количество статей
2668
Теория

Нейроэндокринные опухоли

Кузьминов А.Е. (к.м.н.),
Полозкова С.А.,
Орел Н.Ф. (д.м.н.),
Горбунова В.А. (д.м.н., проф.)
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье рассматриваются современные методы диагностики и подходы к лечению нейроэндокринных опухолей в зависимости от степени дифференцировки опухоли. 

Приведены результаты международных исследований по терапии нейроэндокринных опухолей; описан опыт российских специалистов, а также проблемы, связанные с диагностикой и лечением нейроэндокринных опухолей в России.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроэндокринные опухоли, онкология
В статье рассматриваются современные методы диагностики и подходы к лечению нейроэндокринных опухолей в зависимости от степени дифференцировки опухоли. 

Приведены результаты международных исследований по терапии нейроэндокринных опухолей; описан опыт российских специалистов, а также проблемы, связанные с диагностикой и лечением нейроэндокринных опухолей в России.
Рис. 1. Рост заболеваемости нейроэндокринными опухолями в США в 1973–2005 гг. (Источник: база данных SEER)
Рис. 1. Рост заболеваемости нейроэндокринными опухолями в США в 1973–2005 гг. (Источник: база данных SEER)
Таблица 1. Диагностическое и прогностическое значение маркеров сыворотки крови при НЭО
Таблица 1. Диагностическое и прогностическое значение маркеров сыворотки крови при НЭО
Таблица 2. Диагностическое и прогностическое значение тканевых маркеров при НЭО
Таблица 2. Диагностическое и прогностическое значение тканевых маркеров при НЭО
Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование эффективности Аранозы при НЭО ( Средний возраст пациентов – 54,7 лет.)
Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование эффективности Аранозы при НЭО ( Средний возраст пациентов – 54,7 лет.)
Таблица 4. Эффективность лечения метастатических НЭО Аранозой в монорежиме в зависимости от локализации первичной опухоли
Таблица 4. Эффективность лечения метастатических НЭО Аранозой в монорежиме в зависимости от локализации первичной опухоли
История изучения нейроэндокринных опухолей (НЭО) началась в 1907 г., когда немецкий патологоанатом Зигфрид Оберндорфер (S. Oberndorfer) описал своеобразные опухоли тонкой кишки, назвав их «карциноиды» [1]. Первоначально эти опухоли рассматривались как доброкачественные, хотя гистологическая характеристика соответствовала злокачественным опухолям, что послужило основанием для выделения их в отдельную группу «карциномоподобных» опухолей. В 1914 г.  A. Gosset и P. Masson предположили, что карциноидные опухоли развиваются из энтерохромаффинных клеток (клеток Кульчицкого), так как они окрашивались серебром [2]. К 1950 г. стало очевидным, что карциноиды могут метастазировать. В 1952 г. V. Erspamer и B. Asero открыли способность карциноидов продуцировать серотонин [3]. Современные представления о НЭО начали формироваться в конце 1960-х гг., когда английский патологоанатом A.G. Pearse открыл так называемую APUD-систему (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) – диффузно разбросанные в различных тканях и органах клетки, которые обладали схожими свойствами поглощать предшественники аминов (L-дигидроксифенилаланин и 5-гидрокситриптофан) и декарбоксилировать их с образованием аминов, необходимых для синтеза регуляторных пептидов [4]. 

Клетки, которые описывал A.G. Pearse, обладали свойствами как нервных, так и эндокринных клеток, что обусловило появление термина «нейроэндокринные опухоли». Другой английский патологоанатом – К. Ленгли – в 1994 г. выделил следующие основные характеристики нейроэндокринных клеток: продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов; наличие секреторных гранул с плотным ядром, из которых высвобождаются гормоны посредством экзоцитоза в ответ на внешний стимул; отсутствие аксонов и синапсов [5]. Всеми этими свойствами обладают и опухолевые нейроэндокринные клетки. Нейроэндокринные опухоли, несмотря на общие характеристики, отличаются большим разнообразием. К группе НЭО относятся карциноиды, мелкоклеточный рак, феохромоцитома, параганглиома, эндокринные опухоли поджелудочной железы (гастринома, инсулинома, глюкагонома, соматостатинома), адренокортикальный рак, медуллярный рак щитовидной железы, опухоли аденогипофиза.

Нейроэндокринные опухоли могут развиваться в различных органах и тканях и обладают свойствами, отличающими их от классических опухолевых образований. Это продукция определенных маркеров крови, экспрессия специфических маркеров в ткани. Данные свойства нейроэндокринных опухолей активно используются в современной диагностике – определение опухолевых маркеров в крови (табл. 1) и тканях (табл. 2), рентгенодиагностические методы, основанные на взаимодействии меченных радионуклидами лигандов со специфическими рецепторами (октреоскан, ПЭТ с меченным различными радионуклидами октреотидом) или с использованием меченых предшественников аминов, способных усваиваться нейроэндокринными клетками (ПЭТ с 11С-5-гидрокситриптофаном или 18F-ДОФА). В последние десятилетия в мире отмечается рост заболеваемости НЭО. Так, база данных SEER (the Surveillance Epidemiology and End Results Database) США свидетельствует о 5-кратном увеличении заболеваемости НЭО за последние 30 лет (рис. 1) [6]. Подходы к терапии НЭО различны и зависят от степени дифференцировки опухоли. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала классификацию нейроэндокринных опухолей, основываясь на степени потенциала злокачественности [10]: 

  1. высокодифференцированная эндокринная опухоль (индекс пролиферации ИП ≤ 2%); 
  2. высокодифференцированная эндокринная карцинома (ИП > 2%, но < 15%); 
  3. низкодифференцированная эндокринная карцинома (ИП > 15%); 
  4. смешанные экзокринно-эндокринные опухоли; 
  5. опухолеподобные образования [7]. 
Индекс пролиферации обычно оценивается по степени экспрессии белка Ki-67 при иммуногистохимическом исследовании с помощью моноклонального антитела MIB-1. В случае диссеминированного опухолевого процесса при наличии клинических проявлений, обусловленных первичной опухолью, и резектабельных отдаленных метастазов на первом этапе выполняется хирургическое лечение. В случае нерезектабельной опухоли проводится лекарственное лечение в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Если опухоль высокодифференцированная (G1), назначаются аналоги соматостатина (октреотид) и интерферона-альфа в монотерапии или в комбинации. При подкожном введении интерферона-альфа в дозе от 3 до 9 млн ЕД 3–7 раз в неделю непрерывно до прогрессирования заболевания достигается 50%-ный объективный эффект, оцениваемый по динамике биохимических маркеров, радиологический объективный эффект достигается в 15% случаев, клиническое улучшение наблюдается у 40–70% пациентов [8]. Антипролиферативный эффект октреотида был доказан в рандомизированном исследовании PROMID – медиана времени до прогрессирования (МВП) в группе лечения октреотидом ЛАР составила 15,6 мес., что почти в 3 раза превышает МВП в группе плацебо [9].

При высокодифференцированных опухолях с высоким потенциалом злокачественности (G2) возможно применение цитотоксической терапии. По-прежнему остаются актуальными комбинации на основе доксорубицина, фторурацила и стрептозотоцина, которые используются с 1970-х гг., объективный эффект при лечении данными комбинациями составляет от 16 до 33% [10–12, 13]. В последнее время основными альтернативными схемами лечения стали комбинации темозоломида с капецитабином [14] и оксалиплатина с капецитабином [15]. При низкодифференцированной эндокринной карциноме основной и наиболее эффективной схемой химиотерапии является комбинация этопозида с цисплатином, при которой частота объективного эффекта достигает 67% [16]. Ниже представлены основные достижения терапии отдельных типов нейроэндокринных опухолей за последнее время. На 11-м Всемирном конгрессе по колоректальному раку в Барселоне были представлены результаты рандомизированного исследования сравнительной эффективности эверолимуса в монотерапии и в комбинации с сандостатином ЛАР у пациентов с эндокринными опухолями поджелудочной железы при прогрессировании на химиотерапии (исследование RADIANT 1) [17]. Добавление эверолимуса к сандостатину ЛАР способствовало улучшению как непосредственной эффективности (контроль роста опухоли составил 84,4% в группе комбинированной терапии и 77% в группе монотерапии эверолимусом), так и отдаленных результатов лечения (безрецидивная выживаемость составила 16,7 и 9,7 мес. соответственно).

На конференции Европейского общества клинической онкологии (ESMO) были представлены результаты еще двух рандомизированных исследований по изучению эверолимуса – RADIANT 2 и RADIANT 3. RADIANT 2 – это открытое рандомизированное исследование по сравнению эффективности и переносимости эверолимуса в монотерапии и в комбинированной терапии с октреотидом ЛАР у пациентов с высокодифференцированными диссеминированными НЭО (с высоким (G2) и низким (G1) злокачественным потенциалом), прогрессирующими на химиотерапии, или с выраженным карциноидным синдромом. Результаты лечения продемонстрировали преимущества комбинированной терапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 16,4 мес. в группе «эверолимус + октреотид ЛАР» и 11,3 мес. в группе монотерапии эверолимусом. Основными побочными эффектами были стоматит, сыпь, слабость и диарея [18]. RADIANT 3 – открытое рандомизированное исследование эффективности и переносимости эверолимуса в сравнении с плацебо у пациентов с эндокринными опухолями поджелудочной железы, прогрессирующими на химиотерапии. Безрецидивная выживаемость составила 4,6 мес. в группе плацебо и 11 мес. в группе эверолимуса. Основными побочными эффектами были стоматит, сыпь, диарея и слабость [19].

В рандомизированном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании E. Raymond и cоавт. оценили эффективность и переносимость сунитиниба у пациентов с высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы при прогрессировании на фоне ранее проводимого лечения [20]. В исследование был включен 171 пациент (86 в группе сунитиниба и 85 в группе плацебо). Основной задачей исследования была оценка безрецидивной выживаемости – в группе с сунитинибом она составила 11,4 мес. против 5,5 мес. в группе с плацебо (р = 0,0001). Объективный эффект в группе с сунитинибом составил 9,3% и 0% в группе с плацебо. Клинически значимыми проявлениями токсичности при лечении сунитинибом были нейтропения 3–4-й степени (12%), артериальная гипертензия 3–4-й степени (9,6%) и ладонно-подошвенный синдром (6%). В 2010 г. на очередном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) были представлены данные рандомизированного плацебоконтролируемого исследования эффективности и переносимости вандетаниба – ингибитора тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия, эпидермального фактора роста и протоонкогена RET у больных медуллярным раком щитовидной железы. Впервые были получены положительные результаты лечения медуллярного рака щитовидной железы. После двух лет наблюдения медиана времени до прогрессирования в группе плацебо составила 19,3 мес., а в группе с вандетанибом не была достигнута. Это различие было статистически значимым, как и различие в частоте объективных эффектов – 45% против 13% [21].

Все указанные выше препараты (эверолимус, сунитиниб и вандетаниб) были одобрены для клинического применения в США и Европе. В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина изучается эффективность отечественного противоопухолевого препарата Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) при НЭО. Предпосылкой к его изучению стало сходство химической структуры Аранозы со структурой стрептозотоцина, который входит в стандарты лечения НЭО в зарубежных странах. Как и стрептозотоцин, Араноза является сахаросодержащим производным нитрозомочевины. Препарат разрешен для применения у взрослых и детей в качестве противоопухолевого средства при меланоме кожи как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В исследование за период 2010–2011 гг. включено 20 пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями. Характеристика пациентов представлена в таблице 3. Доза Аранозы в монорежиме составила 480–690 мг/м2 с 1-го по 3-й день каждые 3 недели. Эффективность Аранозы в монорежиме при метастатических НЭО оценена у 16 больных: частичный эффект достигнут у 4 (25%) больных, стабилизация – у 10 больных (62%). Минимальный эффект в группе со стабилизацией наблюдался в диапазоне от 1 до 14% и от 15 до 29% по шкале RECIST у 4 и 6 пациентов соответственно. Прогрессирование зафиксировано у двух больных (13%) (табл. 4).

Десять пациентов получали аналоги соматостатина на фоне проведения химиотерапии в дозе от 20 до 40 мг 1 раз в 28 дней: 6 пациентов – в дозе 20 мг (из них у трех пациентов установлен частичный эффект и у трех – стабилизация заболевания), 2 пациента – в дозе 30 мг (установлена стабилизация заболевания у обоих пациентов) и 2 пациента – в дозе 40 мг (диагностирована стабилизация заболевания у обоих пациентов). Препарат продемонстрировал умеренную токсичность. Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии с Аранозой была гематологическая токсичность: тромбоцитопения и нейтропения. Гематологические осложнения были обратимыми и не требовали прекращения химиотерапии. Объективный эффект при применении Аранозы в монорежиме был достигнут в 25% случаев, контроль роста опухоли – в 87% случаев; лечение продемонстрировало приемлемый уровень токсичности в первой и последующих линиях терапии при метастатических НЭО с различной локализацией первичного очага.

Существует много проблем, связанных с диагностикой и лечением НЭО в России. В первую очередь, это отсутствие национального регистра по учету НЭО и хотя бы приблизительных данных о распространенности патологии. В настоящее время нейроэндокринный рак включается в общую статистику злокачественных новообразований по органной принадлежности. А некоторые НЭО, такие как эндокринные опухоли поджелудочной железы (инсулиномы, гастриномы и т.п.), даже не относят к злокачественным. Другими словами, в национальном регистре злокачественных опухолей не существует диагноза «нейроэндокринная опухоль». Такое положение препятствует распространению знаний о НЭО среди врачей-онкологов в регионах. Отсутствуют образовательные программы по патоморфологической, рентгенологической диагностике и терапии НЭО. Большинство патологоанатомических и биохимических лабораторий не располагают возможностями для диагностики НЭО, соответственно, об опыте лечения вообще говорить не приходится. Новые препараты, эффективность которых при НЭО была доказана в международных клинических исследованиях, длительное время проходят регистрацию в России, что также ограничивает возможности терапии НЭО на современном уровне.

Изучение возможностей современной цитостатической и таргетной терапии при нейроэндокринных опухолях только сейчас выходит на должный уровень. Дело в том, что в связи с редкостью данного заболевания трудно проводить рандомизированные клинические исследования, результаты которых могли бы дать ответы на многие накопившиеся вопросы. Перспективным направлением является изучение комбинированной терапии цитостатиками и таргетными препаратами: темозоламид + эверолимус, FOLFOX + бевацизумаб, XELOX + бевацизумаб, циклофосфамид + сорафениб. Изучаются комбинации двух таргетных препаратов, например, сорафениб + эверолимус, пасиреотид ЛАР + эверолимус, эверолимус + эрлотиниб и циксутумумаб + октреотид. Это далеко не полный список комбинированной терапии НЭО, изучаемой в данное время в мире. Низкая осведомленность врачей онкологов и патоморфологов об этих заболеваниях, а также недостаточная оснащенность диагностической базы клиник препятствует проведению международных клинических исследований на территории России, что, в свою очередь, осложняет процесс регистрации новых эффективных препаратов для лечения этих сложных заболеваний. Совершенно очевидна необходимость разработки и внедрения национальной программы по диагностике и лечению НЭО, а также популяризации знаний о НЭО среди врачей различных специальностей, поскольку именно мультидисциплинарный подход является залогом успеха в лечении этих заболеваний.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроэндокринные опухоли, онкология

1. Oberndorfer S. Uber die „kleinen Dunndarm Carcinome“ // Verh. Dtsch Ges. Pathol. 1907. Vol. 11. P. 113–116.
2. Gosset A., Masson P. Tumeurs endocinne de l’appendice // Presse Med. 1914. Vol. 22. P. 237–240.
3. Erspamer V., Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as 5-hydroxytryptamine // Nature. 1952. Vol. 169. № 4306. P. 800–801.
4. Pearse A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. 1969. Vol. 17. № 5. P. 303–313.
5. Langley K. The neuroendocrine concept today // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. Vol. 733. № 1–17.
6. Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35825 cases in the United States // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. № 18. P. 3063–3072.
7. Oberg K., Astrup L., Eriksson B. et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part I – general overview // Acta Oncol. 2004. Vol. 43. № 7. P. 617–625.
8. Oberg K., Funa K., Alm G. Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome // N. Engl. J. Med. 1983. Vol. 309. № 3. P. 129–133.
9. Rinke A., Müller H.H., Schade-Brittinger C. et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 28. P. 4656–4663.
10. Moertel C.G., Hanley J.A. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome // Cancer Clin. Trials. 1979. Vol. 2. № 4. P. 327–334.
11. Engstrom P.F., Lavin P.T., Moertel C.G. et al. Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor // J. Clin. Oncol. 1984. Vol. 2. № 11. P. 1255–1259.
12. Bukowski R.M., Johnson K.G., Peterson R.F. et al. A phase II trial of combination chemotherapy in patients with metastatic carcinoid tumors. A Southwest Oncology Group Study // Cancer. 1987. Vol. 60. № 12. P. 2891–2895.
13. Sun W., Lipsitz S., Catalano P. et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281 // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 22. P. 4897–4904.
14. Isacoff W.H., Moss R.A., Pecora A.L. et al. Temozolomide/capecitabine therapy for metastatic neuroendocrine tumors of the pancreas. A retrospective review // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-meeting edition). 2006. Vol. 24. № 18S. Suppl. Abstract 14023.
15. Bajetta E., Catena L., Procopio G. et al. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. Vol. 59. № 5. P. 637–642.
16. Moertel C.G., Kvols L.K., O’Connell M.J. et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer. 1991. Vol. 68. № 2. P. 227–232.
17. Yao J.C., Lombard-Bohas C., Baudin E. et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 1. P. 69–76.
18. Pavel M., Hainsworth J.D., Baudin E. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide lar in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2) // 35th ESMO Congress. Book of abstracts. 2010. Abstract LBA8.
19. Yao J.C., Shah M.H., Ito T. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (PNET) (RADIANT-3) // 35th ESMO Congress. Book of abstracts. 2010. Abstract LBA9.
20. Raymond E., Niccoli-Sire P., Bang Y. et al. Updated results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of advanced pancreatic neuroendocrine tumors (NET) // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Book of abstracts. 2010. Abstract 127.
21. Wells S.A., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib (VAN) in locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer (MTC): A randomized, double-blind phase III trial (ZETA) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-meeting edition). 2010. Vol. 28. № 15. Suppl. Abstract 5503.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео