количество статей
2709
Исследования

Ночная гипогликемия у детей и подростков. Частота, осложнения, диагностика и профилактика

Лаптев Д.Н. (к.м.н.)
ФГБУ ЭНЦ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Гипогликемия у детей и подростков с сахарным диабетом (СД) 1 типа представляет собой серьезную проблему. Большинство эпизодов ночной гипогликемии протекает бессимптомно и не может быть предотвращено. Для снижения частоты и выраженности гипогликемии у детей и подростков с СД 1 типа эффективно применение системы длительного мониторирования гликемии (CGM) с функцией автоматической остановки подачи инсулина (LGS).

На основании данных клинических исследований доказано, что использование инсулиновой помпы Paradigm VEO (Medtronic Mini-Med Inc., США) со встроенным сенсором глюкозы и функцией LGS снижает частоту и длительность эпизодов гипогликемии, является эффективным методом профилактики ночной гипогликемии, а также снижает риск гипергликемии у детей и подростков с СД 1 типа.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: детская эндокринология, гипогликемия, сахарный диабет у детей, педиатрия, эндокринология
Гипогликемия у детей и подростков с сахарным диабетом (СД) 1 типа представляет собой серьезную проблему. Большинство эпизодов ночной гипогликемии протекает бессимптомно и не может быть предотвращено. Для снижения частоты и выраженности гипогликемии у детей и подростков с СД 1 типа эффективно применение системы длительного мониторирования гликемии (CGM) с функцией автоматической остановки подачи инсулина (LGS).

На основании данных клинических исследований доказано, что использование инсулиновой помпы Paradigm VEO (Medtronic Mini-Med Inc., США) со встроенным сенсором глюкозы и функцией LGS снижает частоту и длительность эпизодов гипогликемии, является эффективным методом профилактики ночной гипогликемии, а также снижает риск гипергликемии у детей и подростков с СД 1 типа.
Рис.1. Частота ночной гипогликемии у детей и подростков по данным GGM*. Адаптировано по [15].
Рис.1. Частота ночной гипогликемии у детей и подростков по данным GGM*. Адаптировано по [15].
Рис.2. Частота ночной гипогликемии у детей до 12 лет по данным GGM*. Адаптировано по [16].
Рис.2. Частота ночной гипогликемии у детей до 12 лет по данным GGM*. Адаптировано по [16].
Результаты исследований Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) и the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) свидетельствуют, что целью лечения сахарного диабета (СД) должно быть достижение максимально близкого к нормальному уровня гликемии [1, 2]. У детей и подростков с СД 1 типа хороший метаболический контроль способствует нормальному росту и развитию, а также снижает риск микрососудистых осложнений [3]. Однако в педиатрической популяции пациентов с СД 1 типа труднее достичь нормального уровня гликемии, чем во взрослой.

В исследовании DCCT подростки имели более высокий уровень HbA1c и больший риск тяжелой гипогликемии по сравнению со взрослыми в группе интенсифицированной терапии [4], а очень маленькие дети с СД 1 типа находились в группе высокого риска по развитию бессимптомной ночной гипогликемии [5]. У больных СД 1 типа с ночной гипогликемией связывают развитие синдрома внезапной смерти (dead in bed syndrome) [6], причем синдром возникает у больных СД 1 типа, в анамнезе у которых не фиксировалось длительно существующих осложнений. Накануне вечером эти пациенты не предъявляли каких-либо жалоб, а наутро были обнаружены в постели мертвыми. При аутопсии причины смерти не были установлены. Еще в 1991 г. R.B. Tattersall и G.V. Gill описали 22 подобных случая у больных СД 1 типа в возрасте от 12 до 43 лет [7]. Авторы предположили, что причиной смерти этих больных СД 1 типа стала ночная гипогликемия.


Осложнения, связанные с гипогликемией 

Подростки, больные СД 1 типа, и их родители нередко сталкиваются с проблемой гипергликемии по утрам. Это может быть связано как с недостатком инсулина в ранние утренние часы на фоне пубертатной инсулинорезистентности (феномен «утренней зари»), так и с избытком инсулина (феномен Самоджи). Скрытая ночная гипогликемия может привести к утренней гипергликемии, и если в связи с этим пациент или врач увеличат дозу инсулина, это может усугубить проблему [8]. Возможность подавлять секрецию инсулина в ответ на гипогликемию является важнейшим физиологическим механизмом регуляции, который отсутствует у больных СД 1 типа. Как упоминалось выше, у молодых пациентов с СД 1 типа описан синдром внезапной смерти (dead in bed syndrome) на фоне, как предполагается, удлинения интервала QT с последующей желудочковой тахиаритмией в ответ на ночную гипогликемию. По данным H. Thordarson и O. Sovik, в 1995 г. частота данного синдрома составляла порядка 6% среди всех смертей больных СД 1 типа в возрасте до 40 лет в Великобритании и скандинавских странах [9]. По данным клинических исследований, при проведении параллельного мониторирования ЭКГ и гликемии у больных СД 1 типа во время ночной гипогликемии регистрируются различные отклонения на ЭКГ: удлинение интервала QT, нарушения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного ритма [10]. 

Эти нарушения ритма включают в себя синусовую брадикардию (ЧСС менее 40 уд/мин), вентрикулярные и суправентрикулярные эктопические ритмы, изменения зубца Р. Указанные обстоятельства поддерживают аритмическую природу dead in bed syndrome на фоне гипогликемии. Как было показано во многих исследованиях, удлинение интервала QT у здоровых лиц [11] и у пациентов с СД 1 [12] и 2 типа [13] является фактором повышенного риска смерти. В одном проспективном пятилетнем исследовании под наблюдением находились 379 человек с СД 1 типа, за время наблюдения смертность составила 6,32%, причем выжившие пациенты были моложе, имели меньшее систолическое и диастолическое давление и интервал QT у них был короче, чем у умерших [12]. У больных диабетом с более выраженными изменениями интервала QT имеется тенденция к более высоким значениям уровня артериального давления, такие пациенты также в большей степени подвержены осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы [14]. 
 

Частота ночной гипогликемии

Ночная гипогликемия, особенно у детей и подростков, – частое явление, при этом многие эпизоды довольно тяжелы и продолжительны [15]. Большинство эпизодов ночной гипогликемии протекает скрыто и может быть зарегистрировано только при проведении длительного мониторирования гликемии (Сontinuous Glucose Monitoring, CGM). Исследование A. Ahmet и соавт. (2011) показало: частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков по данным мониторирования гликемии составляет 68% при гликемии ниже 3,9 ммоль/л, 52% при гликемии ниже 3,3 ммоль/л, 48% при гликемии ниже 2,9 ммоль/л [16]. При этом только 23% гипогликемий были зарегистрированы, остальные эпизоды протекали скрыто (рис. 1). Более того, у детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается гораздо чаще. Так, в исследовании R. Amin и соавт. (2003) частота ночной гипогликемии (менее 3,3 ммоль/л) у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто [17] (рис. 2). У пациентов в возрасте 20–50 лет частота ночной гипогликемии менее 3,3 ммоль/л по данным CGM составляет 62% [10]. Таким образом, гипогликемия у пациентов с СД представляет собой достаточно серьезную проблему, значимость которой порой недооценивается. Особенно это относится к ночной гипогликемии у детей и подростков, которая в большинстве случаев протекает бессимптомно и, следовательно (при отсутствии информации о гликемии), не может быть предотвращена. 


Использование CGM для профилактики ночной гипогликемии

Во многих исследованиях было показано, что использование систем CGM позволяет чаще выявлять и снижать частоту гипогликемии. В 2004 г. N. Weintrob и соавт. [18] опубликовали результаты работы, в которой анализировались два 72-часовых CGM-исследования, разделенные 2,5 месяцами, у 23 детей с СД 1 типа. Данные первого исследования использовались с целью получения информации для улучшения гликемии. По сравнению с первым CGM-исследованием второе показало меньшую площадь под кривой для гипогликемии (p = 0,04), меньшую длительность ночной гипогликемии (p = 0,05) и тенденцию к меньшему числу эпизодов гипогликемии за сутки (p = 0,1). Авторы сделали вывод: CGM у детей и подростков может применяться для снижения частоты и выраженности гипогликемии. В 2010 г. эти данные были подтверждены результатами более масштабного, многоцентрового исследования, в котором под наблюдением находились 214 пациентов с СД 1 типа, из них 61 в возрасте 8–14 лет, 73 в возрасте 14–25 лет и 80 – старше 25 лет [19]. 

Во время исследования использовались системы CGM, предоставляющие данные по уровню гликемии в реальном времени. Целью исследования было определить, снижается ли частота и длительность гипогликемии при использовании CGM у пациентов с СД 1 типа и хорошим гликемическим контролем. Исследователи предположили, что информация о показателях гликемии в реальном времени в сочетании с предупреждающими сигналами тревоги в случае выхода показателей гликемии за заданные границы позволит снизить частоту и продолжительность гипогликемии у пациентов с СД 1 типа. Эти теоретические предположения были подтверждены в ходе исследования. Частота тяжелой гипогликемии снизилась с 27,7 эпизодов на 100 пациенто-лет до 15 эпизодов на 100 пациенто-лет, при этом частота тяжелой гипогликемии за время исследования достоверно не была связана с уровнем HbA1c перед началом исследования (p = 0,26). Таким образом, по результатам исследования было установлено, что у пациентов, регулярно использовавших CGM, достоверно увеличивалось время нахождения в пределах целевой гликемии, снижалась частота гипо- и гипергликемии.


Предотвращение гипогликемии с использованием функции Low Glucose Suspend 

Пожалуй, основной целью развития технологии в области СД является разработка искусственной поджелудочной железы, или программируемого устройства «замкнутого контура» (closed-loop), то есть системы, автоматически измеряющей гликемию и на основании этих данных регулирующей введение инсулина. Еще в 1970-х гг. стали доступны первые прототипы [20]. Однако до сих пор применение систем с полностью замкнутым контуром ограничивается клиническими исследованиями [21]. Тем не менее технологии не стоят на месте, предоставляя врачам и пациентам новые возможности. Первые коммерчески доступные инсулиновые помпы появились еще в 80-х гг. прошлого века и сейчас являются широко распространенным методом инсулинотерапии [22]. В 1990-х гг. появились системы CGM, первые результаты по CGM методом микродиализа были опубликованы в 1992 г. [23]. CGM с использованием иглы (катетера) и ретроспективным анализом гликемии стали доступны в клинической практике уже в конце 90-х гг. XX века [24]. 

Для создания системы полностью замкнутой цепи необходимы два компонента: система введения инсулина и система мониторирования гликемии. Эти системы развиваются параллельно, логичным результатом их развития является появление инсулиновой помпы со встроенным сенсором глюкозы и функцией автоматической остановки подачи инсулина (Low Glucose Suspend, LGS) – Paradigm VEO (Medtronic Mini-Med Inc., США). Как уже было сказано, применение системы CGM в реальном времени позволяет снизить частоту эпизодов гипогликемии посредством установки сигналов тревоги при достижении пороговых значений гликемии. Однако эпизоды гипогликемии часто приходятся на ночное время, и пациенты не всегда реагируют на сигналы, кроме того, многие вообще не активируют функцию сигнала тревоги. Автоматическая остановка подачи инсулина на 120 минут (активация функции LGS) происходит в случае снижения гликемии ниже заданного гипогликемического порога (устанавливается пациентом или врачом) при условии, что пациент не реагирует на сигнал тревоги и в ручном режиме не отключает LGS для восстановления подачи инсулина. 

Иными словами, после того как функция активирована, в случае если пациент не реагирует возобновлением подачи инсулина, подача инсулина будет прекращена на 120 минут, после чего автоматически возобновится на 4 часа, даже если гликемия будет ниже установленного порога. Однако если за этот 4-часовой интервал значения гликемии упадут ниже порогового уровня, по истечении 4 часов последует следующий 120-минутный цикл остановки подачи инсулина. Целью этого алгоритма автоматического отключения и подачи инсулина является предотвращение развития кетоацидоза после активации LGS [25]. 

По результатам проведенных к настоящему времени клинических исследований, использование LGS коррелирует со снижением эпизодов гипогликемии у пациентов, находящихся в группе риска, и хорошо ими принимается. Использование функции LGS приводит к снижению времени ночной гипогликемии менее 2,2 ммоль/л (медиана 46,2 против 1,8 мин в день, p = 0,02 (LGS-выключено и LGS-включено соответственно)) [26]. Количество гипогликемических эпизодов уменьшается при использовании функции LGS (при гликемии менее 3,9 ммоль/л: 1,27 ± 0,75 против 0,95 ± 0,49, p = 0,01; при гликемии менее 2,2 ммоль/л: 0,28 ± 0,18 против 0,13 ± 0,14, p = 0,005), так же как и время, проведенное в состоянии гипогликемии (среднее, минуты в день, 101 ± 68 против 58 ± 33, p = 0,002), без достоверного изменения среднего уровня гликемии (8,1 ± 1,3 против 8,2 ± 1,1 ммоль/л) [27]. 

При этом при использовании LGS не наблюдается эпизодов тяжелой гипогликемии или кетоацидоза. Активация LGS не приводит к последующей гипергликемии. Так, при длительности LGS более 115 минут средний уровень гликемии при активации LGS составил 3,3 ± 0,7 ммоль/л, затем вырос до 5,7 ± 2,9 ммоль/л к концу эпизода LGS (возобновление подачи инсулина) и составил 8,3 ± 3,8 ммоль/л через 240 минут после активации [28]. Таким образом, использование систем CGM снижает частоту и длительность эпизодов гипогликемии и может являться методом профилактики ночной гипогликемии в группах риска. Кроме того, отметим, что инсулиновая помпа, отключающая подачу инсулина в ответ на диагностированную CGM гипогликемию, является важной вехой на пути к созданию системы автоматического введения инсулина. Алгоритм LGS безопасно и эффективно снижает риск как гипо-, так и гипергликемии.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: детская эндокринология, гипогликемия, сахарный диабет у детей, педиатрия, эндокринология

1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. № 14. P. 977–986.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
3. Peters A.L., Davidson M.B., Schriger D.L., Hasselblad V. A clinical approach for the diagnosis of diabetes mellitus: an analysis using glycosylated hemoglobin levels. Meta-analysis Research Group on the Diagnosis of Diabetes Using Glycated Hemoglobin Levels // JAMA. 1996. Vol. 276. № 15. P. 1246–1252.
4. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus // J. Pediatr. 1994. Vol. 125. № 2. P. 177–188.
5. Porter P.A., Keating B., Byrne G., Jones T.W. Incidence and predictive criteria of nocturnal hypoglycemia in young children with insulin-dependent diabetes mellitus // J. Pediatr. 1997. Vol. 130. № 3. P. 366–372.
6. Tattersall R.B., Gill G.V. Unexplained deaths of type 1 diabetic patients // Diabet. Med. 1991. Vol. 8. № 1. P. 49–58.
7. Somogyi M. Insulin as a cause of extreme hyperglycemia and instability // Bull. St. Louis. Med. Soc. 1938. Vol. 32. P. 498–500.
8. Thordarson H., Søvik O. Dead in bed syndrome in young diabetic patients in Norway // Diabet. Med. 1995. Vol. 12. № 9. P. 782–787.
9. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes--the 'dead in bed' syndrome revisited // Diabetologia. 2009. Vol. 52. № 1. P. 42–45.
10. Schouten E.G., Dekker J.M., Meppelink P., Kok F.J., Vandenbroucke J.P., Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population // Circulation. 1991. Vol. 84. № 4. P. 1516–1523.
11. Veglio M., Sivieri R., Chinaglia A., Scaglione L., Cavallo-Perin P. QT interval prolongation and mortality in type 1 diabetic patients: a 5-year cohort prospective study. Neuropathy Study Group of the Italian Society of the Study of Diabetes, Piemonte Affiliate // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. № 9. P. 1381–1383.
12. Naas A.A., Davidson N.C., Thompson C., Cummings F., Ogston S.A., Jung R.T., Newton R.W., Struthers A.D. QT and QTc dispersion are accurate predictors of cardiac death in newly diagnosed non-insulin dependent diabetes: cohort study // BMJ. 1998. Vol. 316. № 7133. P. 745–746.
13. Veglio M., Bruno G., Borra M., Macchia G., Bargero G., D'Errico N., Pagano G.F., Cavallo-Perin P. Prevalence of increased QT interval duration and dispersion in type 2 diabetic patients and its relationship with coronary heart disease: a population-based cohort // J. Intern. Med. 2002. Vol. 251. № 4. P. 317–324.
14. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N., Reaven P.D., Zieve F.J., Marks J., Davis S.N., Hayward R., Warren S.R., Goldman S., McCarren M., Vitek M.E., Henderson W.G., Huang G.D.; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 2. P. 129–139.
15. Ahmet A., Dagenais S., Barrowman N.J., Collins C.J., Lawson M.L. Prevalence of nocturnal hypoglycemia in pediatric type 1 diabetes: a pilot study using continuous glucose monitoring // J. Pediatr. 2011. Vol. 159. № 2. P. 297–302.e1.
16. Amin R., Ross K., Acerini C.L., Edge J.A., Warner J., Dunger D.B. Hypoglycemia prevalence in prepubertal children with type 1 diabetes on standard insulin regimen: use of continuous glucose monitoring system // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 662–667.
17. Weintrob N., Schechter A., Benzaquen H., Shalitin S., Lilos P., Galatzer A., Phillip M. Glycemic patterns detected by continuous subcutaneous glucose sensing in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus treated by multiple daily injections vs continuous subcutaneous insulin infusion // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2004. Vol. 158. № 7. P. 677–684.
18. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Effectiveness of continuous glucose monitoring in a clinical care environment: evidence from the Juvenile Diabetes Research Foundation continuous glucose monitoring (JDRF-CGM) trial // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. № 1. P. 17–22.
19. Albisser A.M., Leibel B.S. The artificial pancreas // Clin. Endocrinol. Metab. 1977. Vol. 6. № 2. P. 457–479.
20. Hovorka R., Allen J.M., Elleri D., Chassin L.J., Harris J., Xing D., Kollman C., Hovorka T., Larsen A.M., Nodale M., De Palma A., Wilinska M.E., Acerini C.L., Dunger D.B. Manual closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2 randomised crossover trial // Lancet. 2010. Vol. 375. № 9716. P. 743–751.
21. Pickup J., Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. № 3. P. 593–598.
22. Bolinder J., Ungerstedt U., Arner P. Microdialysis measurement of the absolute glucose concentration in subcutaneous adipose tissue allowing glucose monitoring in diabetic patients // Diabetologia. 1992. Vol. 35. № 12. P. 1177–1180.
23. Bode B.W., Gross T.M., Thornton K.R., Mastrototaro J.J. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study // Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. Vol. 46. № 3. P. 183–190.
24. Attia N., Jones T.W., Holcombe J., Tamborlane W.V. Comparison of human regular and lispro insulins after interruption of continuous subcutaneous insulin infusion and in the treatment of acutely decompensated IDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. № 5. P. 817–821.
25. Choudhary P., Shin J., Wang Y., Evans M.L., Hammond P.J., Kerr D., Shaw J.A., Pickup J.C., Amiel S.A. Insulin pump therapy with automated insulin suspension in response to hypoglycemia: reduction in nocturnal hypoglycemia in those at greatest risk // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 9. P. 2023–2025.
26. Danne T., Kordonouri O., Holder M., Haberland H., Golembowski S., Remus K., Bläsig S., Wadien T., Zierow S., Hartmann R., Thomas A. Prevention of hypoglycemia by using low glucose suspend function in sensor-augmented pump therapy // Diabetes Technol. Ther. 2011. Vol. 13. № 11. P. 1129–1134.
27. Agrawal P., Welsh J.B., Kannard B., Askari S., Yang Q., Kaufman F.R. Usage and effectiveness of the low glucose suspend feature of the Medtronic Paradigm Veo insulin pump // J. Diabetes Sci. Technol. 2011. Vol. 5. № 5. P. 1137–1141.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео