) (рис. 3Б). Однако оценивавшиеся нами в ходе исследования маркеры воспаления, такие как содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) и бронхиальная гиперреактивность (БГР) в метахолиновом тесте, которые в начале исследования были значимо выше нормальных показателей, в результате монотерапии монтелукастом практически не изменились (рис. 3В). Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что клинический контроль БА еще не означает контроля воспаления дыхательных путей. Применение антилейкотриенового препарата в качестве монотерапии в течение 12 недель у больных легкой персистирующей атопической БА является эффективным для достижения клинико-функционального контроля, но недостаточно эффективным для достижения контроля воспаления.

Вместе с тем, учитывая клинико-функциональную эффективность, монотерапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов (в частности монтелукастом) может быть альтернативой примению ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) у пациентов с легкой персистирующей БА, не желающих или по каким-либо причинам не могущих принимать ингаляционные ГКС, что отмечено в основных международных руководствах GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и ARIA (Allergiс Rhinitis and its Impact on Asthma initiative – Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму) [15, 16, 17]. Более того, у детей младшего возраста, имеющих небольшой «стаж» болезни и высокий уровень ЛТЕ₄ в моче, монотерапия монтелукастом более эффективна, чем терапия флутиказона фуроатом, что было показано в исследовании S.J. Szefler и соавт. [18]. Убедительные доказательства эффективности монтелукаста в отношении уменьшения частоты вирус-индуцированных обострений БА у маленьких детей 2–5 лет были получены в исследовании H. Bisgaard и соавт. [19]. В этом продолжительном (12 месяцев) двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании терапия монтелукастом значимо, на 31,9% по сравнению с плацебо, редуцировала число обострений БА. Средняя частота обострений БА на пациента составила 1,6 эпизодов за год в группе детей, получавших монтелукаст, и 2,34 эпизода – в группе плацебо. Терапия монтелукастом привела к увеличению периода времени до первого обострения БА в среднем на 2 месяца (р = 0,024) и уменьшила потребность (дозу) ингаляционных ГКС (р = 0,027) по сравнению с плацебо. Результаты этого исследования приобретают особую значимость при решении вопроса о профилактике обострений БА в сезон вирусных инфекций. Известно, что 85% обострений БА у детей [20] и 60% обострений БА у взрослых [21] индуцированы респираторными вирусными инфекциями, причем преимущественно вызванными риновирусами, против которых не существует вакцин (по причине большого числа серологических вариантов возбудителя).

Правомерность данного подхода демонстрирует исследование, проведенное в реальной клинической практике [22]. Отметим, что реальная клиническая практика отличается от рандомизированных клинических исследований, включающих, как правило, «рафинированных» пациентов с БА. Критерии включения в эти исследования не позволяют участвовать в них курящим пациентам с БА, пациентам, имеющим значимые сопутствующие заболевания и коморбидные состояния, пациентам с недостаточной обратимостью обструкции бронхов, а также, как правило, пожилым пациентам. D. Price и соавт. [22] провели два исследования в условиях реальной клинической практики, каждое продолжительностью 2 года. В первом (всего 326 пациентов, проанализированы данные 300 пациентов) сравнивали эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и ингаляционных ГКС в качестве начальной терапии БА у пациентов, не получавших ранее лечения для контроля симптомов. Во втором исследовании (всего 361 пациент, проанализированы данные 350 пациентов) сравнивали антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст) и длительно действующие бета-агонисты (ДДБА) в качестве аддитивной терапии у пациентов с не контролируемой на фоне монотерапии ингаляционными ГКС БА. Основным критерием оценки служил мини-опросник по качеству жизни с БА (MiniAQLQ – mini Asthma Quality of Life Questionnaire), следующим критерием был опросник по контролю БА – ACQ (Asthma Control Questionnaire), кроме того, оценивали частоту обострений БА (назначение пероральных ГКС или госпитализация) и использовали мини-вопросник по качеству жизни с риноконъюнктивитом (MiniRQLQ – mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire). Результаты этих исследований, оцениваемые по избранным критериям, представлены на рисунке 4 [22].

В приведенных исследованиях антагонисты лейкотриеновых рецепторов по своей эффективности оказались, по сути, эквивалентными ингаляционным ГКС в качестве базисной терапии первой линии для лечения БА и эквивалентными ДДБА в качестве дополнительной терапии у пациентов, уже получающих ингаляционные ГКС. По крайней мере, эта эквивалентность была достоверно показана через 2 месяца терапии. Эквивалентность, оцененная через 2 года терапии, была недостоверной по главному критерию MiniAQLQ. Динамика второстепенных критериев (ACQ и ПСВ) была одинаковой в группах сравнения. Исследования продолжались два года, поэтому их результаты отражают реальную клиническую практику со всеми ее преимуществами (разнообразие пациентов) и недостатками (отсутствие объективного плацебо-контроля).

В этих исследованиях была отмечена высокая приверженность больных лечению антагонистами лейкотриеновых рецепторов. В первом исследовании этот показатель составил 65% (для сравнения – приверженность лечению ингаляционными ГКС – 41%). Во втором исследовании приверженность лечению антагонистами лейкотриеновых рецепторов в качестве дополнительной терапии к ингаляционным ГКС составила 74%, тогда как приверженность ДДБА – 46%.

Несмотря на то что последний метаанализ [23], посвященный сравнению эффективности монотерапии ингаляционными ГКС и антилейкотриеновыми препаратами у больных персистирующей БА (детей и взрослых), показал ожидаемое превосходство ингаляционных ГКС, особенно у пациентов с умеренно выраженной обструкцией бронхов, тем не менее нельзя не учитывать результаты исследований в реальной практике. Бесспорно, ингаляционные ГКС являются наиболее эффективной группой препаратов для контроля БА, но только в том случае, если пациент действительно их применяет, то есть при уровне приверженности (комплаенса) ≥ 80% [24]. Приверженность терапии ингаляционными ГКС является особенно низкой у подростков, у которых этот показатель составляет зачастую менее 40% [25], поэтому у этой группы пациентов антагонисты лейкотриеновых рецепторов, представленные таблетированными формами и применяемые один раз в день, действительно могут быть эффективной альтернативой ингаляционным ГКС в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА. Кроме того, бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой (БВФН), также наиболее присущ детям и подросткам с БА. Эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукаста, в отношении предотвращения БВФН убедительно доказана во множестве крупных клинических исследований у детей и взрослых [26], причем в процессе постоянного и длительного приема препарата его защитный эффект в отношении физической нагрузки не снижается.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов принимаются per os и, стало быть, обладают системным эффектом в отношении аллергического воспаления, тем самым обеспечивая целесообразность назначения при сочетании БА и АР. Существует множество исследований, доказывающих эффективность этой терапии [27, 28]. Однако и при изолированном АР антагонисты лейкотриеновых рецепторов занимают определенное место в комплексном лечении или монотерапии (рис. 5) [26]. В международных рекомендациях ARIA 2010 [28], составленных европейскими экспертами с позиции GRADE (качества доказательств и силы рекомендаций) и построенных в форме вопроса и ответа экспертов, в пункте 16 предлагается применение пероральных антагонистов лейкотриеновых рецепторов у взрослых и детей с сезонным АР и у детей дошкольного возраста с персистирующим АР. А на вопрос, содержащийся в пункте 45, должны ли антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяться для лечения астмы у больных с АР и БА, эксперты отвечают: «У больных с АР и БА, которые предпочитают не применять или не могут применять ингаляционные ГКС, и у детей, родители которых не согласны применять ингаляционные ГКС, мы предлагаем применение пероральных антагонистов лейкотриеновых рецепторов для лечения БА».

Выше уже упоминалось о влиянии неконтролируемого АР на течение БА, поэтому дополнительная терапия антагонистом лейкотриеновых рецепторов – монтелукастом – больных персистирующей БА и сопутствующим АР будет закономерно приводить к лучшему контролю обоих заболеваний, что и было продемонстрировано в ряде клинических исследований. В частности, в ретроспективном исследовании L. Borderias и соавт. [29] изучалась эффективность дополнительной терапии монтелукастом у пациентов, страдающих легкой и среднетяжелой персистирующей БА, не контролируемой монотерапией ингаляционными ГКС или комбинацией «ингаляционный ГКС + ДДБА». Пациенты, включенные в это исследование, помимо БА имели сезонный АР или круглогодичный АР с сезонными обострениями. В данном исследовании оценка БА была произведена в течение 1 года до назначения монтелукаста и через 1 год его аддитивного применения. Результаты исследования представлены на рисунке 6 [29].

Как видно из рисунка, среди 696 пациентов из Италии, Польши и Испании, включенных в анализ, доля больных, отмечавших приступы БА в течение предшествующего назначению монтелукаста года, снизилась с 31,5% до 10,1% (р < 0,001) за год дополнительной терапии монтелукастом. Доля больных, у которых отмечались экстренные визиты к врачу, госпитализации по поводу БА и назначения пероральных ГКС, снизилась с 18,7% до 3,9%, с 5,2% до 1,4% и с 17,5% до 5,9% соответственно (p < 0,01).

Кроме того, было отмечено значимое (р < 0,01) сокращение числа пациентов, применявших терапию для контроля симптомов АР (интраназальные ГКС и антигистаминные препараты). Следовательно, дополнительное назначение монтелукаста пациентам с недостаточным контролем БА на фоне терапии ингаляционным ГКС или комбинацией «ингаляционный ГКС + ДДБА» приводит к лучшему контролю как БА, так и АР.

Таким образом, в настоящее время антагонисты лейкотриеновых рецепторов имеют доказанную эффективность при следующих заболеваниях/состояниях:

  • аллергический ринит;
  • сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита;
  • бронхиальная астма с доминирующим БВФН;
  • бронхиальная астма у маленьких детей, особенно вирус-индуцированная;
  • бронхиальная астма, не контролируемая монотерапией ингаляционными ГКС или комбинацией «ингаляционный ГКС + ДДБА» в качестве дополнительной терапии;
  • аспириновая бронхиальная астма;
  • легкая персистирующая бронхиальная астма, в качестве альтернативы ингаляционным ГКС.

Перспективы применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии аллергических болезней

Ингаляционные ГКС являются наиболее эффективными средствами из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии БА (уровень доказательности А), но вместе с тем и ингаляционные ГКС не панацея. В реальной клинической практике существует множество ситуаций (табл.), при которых у пациентов наблюдается сниженный ответ на терапию ингаляционными ГКС.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности монтелукаста у курящих больных БА и у пациентов, страдающих ожирением и БА. Однако уже существуют исследования, результаты которых свидетельствуют о положительном влиянии монтелукаста на достижение контроля БА у таких пациентов.

В 8-недельном двойном слепом исследовании с перекрестным дизайном (все пациенты, включенные в исследование, получили оба вида терапии), проведенном S.C. Lazarus и соавт. [30], изучалось влияние низкой дозы ингаляционного ГКС (160 мкг беклометазона дипропионата (БДП) дважды в день) или монтелукаста (10 мг однократно вечером) на клинико-функциональные параметры (ОФВ₁ и ПСВ) и маркеры воспаления (БГР и эозинофилы индуцированной мокроты) у курящих и некурящих пациентов с персистирующей БА. Как видно из рисунка 7 [30], курящие больные имели лучший функциональный ответ на терапию монтелукастом. Увеличение утренней ПСВ у них было значимо выше, по сравнению с таковым в ответ на БДП, а прирост ОФВ₁ был одинаковым. Хорошо известно, что курение приводит к преимущественно нейтрофильному воспалению в слизистой оболочке бронхов и снижению ответа на ингаляционные ГКС, поэтому терапия антагонистами лейкотриеновых рецепторов может иметь определенные преимущества у этой группы больных при использовании как в качестве монотерапии при легкой персистирующей БА у курящих подростков, так и в качестве аддитивной терапии, усиливающей влияние ингаляционных ГКС, у курящих пациентов со среднетяжелой персистирующей БА.

БА является гетерогенным заболеванием, проявляющимся различными клиническими, этиологическими, воспалительными фенотипами. Существенное влияние на течение БА и ответ на фармакотерапию оказывают коморбидные состояния, сопровождающие БА. Избыточный вес и ожирение в настоящее время имеют те же тенденции эпидемического распространения, что и БА, в связи с чем они часто присутствуют у одного и того же пациента, формируя особый фенотип БА, характеризующийся преобладанием женщин, поздним дебютом БА, среднетяжелым или тяжелым течением БА, умеренным снижением функции легких с некоторой обратимостью, зачастую неэозинофильным воспалением слизистой оболочки бронхов [31]. Кроме того, этому фенотипу БА, как показало исследование M. Peters-Golden и соавт. [32], присуща неоднозначность ответа на контролирующую фармакотерапию. В этом исследовании был проведен post hoc анализ 4 двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований, включавших 3073 взрослых пациента с персистирующей среднетяжелой БА, получавших монтелукаст (n = 1439), БДП (n = 894) или плацебо (n = 740). Первичной оценкой эффективности являлся процент дней контролируемой БА. 52% больных, включенных в анализ, имели нормальный вес, 32% – повышенный индекс массы тела (ИМТ), и 16% больных были с ожирением. Как показал анализ, повышенный ИМТ и ожирение влияют на возможность достижения контроля БА, приводя к снижению процента дней контролируемой БА, что можно видеть из анализа, проведенного в группе пациентов, получавших плацебо (рис. 8) [32]. С увеличением ИМТ также снижался ответ на ингаляционный ГКС (БДП), но не на монтелукаст. Не было отмечено различий в проценте дней контролируемой БА в ответ на терапию монтелукастом между пациентами с нормальным, повышенным ИМТ или пациентами с ожирением (рис. 8). Это позволяет предположить, что цистеиниловые лейкотриены имеют особое значение в патогенезе БА у лиц, страдающих ожирением, что нашло подтверждение в ряде работ. Избыточная масса тела и ожирение у больных БА ассоциированы с повышенным отношением ЛТЕ₄/креатинин в моче, по сравнению с больными БА без ожирения и здоровыми лицами. При этом было отмечено, что уровень лептина имел положительную, а адипонектина – отрицательную связь с отношением ЛТЕ₄/креатинин в моче [33].

Повышенный уровень ЛТЕ₄ в конденсате выдыхаемого воздуха и моче, а также преимущественно нейтрофильное воспаление в слизистой бронхов и повышение концентрации интерлейкина-6 (ИЛ-6) в конденсате выдыхаемого воздуха было отмечено у пациенток с менопаузальной БА, то есть БА, дебютировавшей в период менопаузы [34]. Этот биологический фенотип менопаузальной БА, по заключению авторов исследования, характеризующийся преимущественно нейтрофильным воспалением и склонностью к тяжелому течению, вероятно, тоже может быть предметом изучения и оценки эффективности препаратов – антагонистов лейкотриеновых рецепторов.


Заключение

Препараты – антагонисты лейкотриеновых рецепторов, в частности монтелукаст, имеют доказанную эффективность в отношении клинических и функциональных проявлений БА и АР и достижения контроля заболеваний.

Монтелукаст в качестве монотерапии может быть альтернативой низким дозам ингаляционных ГКС, особенно у детей и подростков с легкой БА и АР; вирус-индуцированными обострениями БА; бронхиальной астмой, сопровождающейся сниженной толерантностью к физической нагрузке, а также в качестве степ-даун-терапии.

Монтелукаст в качестве дополнительной терапии к ингаляционным ГКС является альтернативой ДДБА. Этот вариант комбинированной терапии эффективен при аспириновой БА, БА с сопутствующим АР, БА у пациентов с ожирением, курящих больных БА, а также у больных БА, имеющих противопоказания к назначению ДДБА.

Монтелукаст имеет хороший профиль безопасности, частота его побочных эффектов не отличается от таковой при применении плацебо.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: монтелукаст, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, бронхиальная астма, аллергические заболевания

1. To T., Wang C., Guan J. et al. What is the lifetime risk of physician- diagnosed asthma in Ontario, Canada? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. No 4. P. 337–343.
2. To T., Stanojevic S., Moores G. et al. Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey // BMC Public Health. 2012. Vol. 12. P. 204.
3. Asher M.I., Montefort S., Björkstén B. et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat mul- ticountry cross-sectional surveys // Lancet. 2006. Vol. 368. No 9537. P. 733–743.
4. Leynaert B., Bousquet J., Neukirch C. et al. Perennial rhinitis: An inde- pendent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104. No 2. Pt. 1. P. 301–304.
5. Bousquet J., Gaugris S., Kocevar V.S. et al. Increased risk of asthma at- tacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhini- tis: a subgroup analysis of the investigation of montelukast as a partner agent for complementary therapy // Clin. Exp. Allergy. 2005. Vol. 35. No 6. P. 723–727.
6. Demoly P., Gueron B., Annunziata K. et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey // Eur. Respir. Rev. 2010. Vol. 19. No 116. P. 150–157.
7. Peters-Golden M., Henderson W.R. Jr. Leukotrienes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. No 18. P. 1841–1854.
8. Busse W., Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic inflammation: stra- tegic target for therapy // Chest. 2005. Vol. 127. No 4. P. 1312–1326.
9. Hallstrand T.S., Henderson W.R. Jr. An update on the role of leukotri- enes in asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 10. No 1. P. 60–66.
10. Mehrotra A.K., Henderson W.R. Jr. The role of leukotrienes in airway remodeling // Curr. Mol. Med. 2009. Vol. 9. No 3. P. 383–391.
11. Montuschi P., Sala A., Dahlén S.E. et al. Pharmacological modulation of the leukotriene pathway in allergic airway disease // Drug Discov. Today. 2007. Vol. 12. No 9–10. P. 404–412.
12. Barnes N., Wei L.X., Reiss T.F. et al. Analysis of montelukast in mild persistent asthmatic patients with near-normal lung function // Respir. Med. 2001. Vol. 95. No 5. P. 379–386.
13. Ненашева Н.М., Терехов Д.В. Эффективность анти- лейкотриенового препарата монтелукаст в лечении легкой персистирующей атопической бронхиальной астмы // Российский аллергологический журнал. 2009. No 3. С. 448.
14. Ненашева Н.М., Терехов Д.В. Возможность достижения контроля атопической бронхиальной астмы с помощью антилейкотриенового препарата монтелукаст // Сборник трудов национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология – практическому здравоохранению». Москва, 2011. С. 129–130.
15. GINA, 2011 // www.ginasthma.org.
16. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Im- pact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008. Vol. 63. Suppl. 86. P. 8–160.
17. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. No 3. P. 466–476.
18. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. et al. Characterization of within- subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asth- ma // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. No 2. P. 233–242.
19. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. No 4. P. 315–322.
20. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children // BMJ. 1995. Vol. 310. No 6989. P. 1225–1229.
21. Nicholson K.G., Kent J., Ireland D.C. Respiratory viruses and exacerba- tions of asthma in adults // BMJ. 1993. Vol. 307. No 6910. P. 982–986.
22. Price D., Musgrave S.D., Shepstone L. et al. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. No 18. P. 1695–1707.
23. Chauhan B.F., Ducharme F.M. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 5. CD002314.
24. Krishnan J.A., Bender B.G., Wamboldt F.S. et al. Adherence to inhaled corticosteroids: an ancillary study of the Childhood Asthma Manage- ment Program clinical trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129. No 1. P. 112–118.
25. Haughney J., Barnes G., Partridge M. et al. The Living & Breathing Study: a study of patients' views of asthma and its treatment // Prim. Care Respir. J. 2004. Vol. 13. No 1. P. 28–35.
26. De Benedictis F.M., Vaccher S., de Benedictis D. Montelukast sodium for exercise-induced asthma // Drugs Today (Barc). 2008. Vol. 44. No 11. P. 845–855.
27. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its Im- pact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008. Vol. 63. Suppl. 86. P. 8–160.
28. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. No 3. P. 466–476.
29. Borderias L., Mincewicz G., Paggiaro P.L. et al. Asthma control in pa- tients with asthma and allergic rhinitis receiving add-on montelukast therapy for 12 months: a retrospective observational study // Curr. Med. Res. Opin. 2007. Vol. 23. No 4. P. 721–730.
30. Lazarus S.C., Chinchilli V.M., Rollings N.J. et al. Smoking affects re- sponse to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. No 8. P. 783–790.
31. Moore W.C., Meyers D.A., Wenzel S.E. et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Pro- gram // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. No 4. P. 315–323.
32. Peters-Golden M., Swern A., Bird S.S. et al. Influence of body mass in- dex on the response to asthma controller agents // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. No 3. P. 495–503.
33. Giouleka P., Papatheodorou G., Lyberopoulos P. et al. Body mass index is associated with leukotriene inflammation in asthmatics // Eur. J. Clin. Invest. 2011. Vol. 41. No 1. P. 30–38.
34. Foschino Barbaro M.P., Costa V.R., Resta O. et al. Menopausal asthma: a new biological phenotype? // Allergy. 2010. Vol. 65. No 10. P. 1306– 1312.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео