количество статей
2716
Обзоры

Новые возможности сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии в лечении пыльцевой аллергии

Е.В. Передкова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Пульмонология и оториноларингология" №2 | 2013
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Измерение фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) наиболее детально изучено при атопических заболеваниях и особенно – при бронхиальной астме. Анализ публикаций, посвященных исследованию уровня FeNO при саркоидозе, показал, что ряд работ указывали на неинформативность измерения FeNO при этом гранулематозе, а другие выявили зависимость от тяжести течения и применения стероидов. Обследовано 12 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом (2 мужчины и 10 женщин), среднего возраста 50,0 ± 3,5 года (от 27 до 63 лет) со II лучевой стадией заболевания, никто на момент измерения FeNO не получал стероиды и не курил. Была выявлена достоверная обратная корреляция между FeNO и количеством тромбоцитов периферической крови (r = -0,75; p < 0,01). У пациентки с самым высоким значением FeNO (42 ppb) имела место также спленомегалия, а количество тромбоцитов в периферической крови составляло 150 109/л. В остальных случаях изменений селезенки не выявлено. Отмечена достоверная прямая корреляция между FeNO и концентрацией общего кальция в крови (r = 0,63; p < 0,05). В то же время между концентрацией общего кальция в крови и количеством тромбоцитов в периферической крови достоверной корреляции не было (r = 0,13). Слабая положительная корреляция была между FeNO и СОЭ (r = 0,44; p >0,1). Отсутствовала достоверная корреляция между FeNO и количеством лейкоцитов периферической крови (r = 0,1), долей лимфоцитов в лейкоформуле (r = 0,43), уровнем сатурации крови, ФЖЕЛ (% от должной) (r = 0,1), МОС75 (% от должной) (r = 0,26), DLco (% от должной) (r = -0,22), временем от начала заболевания (r = -0,28). Выявление достоверных взаимосвязей в малых выборках дает надежду на то, что последующие расширенные исследования позволят получить более убедительные результаты.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: саркоидоз, оксид азота выдыхаемого воздуха, sarcoidosis, exhaled nitric oxide
Измерение фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) наиболее детально изучено при атопических заболеваниях и особенно – при бронхиальной астме. Анализ публикаций, посвященных исследованию уровня FeNO при саркоидозе, показал, что ряд работ указывали на неинформативность измерения FeNO при этом гранулематозе, а другие выявили зависимость от тяжести течения и применения стероидов. Обследовано 12 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом (2 мужчины и 10 женщин), среднего возраста 50,0 ± 3,5 года (от 27 до 63 лет) со II лучевой стадией заболевания, никто на момент измерения FeNO не получал стероиды и не курил. Была выявлена достоверная обратная корреляция между FeNO и количеством тромбоцитов периферической крови (r = -0,75; p < 0,01). У пациентки с самым высоким значением FeNO (42 ppb) имела место также спленомегалия, а количество тромбоцитов в периферической крови составляло 150 109/л. В остальных случаях изменений селезенки не выявлено. Отмечена достоверная прямая корреляция между FeNO и концентрацией общего кальция в крови (r = 0,63; p < 0,05). В то же время между концентрацией общего кальция в крови и количеством тромбоцитов в периферической крови достоверной корреляции не было (r = 0,13). Слабая положительная корреляция была между FeNO и СОЭ (r = 0,44; p >0,1). Отсутствовала достоверная корреляция между FeNO и количеством лейкоцитов периферической крови (r = 0,1), долей лимфоцитов в лейкоформуле (r = 0,43), уровнем сатурации крови, ФЖЕЛ (% от должной) (r = 0,1), МОС75 (% от должной) (r = 0,26), DLco (% от должной) (r = -0,22), временем от начала заболевания (r = -0,28). Выявление достоверных взаимосвязей в малых выборках дает надежду на то, что последующие расширенные исследования позволят получить более убедительные результаты.
Введение

Измерение фракционного выдыхаемого оксида азота (FeNO) является количественным, неинвазивным и безопасным методом оценки воспаления дыхательных путей, позволяющим дополнительно оценить их состояние. Наиболее детально этот показатель изучен при атопических заболеваниях и особенно – при бронхиальной астме (БА). Эксперты Американского торакального общества (American Thoracic Society – ATS) разработали руководство по применению FeNO в клинической практике, в котором отмечено, что медиана значений этого показателя в общей популяции составляет 16 ppb (частиц на 1 миллиард). Согласно данным различных авторов, верхняя граница условной нормы достигает 30 и даже 40 ppb, но в большинстве популяционных исследований не превышает 20 ppb [1]. В многоцентровом популяционном исследовании, проведенном в Перу, было показано, что значения FeNO более 20 ppb были достоверным предиктором наличия атопии как в популяции, так и среди больных бронхиальной астмой [2]. Одной из ключевых отечественных публикаций по данной проблеме является статья Н.А. Вознесенского, А.Г. Чучалина и С.Н. Антонова, опубликованная в 2008 г. Авторы отметили, что уровень FeNO повышен при БА, бронхоэктазах, системной красной волчанке с поражением легких, а при хронической обструктивной болезни легких, муковисцидозе, курении, ВИЧ-инфекции отмечается снижение этого показателя [3].

Анализ литературных данных

Анализ публикаций, посвященных исследованию уровня FeNO при саркоидозе, показывает неоднородность результатов. Ряд работ свидетельствовал о неинформативности измерения FeNO при этом гранулематозе. Так, исследователи из Ирландии сравнивали фракцию выдыхаемого NO и уровень нитратов/нитритов жидкости бронхо-альвеолярного лаважа (ЖБАЛ; NO3-/NO2-) у 10 нелеченых больных саркоидозом с данными здоровых людей. Концентрация выдыхаемого NO, измеренная методом хемолюминесценции, была сходной у больных и контрольных пациентов: у больных этот показатель составил 13,6 ± 5,9 ppb, у здоровых – 11,2 ± 5,7 ppb (p = 0,32). Средняя альвеолярная концентрация NO у пациентов была 7,8 ± 4,4 ppb, у здоровых – 7,1 ± 4,2 ppb (p = 0,70). Концентрация NO в конце выдоха у больных была 6,9 ± 4,5 ppb, у здоровых лиц – 6,6 ± 4,0 ppb (p = 0,60). Не было выявлено достоверной разницы в средних величинах концентрации NO2- в ЖБАЛ. Исследование показало, что воспаление дыхательных путей при саркоидозе не сопровождается избыточным образованием NO [4]. Польские исследователи измерили FeNO у 22 больных саркоидозом. Не было обнаружено достоверных различий между средними концентрациями оксида азота в выдыхаемом воздухе (eNO) в исследуемой группе (6,91 ± 0,60 ppb) и у здоровых людей (5,2 ± 0,73 ppb, p = 0,10). Концентрация NO в выдыхаемом воздухе была сходной у больных саркоидозом со стадиями I–II (7,5 ± 1,08 ppb) и у больных со стадией болезни III (6,2 ± 0,51 ppb, p = 0,27). Не было выявлено различий между больными с активным (6,7 ± 0,71 ppb) и неактивным саркоидозом (7,5 ± 1,1 ppb; p = 0,57), между больными, требующими и не требующими терапии (5,77 ± 0,50 ppb против 7,8 ± 0,95 ppb; p = 0,08). Авторы пришли к выводу о том, что измерение концентрации eNO у больных саркоидозом малозначимо [5]. Спустя 2 года в статье тех же авторов при сопоставлении 27 больных саркоидозом и 11 здоровых лиц было отмечено, что средняя концентрация eNO у больных саркоидозом была достоверно выше (6,7 ± 0,50 ppb), чем в контрольной группе (5,17 ± 0,73 ppb). Концентрация eNO была сходной при стадиях I, II и III (6,53; 7,32 и 6,24 ppb соответственно). Не было выявлено достоверных различий в концентрациях eNO между больными с активным и неактивным саркоидозом. Не было различий и между пациентами, требовавшими и не требовавшими лечения. Не было корреляции между концентрацией eNO и ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) или количеством лимфоцитов и макрофагов ЖБАЛ. Имелась слабая корреляция между концентрацией eNO и DLсо, измеренного методом единичного вдоха. Авторы отметили, что уровень NO выдыхаемого воздуха у больных саркоидозом немного повышен, но его концентрация не зависела от лучевых стадий, активности или прогрессирования болезни [6].

Исследователи из Новой Зеландии провели рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ), исследование функции внешнего дыхания (ФВД) и измерили eNO у 55 больных саркоидозом (из них 29 мужчин), средний возраст которых составил 42 года. Уровень выдыхаемого NO варьировал от 2,4 до 21,8 ppb (медиана 6,8 ppb) и не имел достоверных отличий от данных 44 здоровых людей, не зависел от протяженности поражения по РКТ или степени нарушений ФВД. Было сделано заключение о том, что уровень eNO при саркоидозе не повышен [7].

Ученые из Питтсбурга (США) провели пилотное исследование, в котором 1) на основании анализа множественных дыхательных движений оценили альвеолярную концентрацию NO (C(AlV)NO) и NO стенки дыхательных путей (J(AW)NO) у больных саркоидозом и 2) пригодность таких параметров, как FeNO, C(Alv)NO и J(AW)NO), для оценки и мониторирования ответа на лечение у больных активным легочным саркоидозом. У больных саркоидозом (n = 42) и у некурящих здоровых людей (n = 20) проводили измерение FeNO на основании 7 измерений потока (от 50 до 400 мл/с). Между больными и здоровыми концентрации NO в выдыхаемом воздухе не различались. Не было выявлено корреляции с параметрами функции дыхания, за исключением достоверной отрицательной корреляции между C(Alv)NO и ФЖЕЛ (% от должной) (p = 0,001) и DLco (диффузионная способность легких) (% от должной) (p = 0,012). У 8 больных с активным саркоидозом FeNO, C(Alv)NO и J(AW)NO не имели достоверных отличий от параметров у больных с неактивным саркоидозом. Лечение активного саркоидоза пероральным преднизоном и метотрексатом не меняло паттерна изменений C(Alv)NO или J(AW)NO. Было сделано заключение о том, что вследствие значительной вариабельности значений между субъектами и сложности в контролируемой терапии ингаляционными глюкокортикостероидами измерение выдыхаемого NO не может быть клинически полезным методом мониторирования болезни и ее прогрессирования [8]. Другая группа американских исследователей, не отметивших повышения FeNO при саркоидозе, заключила, что измерение NO в выдыхаемом воздухе может быть информативно при проведении дифференциальной диагностики саркоидоза и бронхиальной астмы [9].

Однако существует ряд публикаций, которые свидетельствуют об обратном – целесообразности измерения FeNO при саркоидозе. Активное воспаление при саркоидозе связывают с такими цитокинами, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерферон-гамма, их повышение обусловливает индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS). Целью исследования, проведенного в Южной Африке, была оценка повышенной регуляции iNOS при саркоидозе на основании увеличения концентрации выдыхаемого NO и повышения активности iNOS в биоптатах легких у этих пациентов с помощью методов иммуногистохимии. NO выдыхаемого воздуха измеряли с помощью хемолюминесцентного анализатора у 12 вновь выявленных и верифицированных больных саркоидозом до и после 6-недель­ной терапии системными глюкокортикостероидами. Биоптаты легких этих больных были окрашены иммуногистохимическим методом со специфическими iNOS антителами. Концентрация NO в выдыхаемом воздухе у впервые выявленных больных была повышена (среднее значение ± стандартная ошибка среднего): 9,8 ± 0,4 против 4,1 ± 0,2 ppb у 21 здорового пациента контрольной группы (p < 0,001) и достоверно снижалась через 6 недель лечения системными глюкокортикостероидами до 5,9 ± 1,4 ppb (p < 0,01). Иммуногистохимическое окрашивание показало активность iNOS в респираторном эпителии и гранулемах больных саркоидозом. Уровень выдыхаемого оксида азота был повышен у больных активным саркоидозом, что могло быть следствием повышения регулирующего влияния индуцибельной синтазы оксида азота. Падение концентрации оксида азота после лечения системными глюкокортикостероидами могло отражать подавление индуцибельной синтазы оксида азота в респираторном эпителии и гранулемах [10].

Исследователи из Италии в течение 24 месяцев наблюдали 7 больных с подтвержденным саркоидозом и 10 здоровых некурящих человек. Больные имели разные стадии саркоидоза (от 1 до 4). Динамика показателей с течением времени продемонстрировала наличие корреляции между FeNO и MCP1 (monocyte chemoattractant protein – моноцитарный хемоаттрактантный белок); ФНО-альфа и интерфероном-альфа (p < 0,05). Оценивали концентрации FeNO и цитокинов сыворотки цитокинов в бессимптомный период и при последующем увеличении этих параметров в течение 3 месяцев проводили магнитно-резонансную томографию органов грудной клетки с гадолинием. Короткий курс системных глюкокортикостероидов возвращал эти показатели к исходному уровню [11].
Ученые из Карлсруэ (Германия) провели исследование NO выдыхаемого воздуха у больных с интерстициальными заболеваниями легких (83 больных с саркоидозом, идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, поражениями легких при болезнях соединительной ткани, криптогенной организующейся пневмонией, респираторным бронхиолитом с интерстициальной болезнью; 17 здоровых составляли контрольную группу) при использовании постоянного потока и независимого от потока NO и сопоставили полученные результаты с клиническими, функциональными данными и исследованиями ЖБАЛ. Отмечено, что у больных с интерстициальными заболеваниями легких имела место корреляция не зависящих от потока параметров обмена NO с диагнозами, ФВД и ЖБАЛ [12].

Таким образом, NO является потенциально важным иммуно­модулятором, угнетающим высвобождение ряда ключевых провоспалительных цитокинов. Поскольку саркоидоз характеризуется гранулематозным воспалением дыхательных путей, логично предположить, что FeNO может при саркоидозе меняться. Эта гипотеза и отсутствие единства мнения в публикациях по данному вопросу позволили нам считать актуальным изучение FeNO у ограниченной группы больных саркоидозом.

Результаты собственного пилотного исследования

Было обследовано 12 больных с гистологически подтвержденным саркоидозом (2 мужчины и 10 женщин), средний возраст которых составлял 50,0 ± 3,5 года (от 27 до 63 лет). У всех пациентов были поражены внутригрудные лимфатические узлы и легкие, что соответствовало II лучевой стадии заболевания. На момент обследования больные находились на разных сроках с момента выявления заболевания (от 0,2 до 7,8 лет; 2,13 ± 0,6 лет). Ни один из них в период обследования не получал системные глюкокортикостероиды. Никто из пациентов не курил.

Спирометрия форсированного выдоха проводилась на спирометре MiniSpir (MIR, Италия). ФЖЕЛ обследованных варьировала от 78% до 119% от должного показателя (99,8 ± 3,7%), ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду) – от 57% до 119% от должного (92,3 ± 5,3%), снижение отношения ОФВ1/ФЖЕЛ менее 0,7 было лишь у 1 больного. Значения ПСВ (пиковая скорость выдоха) были от 44% до 131% (100,9 ± 6,05% от должной), МОС25 (максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ) – от 30% до 133% (85,9 ± 8,1% от должной), МОС50 – от 23% до 104% (68,05 ± 6,86% от должной), МОС75 – 22–103% (61,5 ± 7,4% от должной) и СОС25–75 (средняя объемная скорость на участке от 25% до 75% ФЖЕЛ) – 20–119% (71,3 ± 8,3% от должной).

Диффузионная способность легких (DLco), измеренная методом одиночного дыхания на приборе MasterLab (Erich Jaeger, Германия), варьировала от 58,3% до 105% от должной (81,0 ± 4,4%). Фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO, NIOX MINO) варьировала от 9 до 42 ppb (22,0 ± 2,6 ppb), сатурация – от 96% до 99% (97,3 ± 0,3%). СОЭ (скорость оседания эритроцитов) была в диапазоне от 2 до 44 мм/час (17,2 ± 3,4%), количество лейкоцитов периферической крови – от 4,7 до 9,4 109/л (6,46 ± 0,41 109/л), доля лимфоцитов – 21–32% (26,8 ± 1,1%), кальций крови общий – 1,97–2,79 ммоль/л (2,37 ± 0,08 ммоль/л), количество тромбоцитов периферической крови – 126–313 109/л (231 ± 16,7 109/л).

Была выявлена достоверная обратная корреляция между FeNO и количеством тромбоцитов периферической крови (r = -0,75; p < 0,01). У пациентки с самым высоким значением FeNO (42 ppb) имела место также спленомегалия, а тромбоцитов в периферической крови было 150 109/л. В остальных случаях изменений селезенки не было. Выявлена достоверная прямая корреляция между FeNO и концентрацией общего кальция в крови (r = 0,63; p < 0,05). В то же время между концентрацией общего кальция в крови и количеством тромбоцитов в периферической крови достоверной корреляции не отмечено (r = 0,13).

Слабая положительная корреляция была между FeNO и СОЭ (r = 0,44; p > 0,1).

Не было отмечено достоверной корреляции между FeNO и количеством лейкоцитов периферической крови (r = 0,1), процентным содержанием лимфоцитов в лейкоформуле (r = 0,43), уровнем сатурации крови, ФЖЕЛ (% от должной) (r = 0,1), МОС75 (% от должной) (r = 0,26), DLco (% от должной) (r = -0,22), временем от начала заболевания (r = -0,28).

Заключение

Таким образом, роль изменений концентрации оксида азота при саркоидозе не столь однозначна, как при бронхиальной астме и атопических состояниях. Ряд авторов отметили информативность этого показателя как при оценке тяжести саркоидоза, так и при оценке эффекта стероидов. В нашем исследовании FeNO имелся параллелизм с такими показателями, как общий кальций крови и количество тромбоцитов периферической крови. При этом более высокие значения FeNO были при менее благоприятных значениях этих двух показателей (обратная корреляция с количеством тромбоцитов и прямая – с уровнем кальция). Во всех исследованиях, включая и наше, был один главный недостаток – малочисленность наблюдений. Однако выявление достоверных взаимосвязей в малых выборках дает надежду на то, что последующие расширенные исследования позволят получить более убедительные результаты.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: саркоидоз, оксид азота выдыхаемого воздуха, sarcoidosis, exhaled nitric oxide

1. Dweik R.A., Boggs P.B., Erzurum S.C. et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 184. № 5. P. 602–615.
2. Romero K.M., Robinson C.L., Baumann L.M. et al. Role of exhaled nitric oxide as a predictor of atopy // Respir. Res. 2013. Vol. 14. P. 48.
3. Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., Антонов С.Н. Окись азота и легкие // Пульмонология. 2008. № 2. С. 6–10.
4. O’Donnell D.M., Moynihan J., Finlay G.A. et al. Exhaled nitric oxide and bronchoalveolar lavage nitrite/nitrate in active pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156. № 6. P. 1892–1896.
5. Ziora D., Polońska A., Kałuska K. et al. Concentration of nitric oxide in exhaled air in patients with sarcoidosis – pilot study // Pneumonol. Alergol. Pol. 2002. Vol. 70. № 5–6. P. 290–295.
6. Ziora D., Kaluska K., Kozielski J. An increase in exhaled nitric oxide is not associated with activity in pulmonary sarcoidosis // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24. № 4. P. 609–614.
7. Wilsher M.L., Fergusson W., Milne D., Wells A.U. Exhaled nitric oxide in sarcoidosis // Thorax. 2005. Vol. 60. № 11. P. 967–970.
8. Choi J., Hoffman L.A., Sethi J.M. et al. Multiple flow rates measurement of exhaled nitric oxide in patients with sarcoidosis: a pilot feasibility study // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2009. Vol. 26. № 2. P. 98–109.
9. Kalkanis A., Judson M.A. Distinguishing asthma from sarcoidosis: an approach to a problem that is not always solvable // J. Asthma. 2013. Vol. 50. № 1. P. 1–6.
10. Moodley Y.P., Chetty R., Lalloo U.G. Nitric oxide levels in exhaled air and inducible nitric oxide synthase immunolocalization in pulmonary sarcoidosis // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 14. № 4. P. 822–827.
11. Ruggeri P., Ando F., Girbino G. Value of exhaled nitric oxide in the evaluation of disease activity in sarcoidosis patients // Eur. Resp. J. 2002. Vol. 20. Suppl. 38. P. 174S.
12. Schildge J. Nitric oxide in exhaled breath of patients with interstitial lung diseases // Pneumologie. 2011. Vol. 65. № 3. P. 143–148.
Fraction of exhaled nitric oxide in patients with sarcoidosis: from literature data to a pilot study

I.Yu. Vizel, A.A. Vizel, R.I. Shaymuratov

State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘Kazan State Medical University’ of the Ministry of Health of Russia

Contact person: Aleksandr Andreyevich Vizel, lordara@mail.ru

The role of fraction of exhaled nitric oxide (FeNO) measurements was studied in detail in patients with atopic diseases, especially asthma. Literature data on FeNO measurement in sarcoidosis patients were controversial: several studies demonstrated lack of diagnostic significance of FeNO, and others supposed that FeNO depended on the disease severity and steroid treatment. We examined 12 patients (2 men and 10 women, mean age 50.0 ± 3.5 years old, range 27–63 years old; non-smokers, steroid-naïve) with histologically proven sarcoidosis, X-rays stage II. A significant negative correlation between FeNO and peripheral platelet count was revealed (r = -0.75; p < 0.01). The patient with the highest FeNO (42 ppb) had splenomegaly and peripheral platelet count 150 109/L; in other cases, spleen was unchanged. A significant positive correlation between FeNO and serum total calcium levels was found (r = 0.63; p < 0.05). However, total serum calcium levels and platelet count were uncorrelated (r = 0.13). Only weak positive correlation was found between FeNO and BSR (r = 0.44; p > 0.1). FeNO did not correlate with peripheral WBC counts (r = 0.1), per cent of peripheral lymphocytes (r = 0.43), oxygen saturation, FEV1 (% predicted) (r = 0.1), MEF75 (% predicted) (r = 0.26), DLco (% predicted) (r = -0.22), disease duration (r = -0.28). Significance of the results of analysis in the small sample prompted suggestion that extended studies should give more convincing evidence.
Елена Демме
К сожалению не могу открыть ни статью, ни аннотацию, ни ссылки, вот только комментарии, оказывается, можно написать, но нет статьи - нечего комментировать. А было бы интересно почитать.
Имя Цитировать
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?